论文部分内容阅读
摘要:目的: 研究慢性心衰患者血管活性肽和炎症的相关性。 方法 :将患者按照纽约心功能分级Ⅰ-Ⅳ级分成4组,分别测定其血清中的肾上腺髓质素（ADM）、超敏c-反应蛋白（Hs-CRP）的浓度以及红细胞沉降率（ESR）。 结果: 心衰患者肾上腺髓质素与Hs-CRP呈显著正相关(R=0.297 P=0.024)，心衰患者ADM与ESR呈显著正相关(R=0.310 P=0.028)，将ADM与Hs-CRP、EF、LA、LV、RA、BUN、CR、ALT、AST、ESR做Logistic回归分析，只有ESR纳入回归方程，回归系数B、标准化回归系数、p值分别是0.151、0.310、0.04。结论: 心衰患者肾上腺髓质素可能和超敏c-反应蛋白（Hs-CRP）的浓度以及红细胞沉降率（ESR）相关，提示肾上腺髓质素不仅仅影响心衰患者血流动力学，而且参与心衰炎症反应。
关键词 :肾上腺髓质素血沉 c反应蛋白心衰
心衰是各种心血管疾病的终末阶段，在发达国家，有约1%-2%的人群遭受心衰的影响，它给人们的健康及医疗保健系统带来了严重的挑战[1]。
肾上腺髓质素是1993年由日本学者Kitamura等从人的嗜铬细胞瘤组织中发现并分离的一种心血管活性多肽,具有多种生物学活性,广泛分布于全身各系统。由于具有良好的血流动力学、肾脏和激素效应, 故在慢性心力衰竭的发病机制及病理生理改变中具有重要的作用。本试验旨在研究肾上腺髓质素与c-反应蛋白、血沉的相关性，探讨其血流动力学以外的作用机制。
资料与方法
1.研究对象：研究对象为2008年12至2009年12月在中南大学湘雅附二院心内科住院的心力衰竭患者(参考Framingham诊断标准)共60例，按照NYHA心功能分级，分为心功能I-II级，III-Ⅳ级二组，每组30人；其中男性33人（55%），女性28人（45%），年龄最大为90岁,最小为27岁,二组的平均年龄64.92±14.57、65.70±11.80；其中冠心病35例，风湿性心脏病8例，扩张性心病8例，高血压心脏病4例，瓣膜性心脏病5例。以下患者排除在外:严重的肝肾功能不全者,慢性阻塞性肺部疾病者,急性心肌梗死者,合并感染、高热者，合并自身免疫疾病者，哮喘，恶性肿瘤，脓毒症，创伤，HIV病毒感染者，以及有纤维增生性疾病，风心病风湿活动患者。
2.研究方法：入院后第二天取病人清晨空腹肘静脉血约5ml入EDTA促凝管，3000r/min离心十分钟，分离上清血清后到-20℃冰箱保存待测，同时采静脉血测Hs-CRP、ESR以及血常规、肝肾功能、血糖、血脂、电解质等生化指标，常规行胸片、心脏彩超检查。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中ADM，试剂盒由长沙德源生物科技有限公司提供。采用透射免疫比浊法（Immunoturbidimetric test）测定Hs-CRP浓度（正常值0-3mg/mL）。试剂由日本第一化学试剂公司提供。血沉的是湘雅二医院检验科测定，使用的是monitor-100血沉仪（electlabs.r.l公司）。
3.统计学分析：采用SPSS15.0统计软件包进行数据统计学处理，正态性检验用Kolmogorov-Smirnov检验，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，正态分布数据采用单因素方差分析(one-way ANOVA)法， ADM与hs-CRP和ESR之间的相关性比较采用Spearman’s相关分析，另外对ADM与Hs-CRP、EF、LA、LV、RA、BUN、CR、ALT、AST、ESR等因素做多元线性回归分析。所有统计均采用双侧检验，以P﹤0.05为统计学显著性差异。
结果
1.基线资料：入选的两组病人一般临床情况及生化指标的比较
表1 一般临床资料比较
注：sex性别 Age年龄ALT谷丙转氨酶AST谷草转氨酶 CHOL总胆固醇LDL低密度脂蛋白 Na钠 Cl氯 Ca钙 Bs 血糖
注：p<0.05为统计学显著性差异
2.肾上腺髓质素与Hs-CRP呈显著正相关(R=0.297 P=0.024) ，肾上腺髓质素与ESR呈显著正相关(R=0.310 P=0.028)
心衰患者ADM与Hs-CRP呈显著正相关(R=0.297 P=0.024)
图1 ADM与Hs-CRP的相关性
心衰患者ADM与ESR呈显著正相关(R=0.310 P=0.028)
图2 ADM与ESR的相关性
3将ADM与Hs-CRP、EF、LA、LV、RA、BUN、CR、ALT、AST、ESR做Logistic回归分析，只有ESR纳入回归方程，回归系数B、标准化回归系数、p值分别是0.151、0.310、0.04。
讨论
心衰是各种心血管疾病的终末阶段，炎症和血管活性肽是目前心衰研究的热点。本论文探讨了肾上腺髓质素、超敏c反应蛋白、血沉在心衰患者中的相关性，试图在心衰的机制中找到一个连接炎症机制和血管活性肽调节机制的桥梁。
ADM作为血管活性肽，在心衰中最显著的作用是维持血流动力学的稳定。除此以外，它们还具备其他影响心衰的生物学效应。ADM可以影响RASS系统，它可以降低心肌组织的血管紧张素-Ⅱ的水平，同时可以减少血管紧张素-Ⅱ介导的醛固酮的分泌，并且抑制成纤维细胞增殖,从而防止心室重构。同样BNP对肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)有拮抗作用，对交感神经系统也有类似的拮抗作用，同时也发现,BNP还具有抑制心肌纤维化,抑制血管平滑肌增生,抑制系膜细胞及纤维母细胞增生 ,在心室重构中作为一种局部调节因子起作用。
本实验证实ADM与ESR、Hs-CRP成正相关。并且对ADM 、NT-pro-BNP与Hs-CRP、EF、LA、LV、RA、BUN、CR、ALT、AST、ESR等做多元线性回归，在排除混杂因素后，ADM仍然与ESR成正相关。从而推测心衰患者血管活性肽除了以上的生物学效应外，可能还影响到心衰炎症。
炎症在心衰的发病机制扮演着重要的角色[7]。在心衰中，各种细胞因子被激活。研究证实：超敏c反应蛋白，白介素-6，肿瘤坏死因子-α等在心衰中均增高，并且与心衰的发生率，死亡率相关[8-11]。然而，令人沮丧的是，几乎大部分抗炎的临床实验并没有理想的结果，和安慰剂相比，不是中性的结果，就是更糟糕的结果，使得研究者们反思炎症在心衰中的作用和地位。各种各样的炎症因子到底在心衰中扮演着什么角色，T. Gombos等的研究[12]认为：炎症在心衰中的重要作用无可置疑，但是它在心衰的病理进程中的具体过程不清楚，可能和血管活性肽有关。如果体外实验能够证实它们直接有关，那么可能能为抗炎找到新的靶点。本实验也得到了类似的结果。但是T. Gombos的假设恰恰不能解释为什么目前抗炎治疗达不到预期的效果，而活性肽，不管是外源性的ADM、BN P、甚至松弛素，均能取得良好的临床疗效。因此我们认为在心衰炎症机制和活性肽机制中，可能起主导作用可能是活性肽机制。
本实验所有的相关性检查r值都比较低，所以说服力不强，而且单纯的直线相关不能证实二者之间存在直接的联系，它们之间的联系可能是间接的。
所以这仅仅是本实验后的一个假说，还需要更进一步的实验去证实，如果能够得到证实，那么我们目前有可能夸大了炎症在心衰中的重要性，它可能能够很好作为心衰损伤程度的一个反映，可以作为病情的监测，预后的判断，但是它不单独参与心衰的进展，不解除血流动力学的因素，单纯的抗炎治疗可能永远达不到预期的效果。
参考文献:
[1]Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guide-lines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and en-dorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008;10:933-89.
[2] JougasakiM,Wei CM,McKinley LJ et al. Elevation of circulating and ventricular adrenomedullin in human congestive heart failure.Circulation 1995 ;92(3):286-9
[3]Ridker PM. 2003b. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation, 107:363-9.
[4]Eric S. Williams, Sanjiv J. Shah, Sadia Ali, C-reactive protein, diastolic dysfunction, and risk of heart failure in patients with coronary disease: Heart and Soul Study Eur J Heart Fail. 2008 January ; 10(1): 63-69
[5]Alonso-Martinez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, et al. 2002.C-reactive protein as a predictor of improvement and readmission in heart failure. Eur J Heart Fail, 4:331-6.
[6] 蒋火刚,蒋菊花, 刘凤 C 反应蛋白和红细胞沉降率测定在3 种疾病中的应用评价检验医学与临床2006 ;3(7):36-38
[7]Torre-Amione G. Immune activation in chronic heart failure.Ame rican Journal of Cardi ology 2005;95 (suppl):3C-8C.
[8]Eric S. Williams, Sanjiv J. Shah, Sadia Ali, C-reactive protein, diastolic dysfunction, and risk of heart failure in patients with coronary disease: Heart and Soul Study Eur J Heart Fail. 2008 ; 10(1): 63-69
[9]Shannon M. Dunlay, M.D.Susan A. Weston Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFα) and Mortality in Heart Failure: a community study Circulation. 2008; 118(6): 625-631.
[10]Espen Haugen, Li-Ming Gan, Azra Isic1, Tomas Skommevik Increased interleukin-6 but not tumour necrosis factor-alpha predicts mortality in the population of elderly heart failure patients Exp Clin Cardiol 2008；13（1）：127-132
[11]Torre-Amione G. Immune activation in chronic heart failure. Am J Cardiol 2005;95:3C-8C
[12]T. Gombos1, Z. F?rh_cz1Z. Pozsonyi Adrenomedullin and endothelin-1 are related to inflammation in chronic heart failure inflamm.res(2009) 298-305
关键词 :肾上腺髓质素血沉 c反应蛋白心衰
心衰是各种心血管疾病的终末阶段，在发达国家，有约1%-2%的人群遭受心衰的影响，它给人们的健康及医疗保健系统带来了严重的挑战[1]。
肾上腺髓质素是1993年由日本学者Kitamura等从人的嗜铬细胞瘤组织中发现并分离的一种心血管活性多肽,具有多种生物学活性,广泛分布于全身各系统。由于具有良好的血流动力学、肾脏和激素效应, 故在慢性心力衰竭的发病机制及病理生理改变中具有重要的作用。本试验旨在研究肾上腺髓质素与c-反应蛋白、血沉的相关性，探讨其血流动力学以外的作用机制。
资料与方法
1.研究对象：研究对象为2008年12至2009年12月在中南大学湘雅附二院心内科住院的心力衰竭患者(参考Framingham诊断标准)共60例，按照NYHA心功能分级，分为心功能I-II级，III-Ⅳ级二组，每组30人；其中男性33人（55%），女性28人（45%），年龄最大为90岁,最小为27岁,二组的平均年龄64.92±14.57、65.70±11.80；其中冠心病35例，风湿性心脏病8例，扩张性心病8例，高血压心脏病4例，瓣膜性心脏病5例。以下患者排除在外:严重的肝肾功能不全者,慢性阻塞性肺部疾病者,急性心肌梗死者,合并感染、高热者，合并自身免疫疾病者，哮喘，恶性肿瘤，脓毒症，创伤，HIV病毒感染者，以及有纤维增生性疾病，风心病风湿活动患者。
2.研究方法：入院后第二天取病人清晨空腹肘静脉血约5ml入EDTA促凝管，3000r/min离心十分钟，分离上清血清后到-20℃冰箱保存待测，同时采静脉血测Hs-CRP、ESR以及血常规、肝肾功能、血糖、血脂、电解质等生化指标，常规行胸片、心脏彩超检查。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中ADM，试剂盒由长沙德源生物科技有限公司提供。采用透射免疫比浊法（Immunoturbidimetric test）测定Hs-CRP浓度（正常值0-3mg/mL）。试剂由日本第一化学试剂公司提供。血沉的是湘雅二医院检验科测定，使用的是monitor-100血沉仪（electlabs.r.l公司）。
3.统计学分析：采用SPSS15.0统计软件包进行数据统计学处理，正态性检验用Kolmogorov-Smirnov检验，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，正态分布数据采用单因素方差分析(one-way ANOVA)法， ADM与hs-CRP和ESR之间的相关性比较采用Spearman’s相关分析，另外对ADM与Hs-CRP、EF、LA、LV、RA、BUN、CR、ALT、AST、ESR等因素做多元线性回归分析。所有统计均采用双侧检验，以P﹤0.05为统计学显著性差异。
结果
1.基线资料：入选的两组病人一般临床情况及生化指标的比较
表1 一般临床资料比较
注：sex性别 Age年龄ALT谷丙转氨酶AST谷草转氨酶 CHOL总胆固醇LDL低密度脂蛋白 Na钠 Cl氯 Ca钙 Bs 血糖
注：p<0.05为统计学显著性差异
2.肾上腺髓质素与Hs-CRP呈显著正相关(R=0.297 P=0.024) ，肾上腺髓质素与ESR呈显著正相关(R=0.310 P=0.028)
心衰患者ADM与Hs-CRP呈显著正相关(R=0.297 P=0.024)
图1 ADM与Hs-CRP的相关性
心衰患者ADM与ESR呈显著正相关(R=0.310 P=0.028)
图2 ADM与ESR的相关性
3将ADM与Hs-CRP、EF、LA、LV、RA、BUN、CR、ALT、AST、ESR做Logistic回归分析，只有ESR纳入回归方程，回归系数B、标准化回归系数、p值分别是0.151、0.310、0.04。
讨论
心衰是各种心血管疾病的终末阶段，炎症和血管活性肽是目前心衰研究的热点。本论文探讨了肾上腺髓质素、超敏c反应蛋白、血沉在心衰患者中的相关性，试图在心衰的机制中找到一个连接炎症机制和血管活性肽调节机制的桥梁。
ADM作为血管活性肽，在心衰中最显著的作用是维持血流动力学的稳定。除此以外，它们还具备其他影响心衰的生物学效应。ADM可以影响RASS系统，它可以降低心肌组织的血管紧张素-Ⅱ的水平，同时可以减少血管紧张素-Ⅱ介导的醛固酮的分泌，并且抑制成纤维细胞增殖,从而防止心室重构。同样BNP对肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)有拮抗作用，对交感神经系统也有类似的拮抗作用，同时也发现,BNP还具有抑制心肌纤维化,抑制血管平滑肌增生,抑制系膜细胞及纤维母细胞增生 ,在心室重构中作为一种局部调节因子起作用。
本实验证实ADM与ESR、Hs-CRP成正相关。并且对ADM 、NT-pro-BNP与Hs-CRP、EF、LA、LV、RA、BUN、CR、ALT、AST、ESR等做多元线性回归，在排除混杂因素后，ADM仍然与ESR成正相关。从而推测心衰患者血管活性肽除了以上的生物学效应外，可能还影响到心衰炎症。
炎症在心衰的发病机制扮演着重要的角色[7]。在心衰中，各种细胞因子被激活。研究证实：超敏c反应蛋白，白介素-6，肿瘤坏死因子-α等在心衰中均增高，并且与心衰的发生率，死亡率相关[8-11]。然而，令人沮丧的是，几乎大部分抗炎的临床实验并没有理想的结果，和安慰剂相比，不是中性的结果，就是更糟糕的结果，使得研究者们反思炎症在心衰中的作用和地位。各种各样的炎症因子到底在心衰中扮演着什么角色，T. Gombos等的研究[12]认为：炎症在心衰中的重要作用无可置疑，但是它在心衰的病理进程中的具体过程不清楚，可能和血管活性肽有关。如果体外实验能够证实它们直接有关，那么可能能为抗炎找到新的靶点。本实验也得到了类似的结果。但是T. Gombos的假设恰恰不能解释为什么目前抗炎治疗达不到预期的效果，而活性肽，不管是外源性的ADM、BN P、甚至松弛素，均能取得良好的临床疗效。因此我们认为在心衰炎症机制和活性肽机制中，可能起主导作用可能是活性肽机制。
本实验所有的相关性检查r值都比较低，所以说服力不强，而且单纯的直线相关不能证实二者之间存在直接的联系，它们之间的联系可能是间接的。
所以这仅仅是本实验后的一个假说，还需要更进一步的实验去证实，如果能够得到证实，那么我们目前有可能夸大了炎症在心衰中的重要性，它可能能够很好作为心衰损伤程度的一个反映，可以作为病情的监测，预后的判断，但是它不单独参与心衰的进展，不解除血流动力学的因素，单纯的抗炎治疗可能永远达不到预期的效果。
参考文献:
[1]Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guide-lines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and en-dorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008;10:933-89.
[2] JougasakiM,Wei CM,McKinley LJ et al. Elevation of circulating and ventricular adrenomedullin in human congestive heart failure.Circulation 1995 ;92(3):286-9
[3]Ridker PM. 2003b. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation, 107:363-9.
[4]Eric S. Williams, Sanjiv J. Shah, Sadia Ali, C-reactive protein, diastolic dysfunction, and risk of heart failure in patients with coronary disease: Heart and Soul Study Eur J Heart Fail. 2008 January ; 10(1): 63-69
[5]Alonso-Martinez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, et al. 2002.C-reactive protein as a predictor of improvement and readmission in heart failure. Eur J Heart Fail, 4:331-6.
[6] 蒋火刚,蒋菊花, 刘凤 C 反应蛋白和红细胞沉降率测定在3 种疾病中的应用评价检验医学与临床2006 ;3(7):36-38
[7]Torre-Amione G. Immune activation in chronic heart failure.Ame rican Journal of Cardi ology 2005;95 (suppl):3C-8C.
[8]Eric S. Williams, Sanjiv J. Shah, Sadia Ali, C-reactive protein, diastolic dysfunction, and risk of heart failure in patients with coronary disease: Heart and Soul Study Eur J Heart Fail. 2008 ; 10(1): 63-69
[9]Shannon M. Dunlay, M.D.Susan A. Weston Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFα) and Mortality in Heart Failure: a community study Circulation. 2008; 118(6): 625-631.
[10]Espen Haugen, Li-Ming Gan, Azra Isic1, Tomas Skommevik Increased interleukin-6 but not tumour necrosis factor-alpha predicts mortality in the population of elderly heart failure patients Exp Clin Cardiol 2008；13（1）：127-132
[11]Torre-Amione G. Immune activation in chronic heart failure. Am J Cardiol 2005;95:3C-8C
[12]T. Gombos1, Z. F?rh_cz1Z. Pozsonyi Adrenomedullin and endothelin-1 are related to inflammation in chronic heart failure inflamm.res(2009) 298-305