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摘要 介绍了肿瘤坏死因子TNFα的发现、结构及其作用的信号通路，并从神经元的发育、生存、离子平衡和神经递质释放等方面综述了近年来TNFα对下丘脑的影响研究进展。
关键词 肿瘤坏死因子-a；下丘脑
中图分类号 S853.54 文献标识码
A 文章编号 0517-6611（2014）27-09398-02
The Effect of Tumor Necrosis FactorAlpha on Hypothalamic Neuron
XIA Jiucheng1，2， LONG Ting1， QIN Danian1*
（1.Medical College of Shantou University， Shantou， Guangdong 515041； 2.College of Biology and Chemical Engineering， Panzhihua， Sichuan 617000）
Abstract The finding， structure and signaling path of tumor necrosis factoralpha was briefly introduced. Furthermore， the research advances of effects of tumor necrosis factoralpha on hypothalamus in recent years were reviewed from aspects of neuronal development， viability， ionic homeostasis and neurotransmitter releasing.
Key words TNFα； Hypothalamus
神经、内分泌和免疫系统在体内均是相对独立且十分复杂的系统，而如何科学解释三者之间的有效联系是一道有趣而又困难的题目。神经系统与内分泌系统之间的联系早在20世纪60年代Schally.AV和Guillemin.R等经过艰苦卓越的努力从下丘脑中分离出第1个下丘脑促垂体激素TRH而得以确认，他们也因此获得1977年的诺贝尔生理与医学奖，这并标志了神经内分泌学的诞生，而下丘脑作为整个神经内分泌系统的核心地位也得以确认[1]。一旦下丘脑的神经内分泌功能发生紊乱，可能诱发机体能量代谢失衡、肥胖、自主神经功能混乱、高血糖、高血压、胰岛素抵抗和性功能勃起障碍等多种代谢综合征[2-3]。随着多种神经内分泌物质和淋巴细胞因子以及相关的受体在免疫系统和神经系统中共表达的发现，神经系统与免疫系统之间的联系也逐渐得到人们的认可。1982年Blalock.JE等正式提出神经免疫内分泌学的概念，使神经-免疫-内分泌系统间的联系得以确定下来，并形成一个极具发展潜力和研究价值的交叉领域[2-6]。其中，肿瘤坏死因子TNFα能够显著地促进肿瘤细胞凋亡，一直被认为是一个重要的细胞免疫因子[7]。目前已有多项研究表明TNFα参与到下丘脑功能病变之中[8-9]。基于此，笔者简要回顾了肿瘤坏死因子TNFα的发现、结构及其作用的信号通路，并从神经元的发育、生存、离子平衡和神经递质释放等方面综述了近年来TNFα对下丘脑的影响研究进展。
1 TNFα简介
TNFα即肿瘤坏死因子-α，最早是在1975年由Carswell.EA等从感染病菌的小鼠血清中分离到的一种蛋白，因其能够诱导体外的细胞株凋亡和消减在体移植肿瘤而得名[10]。人类TNFα基因位于第6号染色体断臂6p23-6q12区，与HLA（白细胞抗原）和TNFβ基因紧密连锁，长2.76 kb，由4个外显子与间隔的3个内含子组成[11]。TNFα蛋白先合成前体，去掉76个氨基酸残基组成引导序列后，形成由157个氨基酸残基组成的成熟分子，分子量17.35 kD。天然型TNFα分子为三聚体，其立体结构与生物学活性紧密相关[12]。TNFα主要由活化的巨噬细胞产生，另外淋巴细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、神经细胞和脂肪细胞等多种细胞也可以产生。TNFα一直被认为是主要的促炎性因子能够显著地促进肿瘤细胞的凋亡。此外，TNFα还具有广泛的生物学效应，与多种疾病的发生、发展及转归密切相关。TNFα的生理功能有显著的双向性，即跟组织的再生和损伤均有密切联系[7，13]。TNFα主要通过3种不同的信号通路作用于细胞，以实现其功能的多样性：①胞外的TNFα与TNFR受体致死域结合后招募Fas蛋白进入胞内，随后激活caspase3等下游分子并启动细胞凋亡；②TNFα使NF-KB的抑制蛋白IKB磷酸化、泛素化而发生降解，并从NFKB脱离而激活核转录因子NF-KB使其转移到核内与特定的DNA序列结合而启动或抑制基因的转录；③TNFα通过JNK磷酸化激活AP1、SP1、cJun和cmyc等转录因子从而影响细胞生存或死亡。大量研究表明TNFα这种功能的多样性跟作用的细胞组织类型、TNF受体的差异、作用持续的时间均有关[7]。近年有研究发现，TNFα可以抑制细胞线粒体的氧化呼吸链，从而使线粒体产生大量的活性氧族化合物（ROS）。ROS又可以作为细胞的第二信使，反过来调节TNFα信号通路[14]。
2 TNFα对下丘脑神经元的影响
2.1 TNFα对下丘脑神经元成熟发育的影响 Aloe.L等报道TNFα可以降低NGF（神经生长因子）在下丘脑、海马区的合成量，从而间接影响神经元的发育[15]。此外，Neumann.H等发现TNFα还可以直接抑制原代培养神经细胞的突触延伸和分支[16]。 2.2 TNFα对下丘脑神经元生存能力的影响 Saha.RN等发现适量的TNFα可激活核转录因子NF-KB而上调星型胶质细胞中BDNF（脑源性神经营养因子）的表达水平，所产生的BDNF可以通过旁分泌影响下丘脑神经元的生存能力[17]。Zhao.X等则发现TNFa可以通过激活caspase-3而诱导原代培养神经元发生凋亡[18]。
2.3 TNFα对下丘脑神经元离子平衡的影响 TNFα能利用离子信号相关蛋白调节神经信号，通过调节质膜上各种离子通道蛋白的表达水平，细胞因子TNFα可以从多个方面影响胞内离子平衡。Jin.X 等研究发现TNFα能通过激活配体门控离子通道TRPV（瞬态感受器电位阳离子通道）以增加细胞膜上的钠离子内流，从而使细胞去极化而增加神经元的兴奋性[19]。TNFα还可以通过调节离子通道蛋白的表达水平来改变神经元对各种神经递质的应答能力。Beattie.EC和Stellwagen.D等发现TNFα可以增加质膜上AMPA离子通道的表达水平，从而引起钙离子的内流和增加兴奋性突触后电流（mEPSGs）。与此同时，TNFα可以刺激细胞胞吞GABA受体（γ-氨基丁酸），以降低抑制性突触后电流（mIPSCs）[20]。总之，TNFα可以通过调节多种离子通道的活性以改变细胞的离子流和细胞的兴奋性，从而影响胞内其他基因的转录和突触的分化，并最终改变神经元的功能[21]。
2.4 TNFa对下丘脑神经递质释放的影响 TNFa可以影响神经元细胞的兴奋性和基因的转录，从而调节神经元递质的释放。Kang.YM等发现TNFa可以增加大鼠下丘脑中枢神经元对血管紧张素2（ANG-2）的敏感性而提高外周血管的血压[22]。Zhang.ZH等通过大鼠颈内动脉注射TNFa可以增加下丘脑室旁核去甲肾上腺素（NE）和促肾上腺皮质激素释放素（CRF）及其受体（CRFR-1）的表达量，从而介导交感神经和心血管的兴奋性[23]。Brebner.K等通过高效液相色谱分析发现腹腔注射一定量的TNFa或联合注射IL-1（6）可抑制小鼠下丘脑室旁核5-羟色胺（5-HT）的合成量并可以降低小鼠的食欲[24]。Yoo.MJ等研究发现TNFa还可抑制下丘脑促黄体生成素（LH）的产生[25]。Yamaguchi.M等研究发现TNFa可以刺激垂体原代培养细胞生成泌乳刺激素（PRL），但对下丘脑原代培养细胞的多巴胺（DA）释放则没有影响[26]。Amaral.ME等在大鼠侧脑室注射一定量的TNFa可以诱导下丘脑POMC（阿片-促黑素细胞皮质素原）、NPY（神经肽Y）、MCH（黑素聚集激素）和CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）的表达，并使大鼠在12 h内的进食下降[27]。
3 小结
目前，TNFa的产生和其作用的信号通路已研究得比较清楚。但由于TNFa生物效应的多样性和双向性跟作用的细胞组织类型、TNF受体的差异、作用持续的时间均有关。因此，有必要对TNFa在下丘脑的作用效应和机制进行详细的研究和分析，而目前对于这方面的研究还是比较缺乏和单一，需要更进一步系统研究和分析。
参考文献
[1]
谢启文.现代神经内分泌学[M].上海：上海医科大学出版社，1999：5-8.
[2] THALER J P，SCHWARTZ M W.Minireview：inflammation and obesity pathogenesis： the hypothalamus heats up[J].Endocrinology，2010，151（9）：4109-4115.
[3] CORONA G，MANNUCCI E，FORTI G，et al.Hypogonadism，ED，metabolic syndrome and obesity：a pathological link supporting cardiovascular diseases[J].International Journal of Andrology，2009，32（6）：587-598.
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[7] AGGARWAL B ，GUPTA S C，KIM J H.Historical perspectives on tumor necrosis factor and its super family：25 years later，a golden journey [J].Blood，2012，119（3）：651-665.
[8] DE LAURENTIIS A，FERNANDEZ-SOLARI J，MOHN C，et al. The hypothalamic endocannabinoid system participates in the secretion of oxytocin and tumor necrosis factor-alpha induced by lipopolysaccharide[J].Journal of Neuroimmunology，2010，221（12）：32-41. [9] GUGGILAM A，HAQUE M，KERUT E K，et al.TNFalpha blockade decreases oxidative stress in the paraventricular nucleus and attenuates sympathoexcitation in heart failure rats [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293（1）：599-609.
[10] CARSWELL E A，OLD L J，KASSEL R L，et al.An endotoxin induced serum factor that causes necrosis of tumors[J].Proc Nat Acad Sci，1975，72（9）：3666-3670.
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[15] ALOE L，FIORE M，PROBERT L，et al.Overexpression of tumor necrosis factor alpha in the brain of transgenic mice differentially alters nerve growth factor levels and choline acetyltransferaseactivity[J].Cytokine，1999，11（1）：45-54.
[16] NEUMANN H，SCHWEIGREITER R，YAMASHITA T，et al.Tumor necrosis factor inhibits neurite out-growth and branching of hippocampal neurons by a rho-dependent mechanism[J].J Neurosci，2002，22（3）：854-862.
[17] SAHA R N，LIU X，PAHAN K.Upregulation of BDNF in astrocytes by TNFalpha：a case for the neuroprotective role of cytokine[J].J Neuroimmune Pharmacol，2006，1（3）：212-222.
[18] ZHAO X，BAUSANO B，PIKE B R，et al.TNFalpha stimulates caspase3 activation and apoptotic cell death in primary septo-hippocampal cultures [J].J Neurosci Res，2001，64（2）：121-131.
[19] JIN X，GEREAU R W T.Acute p38mediated modulation of tetrodotoxinresistant sodium channels in mouse sensory neurons by tumor necrosis factoralpha [J].J Neurosci，2006，26（1）：246-255.
[20] STELLWAGEN D，BEATTIE E C，SEO J Y，et al. Differential regulation of AMPA receptor and GABA receptor trafficking by tumor necrosis factor-alpha [J].J Neurosci，2005，25（12）：3219-3228.
[21] OLMOS G，LLAD J.Tumor necrosis factor alpha：a link between neuroinflammation and excito toxicity[J].Mediators Inflamm，2014，5：1-12.
[22] KANG Y M，WANG Y，YANG L M，et al.TNFα in hypothalamic paraventricular nucleus contributes to sympathoexcitation in heart failure by modulating AT1 receptor and neurotransmitters[J].Tohoku J Exp Med，2010，222（4）：251-263. [23] ZHANG Z H，FELDER R B.Hypothalamic corticotrophin releasing factor and norepinephrine mediate sympathetic and cardiovascular responses to acute intracarotid injection of tumor necrosis factor-alpha in the rat[J].J Neuroendocrinol，2008，20（8）：978-987.
[24] BREBNER K，HAYLEY S，ZACHARKO R，et al.Synergistic effects of interleukin1beta，interleukin-6， and tumor necrosis factoralpha：central monoamine，corticosterone，and behavioral variations[J].Neuropsychopharmacology，2000，22（6）：566-580.
[25] YOO M J，NISHIHARA M，TAKAHASHI M. Tumor necrosis factoralpha mediates endotoxin induced suppression of gonadotropin releasing hormone pulse generator activity in the rat[J].Endocr J，1997，44（1）：141-148.
[26] YAMAGUCHI M，KOIKE K，YOSHIMOTO Y，et al.Effect of TNFalpha on prolactin secretion from rat anterior pituitary and dopamine release from the hypothalamus：comparison with the effect of interleukin1beta[J].Endocrinol Jpn，1991，38（4）：357-361.
[27] AMARAL M E，BARBUIO R，MILANSKI M，et al.Tumor necrosis factor-alpha activates signal transduction in hypothalamus and modulates the expression of proinflammatory proteins and orexigenic/anorexigenic neurotransmitters [J].J Neurochem，2006，98（1）：203-212.
关键词 肿瘤坏死因子-a；下丘脑
中图分类号 S853.54 文献标识码
A 文章编号 0517-6611（2014）27-09398-02
The Effect of Tumor Necrosis FactorAlpha on Hypothalamic Neuron
XIA Jiucheng1，2， LONG Ting1， QIN Danian1*
（1.Medical College of Shantou University， Shantou， Guangdong 515041； 2.College of Biology and Chemical Engineering， Panzhihua， Sichuan 617000）
Abstract The finding， structure and signaling path of tumor necrosis factoralpha was briefly introduced. Furthermore， the research advances of effects of tumor necrosis factoralpha on hypothalamus in recent years were reviewed from aspects of neuronal development， viability， ionic homeostasis and neurotransmitter releasing.
Key words TNFα； Hypothalamus
神经、内分泌和免疫系统在体内均是相对独立且十分复杂的系统，而如何科学解释三者之间的有效联系是一道有趣而又困难的题目。神经系统与内分泌系统之间的联系早在20世纪60年代Schally.AV和Guillemin.R等经过艰苦卓越的努力从下丘脑中分离出第1个下丘脑促垂体激素TRH而得以确认，他们也因此获得1977年的诺贝尔生理与医学奖，这并标志了神经内分泌学的诞生，而下丘脑作为整个神经内分泌系统的核心地位也得以确认[1]。一旦下丘脑的神经内分泌功能发生紊乱，可能诱发机体能量代谢失衡、肥胖、自主神经功能混乱、高血糖、高血压、胰岛素抵抗和性功能勃起障碍等多种代谢综合征[2-3]。随着多种神经内分泌物质和淋巴细胞因子以及相关的受体在免疫系统和神经系统中共表达的发现，神经系统与免疫系统之间的联系也逐渐得到人们的认可。1982年Blalock.JE等正式提出神经免疫内分泌学的概念，使神经-免疫-内分泌系统间的联系得以确定下来，并形成一个极具发展潜力和研究价值的交叉领域[2-6]。其中，肿瘤坏死因子TNFα能够显著地促进肿瘤细胞凋亡，一直被认为是一个重要的细胞免疫因子[7]。目前已有多项研究表明TNFα参与到下丘脑功能病变之中[8-9]。基于此，笔者简要回顾了肿瘤坏死因子TNFα的发现、结构及其作用的信号通路，并从神经元的发育、生存、离子平衡和神经递质释放等方面综述了近年来TNFα对下丘脑的影响研究进展。
1 TNFα简介
TNFα即肿瘤坏死因子-α，最早是在1975年由Carswell.EA等从感染病菌的小鼠血清中分离到的一种蛋白，因其能够诱导体外的细胞株凋亡和消减在体移植肿瘤而得名[10]。人类TNFα基因位于第6号染色体断臂6p23-6q12区，与HLA（白细胞抗原）和TNFβ基因紧密连锁，长2.76 kb，由4个外显子与间隔的3个内含子组成[11]。TNFα蛋白先合成前体，去掉76个氨基酸残基组成引导序列后，形成由157个氨基酸残基组成的成熟分子，分子量17.35 kD。天然型TNFα分子为三聚体，其立体结构与生物学活性紧密相关[12]。TNFα主要由活化的巨噬细胞产生，另外淋巴细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、神经细胞和脂肪细胞等多种细胞也可以产生。TNFα一直被认为是主要的促炎性因子能够显著地促进肿瘤细胞的凋亡。此外，TNFα还具有广泛的生物学效应，与多种疾病的发生、发展及转归密切相关。TNFα的生理功能有显著的双向性，即跟组织的再生和损伤均有密切联系[7，13]。TNFα主要通过3种不同的信号通路作用于细胞，以实现其功能的多样性：①胞外的TNFα与TNFR受体致死域结合后招募Fas蛋白进入胞内，随后激活caspase3等下游分子并启动细胞凋亡；②TNFα使NF-KB的抑制蛋白IKB磷酸化、泛素化而发生降解，并从NFKB脱离而激活核转录因子NF-KB使其转移到核内与特定的DNA序列结合而启动或抑制基因的转录；③TNFα通过JNK磷酸化激活AP1、SP1、cJun和cmyc等转录因子从而影响细胞生存或死亡。大量研究表明TNFα这种功能的多样性跟作用的细胞组织类型、TNF受体的差异、作用持续的时间均有关[7]。近年有研究发现，TNFα可以抑制细胞线粒体的氧化呼吸链，从而使线粒体产生大量的活性氧族化合物（ROS）。ROS又可以作为细胞的第二信使，反过来调节TNFα信号通路[14]。
2 TNFα对下丘脑神经元的影响
2.1 TNFα对下丘脑神经元成熟发育的影响 Aloe.L等报道TNFα可以降低NGF（神经生长因子）在下丘脑、海马区的合成量，从而间接影响神经元的发育[15]。此外，Neumann.H等发现TNFα还可以直接抑制原代培养神经细胞的突触延伸和分支[16]。 2.2 TNFα对下丘脑神经元生存能力的影响 Saha.RN等发现适量的TNFα可激活核转录因子NF-KB而上调星型胶质细胞中BDNF（脑源性神经营养因子）的表达水平，所产生的BDNF可以通过旁分泌影响下丘脑神经元的生存能力[17]。Zhao.X等则发现TNFa可以通过激活caspase-3而诱导原代培养神经元发生凋亡[18]。
2.3 TNFα对下丘脑神经元离子平衡的影响 TNFα能利用离子信号相关蛋白调节神经信号，通过调节质膜上各种离子通道蛋白的表达水平，细胞因子TNFα可以从多个方面影响胞内离子平衡。Jin.X 等研究发现TNFα能通过激活配体门控离子通道TRPV（瞬态感受器电位阳离子通道）以增加细胞膜上的钠离子内流，从而使细胞去极化而增加神经元的兴奋性[19]。TNFα还可以通过调节离子通道蛋白的表达水平来改变神经元对各种神经递质的应答能力。Beattie.EC和Stellwagen.D等发现TNFα可以增加质膜上AMPA离子通道的表达水平，从而引起钙离子的内流和增加兴奋性突触后电流（mEPSGs）。与此同时，TNFα可以刺激细胞胞吞GABA受体（γ-氨基丁酸），以降低抑制性突触后电流（mIPSCs）[20]。总之，TNFα可以通过调节多种离子通道的活性以改变细胞的离子流和细胞的兴奋性，从而影响胞内其他基因的转录和突触的分化，并最终改变神经元的功能[21]。
2.4 TNFa对下丘脑神经递质释放的影响 TNFa可以影响神经元细胞的兴奋性和基因的转录，从而调节神经元递质的释放。Kang.YM等发现TNFa可以增加大鼠下丘脑中枢神经元对血管紧张素2（ANG-2）的敏感性而提高外周血管的血压[22]。Zhang.ZH等通过大鼠颈内动脉注射TNFa可以增加下丘脑室旁核去甲肾上腺素（NE）和促肾上腺皮质激素释放素（CRF）及其受体（CRFR-1）的表达量，从而介导交感神经和心血管的兴奋性[23]。Brebner.K等通过高效液相色谱分析发现腹腔注射一定量的TNFa或联合注射IL-1（6）可抑制小鼠下丘脑室旁核5-羟色胺（5-HT）的合成量并可以降低小鼠的食欲[24]。Yoo.MJ等研究发现TNFa还可抑制下丘脑促黄体生成素（LH）的产生[25]。Yamaguchi.M等研究发现TNFa可以刺激垂体原代培养细胞生成泌乳刺激素（PRL），但对下丘脑原代培养细胞的多巴胺（DA）释放则没有影响[26]。Amaral.ME等在大鼠侧脑室注射一定量的TNFa可以诱导下丘脑POMC（阿片-促黑素细胞皮质素原）、NPY（神经肽Y）、MCH（黑素聚集激素）和CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）的表达，并使大鼠在12 h内的进食下降[27]。
3 小结
目前，TNFa的产生和其作用的信号通路已研究得比较清楚。但由于TNFa生物效应的多样性和双向性跟作用的细胞组织类型、TNF受体的差异、作用持续的时间均有关。因此，有必要对TNFa在下丘脑的作用效应和机制进行详细的研究和分析，而目前对于这方面的研究还是比较缺乏和单一，需要更进一步系统研究和分析。
参考文献
[1]
谢启文.现代神经内分泌学[M].上海：上海医科大学出版社，1999：5-8.
[2] THALER J P，SCHWARTZ M W.Minireview：inflammation and obesity pathogenesis： the hypothalamus heats up[J].Endocrinology，2010，151（9）：4109-4115.
[3] CORONA G，MANNUCCI E，FORTI G，et al.Hypogonadism，ED，metabolic syndrome and obesity：a pathological link supporting cardiovascular diseases[J].International Journal of Andrology，2009，32（6）：587-598.
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[6] BAKER R G，HAYDEN M S，GHOSH S.NF-kappa B，Inflammation，and metabolic disease[J].Cell Metabolism，2011，13（1）：11-22.
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[8] DE LAURENTIIS A，FERNANDEZ-SOLARI J，MOHN C，et al. The hypothalamic endocannabinoid system participates in the secretion of oxytocin and tumor necrosis factor-alpha induced by lipopolysaccharide[J].Journal of Neuroimmunology，2010，221（12）：32-41. [9] GUGGILAM A，HAQUE M，KERUT E K，et al.TNFalpha blockade decreases oxidative stress in the paraventricular nucleus and attenuates sympathoexcitation in heart failure rats [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293（1）：599-609.
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[16] NEUMANN H，SCHWEIGREITER R，YAMASHITA T，et al.Tumor necrosis factor inhibits neurite out-growth and branching of hippocampal neurons by a rho-dependent mechanism[J].J Neurosci，2002，22（3）：854-862.
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[24] BREBNER K，HAYLEY S，ZACHARKO R，et al.Synergistic effects of interleukin1beta，interleukin-6， and tumor necrosis factoralpha：central monoamine，corticosterone，and behavioral variations[J].Neuropsychopharmacology，2000，22（6）：566-580.
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[26] YAMAGUCHI M，KOIKE K，YOSHIMOTO Y，et al.Effect of TNFalpha on prolactin secretion from rat anterior pituitary and dopamine release from the hypothalamus：comparison with the effect of interleukin1beta[J].Endocrinol Jpn，1991，38（4）：357-361.
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