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【摘要】 目的：探讨血同型半胱氨酸（Hcy）水平是否为影响颈动脉粥样斑块稳定性的危险因素。方法：计算机检索万方数据库（Wanfang data）、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、Pubmed英文数据库，收集国内外公开发表的关于同型半胱氨酸与颈动脉斑块稳定性的相关研究，发表时间截止到2018年5月31日。由2名研究者独自根据纳入与排除标准对相关文献进行筛选，并对文献进行质量评价与数据提取。所有亚组分析、发表偏倚检测及敏感性分析均采用Stata 12.0软件。结果：研究最终纳入6篇横断面研究，4篇病例对照研究。采用随机效应模型对血Hcy水平与颈动脉斑块稳定性的关系进行Meta分析，结果显示，血Hcy水平与斑块稳定性相关[OR=3.317，95%CI（2.163，5.085），P=0.013]。结论：高水平Hcy与颈动脉斑块稳定性密切相关，提示高Hcy可能为颈动脉不稳定斑块发生的危险因素，在临床实践中具有指导意义。
【关键词】 同型半胱氨酸; 颈动脉斑块; Meta分析
【Abstract】 Objective：To investigate whether the level of blood homocysteine（Hcy）is a risk factor for the stability of carotid atherosclerotic plaque.Method：Wanfang data，CNKI，VIP and Pubmed English database were searched by computer to collect the published studies on the relationship between homocysteine and carotid artery plaque stability at home and abroad，the publication time was up to May 31，2018.Two researchers independently screened relevant literature according to inclusion and exclusion criteria，and conducted quality evaluation and data extraction for the literature.Stata 12.0 software was used for all subgroup analyses，publication bias detection，and sensitivity analysis.Result：Six cross-sectional studies and four cases control studies satisfied the eligibility criteria.The relationship between the level of blood Hcy and the stability of carotid artery plaques was Meta analyzed using the random effect model.The results showed that the level of blood Hcy was correlated with the stability of carotid artery plaques[OR=3.317，95%CI（2.163，5.085），P=0.013].Conclusion：High homocysteine level is associated with carotid plaque stability and may be a risk factor for the occurrence of carotid unstable plaques，which has guiding significance in clinical practice.
【Key words】 Homocysteine; Carotid plaque; Meta analysis
First-author’s address：College of Medical Imaging，Xuzhou Medical University，Xuzhou 221004，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.17.039、
心血管疾病是非傳染性疾病中最常见的死亡原因[1]。脑血管疾病以其显著的发病率和死亡率为特征，已成为最常见的威胁生命的疾病[2]。心、脑血管动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管疾病的主要发病机制[3]，颈动脉粥样硬化斑块（carotid atherosclerostic plaque）的出现与心脑血管疾病的发生密切相关。颈动脉粥样硬化性狭窄和斑块不稳定脱落是造成死亡的主要原因，因而斑块的稳定性成为预测心脑血管事件发展的重要因素[4-5]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫的血管损伤性氨基酸，在体内是甲硫氨酸循环的代谢产物，也是许多甲基化反应及能量代谢过程中一种重要的中间产物。Hcy可通过氧化应激、内质网应激等机制，导致血管内皮功能障碍，还可以增加血小板的聚集率和黏附性，导致血栓形成，促进动脉粥样硬化的发展[6]。近年来，已有国外学者研究证实，高同型半胱氨酸血症是颈动脉内膜增厚和粥样斑块形成的独立危险因素[7]，然而对于血同型半胱氨酸水平与颈动脉粥样斑块的稳定性的相关性缺少荟萃分析，故本研究对Hcy水平与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关研究报道中的结果进行了Meta分析，探讨Hcy水平与颈动脉斑块稳定性之间的关系，为预防和控制心脑血管疾病提供依据。 1 资料与方法
1.1 文献检索 以“半胱氨酸”“粥样斑块”“稳定性”“高同型半胱氨酸血症”等为主题词，检索万方数据库（Wanfang data）、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）;以“homocysteine”“carotid plaque”“stability”“vulnerable”“homocysteinemia”等为主题词，检索Pubmed英文数据库。收集国内外公开发表的关于同型半胱氨酸与颈动脉斑块稳定性的相关研究，发表时间截止到2018年5月31日。文献类型不限，语言限定为中文和英文。同时在检索到的原始研究文献和综述的参考文献中查找相关研究文献。
1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）2012年1月-2018年5月国内外公开发表的关于血Hcy水平与颈动脉斑块稳定性的中英文研究。（2）研究设计为横断面研究和病例对照研究。（3）颈动脉斑块稳定性诊断明确，有诊断报告作为诊断依据。排除标准：（1）会议摘要、动物实验、综述或无法提供有效数据进行分析的文献。（2）重复报道、数据不全的研究。（3）未描述Hcy检测方法或测定过程描述不清的研究。（4）低质量研究，质量评价得分低于标准。（5）试验组与对照组基本资料不相匹配，差异有统计学意义的研究。
1.3 文献筛选及数据提取 由2名研究者独自根据纳入与排除标准对相关文献进行筛选、提取文章数据和信息并交叉核对，如遇分歧则进行讨论，并由第三方进行裁决。通过制定完善的信息表对文献信息进行汇总。汇总的信息内容如下：第一作者、发表年份、研究类型、高Hcy诊断界值、Hcy检测方法、试验组与对照组样本量等，比较核对相关数据。
1.4 文献质量评价 本研究对纳入的横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构（agency for healthcare research and quality，AHRQ）推荐的横断面研究质量评价标准进行评估[8]。该量表共分为11个条目，分别做出“是”“否”和“不清楚”的评价，“是”得1分，“否”或“不清楚”得0分，文章质量评价0～3分为低质量研究，4～7分为中等质量研究，8～11分为高质量研究[8];对纳入的病例对照研究采用纽卡斯-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Quality Scale，NOS）评价纳入的研究，包括8项条目，合计9分，NOS评分为5～9分表明文献质量较好，NOS评分<5分表明文献质量较差[9]。质量评价由2名研究者同时独立进行，产生分歧时经讨论后由第三方进行裁决。
1.5 统计学处理 数据由第3名研究者利用Stata 12.0进行分析。先用字2检验及I2对各研究间异质性进行分析，若P<0.1或I2>50%则认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，反之则采用固定效应模型进行分析。出现异质性时进行亚组分析和敏感性分析寻找异质性来源。发表偏倚用漏斗图和Egger法检验，若存在，则采用剪补法校正结果。以P<0.1为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果及质量评价 通过数据库检索，初步筛选出相关文献152篇，按照研究制定的纳入、排除标准对其进行筛选，共纳入10篇文献，见图1。纳入研究文献的基本情况及质量评价结果，见表1。
2.2 Meta分析
2.2.1 异质性检验 被纳入的10篇研究异质性检验结果显示存在异质性（I2=56.8%，P<0.01），故使用随机效应模型进行合并分析，结果显示，高Hcy水平组与正常Hcy水平组不稳定斑块发生比较，差异有统计学意义[OR=3.317，95%CI（2.163，5.085），P=0.013]，高Hcy水平组不稳定斑块的发生数显著多于正常Hcy水平组，见图2。
2.2.2 亚组分析 由于纳入的研究结果之间存在异质性，故根据各研究的特征，按照研究设计的类型、高Hcy诊断界值、Hcy检测方法、样本量大小进行亚组分析[20]，对每个亚组均进行异质性检验，见表2，可知所有研究指标进行分层后，异质性发生变化。按研究设计类型分类，结果显示横断面研究组提示Hcy水平与斑块稳定性相关。按Hcy诊断界值分类，结果显示以Hcy>15 mol/L为诊断界值的组提示Hcy水平与斑块稳定性相关。按检测方法分类，结果显示使用酶联免疫吸附法的组提示Hcy水平与斑块稳定性相关。按研究样本量大小分类，结果显示样本量大的组提示Hcy水平與斑块稳定性相关。曾有研究报道，调脂类药物可能与Hcy水平成负相关[21]，由于部分文献提供信息不全，本研究现有资料未能完成基于服用药物的亚组分析。
2.2.3 发表偏倚与敏感性分析 纳入文献发表偏倚用漏斗图检验显示没有明显的发表偏倚，用Egger法进行检验，P>0.1，提示不存在发表偏倚。在逐一剔除每一篇原始文献后，Meta分析的结果方向并未发生改变，见图3。
3 讨论
本研究以公开发表的病例对照研究和横断面研究为基础进行Meta分析，结果显示高Hcy组与正常Hcy水平组不稳定斑块发生情况比较，差异有统计学意义，据此可以推断Hcy水平增高与不稳定斑块之间有着密不可分的联系。进一步的亚组分析结果显示异质性发生明显改变，横断面研究组、以Hcy>15 mol/L为诊断界值组、使用酶联免疫吸附法组及样本量较大组异质性消失。参照AHRQ标准和NOS标准，最终入选的10项研究总体为中等质量，分别用漏斗图、Egger法检验均提示没有发表偏倚。
动脉粥样硬化是心脑血管疾病发生的主要原因，而颈动脉是人体全身动脉粥样硬化常累及的部位，故颈动脉粥样硬化是心脑血管疾病发生的早期征象。颈动脉不稳定斑块形成后，斑块容易破裂、脱落，导致栓子形成，并跟随血流流向远端。从病理生理学的观点来看，稳定到不稳定的粥样硬化斑块的转变是复杂的分子和细胞机制的结果，不稳定斑块易破裂，主要以大的脂质坏死核心及被薄纤维帽覆盖为特征[22]。同型半胱氨酸是半胱氨酸和蛋氨酸代谢途径中形成的中间体，是目前公认的炎性因子之一，在血管平滑肌细胞中引发炎症反应。正常情况下，Hcy在体内被分解代谢，浓度维持在较低水平，但当其水平升高时会对血管内皮细胞产生毒性作用，破坏血管壁弹力层和胶原纤维，引起内皮细胞损伤，加快血管平滑肌细胞的增殖，最终损伤血管[23-25]。 本研究仍然存在不足之处：（1）检索文献的语种局限于中文和英文，可能会漏检其他语种的相关文献。（2）研究中纳入的文献大部分样本量小于200，可靠性不够。（3）研究中纳入的文献数量不足，在证明因果联系上缺乏足够的说服力，只能说明Hcy水平的升高与不稳定斑块的发生相关，但无法反映两者之间的因果关系。
综上所述，血Hcy水平的升高与颈动脉不稳定性斑块的发生相关，由于病例对照研究和横断面研究不能揭示Hcy水平与颈动脉不稳定斑块之间的因果关系，阐明血Hcy水平与颈动脉不稳定斑块发生的确切关联还需要来自更多人群、更多样本的前瞻性研究。
致谢：感谢董长鸿对本文研究工作的辛勤付出，谨此致谢！
参考文献
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[2] Wang J，Zhang L，Liu B，et al.Systematic investigation of the Erigeron breviscapus mechanism for treating cerebrovascular disease[J].J Ethnopharmacol，2018，224：429-440.
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[13]夏磊，徐格林，何晓军，等.脑梗死患者颈动脉粥样硬化的相关因素分析[J].现代生物医学进展，2016，16（16）：3158-3163.
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（收稿日期：2019-04-10） （本文編辑：张爽）
【关键词】 同型半胱氨酸; 颈动脉斑块; Meta分析
【Abstract】 Objective：To investigate whether the level of blood homocysteine（Hcy）is a risk factor for the stability of carotid atherosclerotic plaque.Method：Wanfang data，CNKI，VIP and Pubmed English database were searched by computer to collect the published studies on the relationship between homocysteine and carotid artery plaque stability at home and abroad，the publication time was up to May 31，2018.Two researchers independently screened relevant literature according to inclusion and exclusion criteria，and conducted quality evaluation and data extraction for the literature.Stata 12.0 software was used for all subgroup analyses，publication bias detection，and sensitivity analysis.Result：Six cross-sectional studies and four cases control studies satisfied the eligibility criteria.The relationship between the level of blood Hcy and the stability of carotid artery plaques was Meta analyzed using the random effect model.The results showed that the level of blood Hcy was correlated with the stability of carotid artery plaques[OR=3.317，95%CI（2.163，5.085），P=0.013].Conclusion：High homocysteine level is associated with carotid plaque stability and may be a risk factor for the occurrence of carotid unstable plaques，which has guiding significance in clinical practice.
【Key words】 Homocysteine; Carotid plaque; Meta analysis
First-author’s address：College of Medical Imaging，Xuzhou Medical University，Xuzhou 221004，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.17.039、
心血管疾病是非傳染性疾病中最常见的死亡原因[1]。脑血管疾病以其显著的发病率和死亡率为特征，已成为最常见的威胁生命的疾病[2]。心、脑血管动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管疾病的主要发病机制[3]，颈动脉粥样硬化斑块（carotid atherosclerostic plaque）的出现与心脑血管疾病的发生密切相关。颈动脉粥样硬化性狭窄和斑块不稳定脱落是造成死亡的主要原因，因而斑块的稳定性成为预测心脑血管事件发展的重要因素[4-5]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫的血管损伤性氨基酸，在体内是甲硫氨酸循环的代谢产物，也是许多甲基化反应及能量代谢过程中一种重要的中间产物。Hcy可通过氧化应激、内质网应激等机制，导致血管内皮功能障碍，还可以增加血小板的聚集率和黏附性，导致血栓形成，促进动脉粥样硬化的发展[6]。近年来，已有国外学者研究证实，高同型半胱氨酸血症是颈动脉内膜增厚和粥样斑块形成的独立危险因素[7]，然而对于血同型半胱氨酸水平与颈动脉粥样斑块的稳定性的相关性缺少荟萃分析，故本研究对Hcy水平与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关研究报道中的结果进行了Meta分析，探讨Hcy水平与颈动脉斑块稳定性之间的关系，为预防和控制心脑血管疾病提供依据。 1 资料与方法
1.1 文献检索 以“半胱氨酸”“粥样斑块”“稳定性”“高同型半胱氨酸血症”等为主题词，检索万方数据库（Wanfang data）、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）;以“homocysteine”“carotid plaque”“stability”“vulnerable”“homocysteinemia”等为主题词，检索Pubmed英文数据库。收集国内外公开发表的关于同型半胱氨酸与颈动脉斑块稳定性的相关研究，发表时间截止到2018年5月31日。文献类型不限，语言限定为中文和英文。同时在检索到的原始研究文献和综述的参考文献中查找相关研究文献。
1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）2012年1月-2018年5月国内外公开发表的关于血Hcy水平与颈动脉斑块稳定性的中英文研究。（2）研究设计为横断面研究和病例对照研究。（3）颈动脉斑块稳定性诊断明确，有诊断报告作为诊断依据。排除标准：（1）会议摘要、动物实验、综述或无法提供有效数据进行分析的文献。（2）重复报道、数据不全的研究。（3）未描述Hcy检测方法或测定过程描述不清的研究。（4）低质量研究，质量评价得分低于标准。（5）试验组与对照组基本资料不相匹配，差异有统计学意义的研究。
1.3 文献筛选及数据提取 由2名研究者独自根据纳入与排除标准对相关文献进行筛选、提取文章数据和信息并交叉核对，如遇分歧则进行讨论，并由第三方进行裁决。通过制定完善的信息表对文献信息进行汇总。汇总的信息内容如下：第一作者、发表年份、研究类型、高Hcy诊断界值、Hcy检测方法、试验组与对照组样本量等，比较核对相关数据。
1.4 文献质量评价 本研究对纳入的横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构（agency for healthcare research and quality，AHRQ）推荐的横断面研究质量评价标准进行评估[8]。该量表共分为11个条目，分别做出“是”“否”和“不清楚”的评价，“是”得1分，“否”或“不清楚”得0分，文章质量评价0～3分为低质量研究，4～7分为中等质量研究，8～11分为高质量研究[8];对纳入的病例对照研究采用纽卡斯-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Quality Scale，NOS）评价纳入的研究，包括8项条目，合计9分，NOS评分为5～9分表明文献质量较好，NOS评分<5分表明文献质量较差[9]。质量评价由2名研究者同时独立进行，产生分歧时经讨论后由第三方进行裁决。
1.5 统计学处理 数据由第3名研究者利用Stata 12.0进行分析。先用字2检验及I2对各研究间异质性进行分析，若P<0.1或I2>50%则认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，反之则采用固定效应模型进行分析。出现异质性时进行亚组分析和敏感性分析寻找异质性来源。发表偏倚用漏斗图和Egger法检验，若存在，则采用剪补法校正结果。以P<0.1为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果及质量评价 通过数据库检索，初步筛选出相关文献152篇，按照研究制定的纳入、排除标准对其进行筛选，共纳入10篇文献，见图1。纳入研究文献的基本情况及质量评价结果，见表1。
2.2 Meta分析
2.2.1 异质性检验 被纳入的10篇研究异质性检验结果显示存在异质性（I2=56.8%，P<0.01），故使用随机效应模型进行合并分析，结果显示，高Hcy水平组与正常Hcy水平组不稳定斑块发生比较，差异有统计学意义[OR=3.317，95%CI（2.163，5.085），P=0.013]，高Hcy水平组不稳定斑块的发生数显著多于正常Hcy水平组，见图2。
2.2.2 亚组分析 由于纳入的研究结果之间存在异质性，故根据各研究的特征，按照研究设计的类型、高Hcy诊断界值、Hcy检测方法、样本量大小进行亚组分析[20]，对每个亚组均进行异质性检验，见表2，可知所有研究指标进行分层后，异质性发生变化。按研究设计类型分类，结果显示横断面研究组提示Hcy水平与斑块稳定性相关。按Hcy诊断界值分类，结果显示以Hcy>15 mol/L为诊断界值的组提示Hcy水平与斑块稳定性相关。按检测方法分类，结果显示使用酶联免疫吸附法的组提示Hcy水平与斑块稳定性相关。按研究样本量大小分类，结果显示样本量大的组提示Hcy水平與斑块稳定性相关。曾有研究报道，调脂类药物可能与Hcy水平成负相关[21]，由于部分文献提供信息不全，本研究现有资料未能完成基于服用药物的亚组分析。
2.2.3 发表偏倚与敏感性分析 纳入文献发表偏倚用漏斗图检验显示没有明显的发表偏倚，用Egger法进行检验，P>0.1，提示不存在发表偏倚。在逐一剔除每一篇原始文献后，Meta分析的结果方向并未发生改变，见图3。
3 讨论
本研究以公开发表的病例对照研究和横断面研究为基础进行Meta分析，结果显示高Hcy组与正常Hcy水平组不稳定斑块发生情况比较，差异有统计学意义，据此可以推断Hcy水平增高与不稳定斑块之间有着密不可分的联系。进一步的亚组分析结果显示异质性发生明显改变，横断面研究组、以Hcy>15 mol/L为诊断界值组、使用酶联免疫吸附法组及样本量较大组异质性消失。参照AHRQ标准和NOS标准，最终入选的10项研究总体为中等质量，分别用漏斗图、Egger法检验均提示没有发表偏倚。
动脉粥样硬化是心脑血管疾病发生的主要原因，而颈动脉是人体全身动脉粥样硬化常累及的部位，故颈动脉粥样硬化是心脑血管疾病发生的早期征象。颈动脉不稳定斑块形成后，斑块容易破裂、脱落，导致栓子形成，并跟随血流流向远端。从病理生理学的观点来看，稳定到不稳定的粥样硬化斑块的转变是复杂的分子和细胞机制的结果，不稳定斑块易破裂，主要以大的脂质坏死核心及被薄纤维帽覆盖为特征[22]。同型半胱氨酸是半胱氨酸和蛋氨酸代谢途径中形成的中间体，是目前公认的炎性因子之一，在血管平滑肌细胞中引发炎症反应。正常情况下，Hcy在体内被分解代谢，浓度维持在较低水平，但当其水平升高时会对血管内皮细胞产生毒性作用，破坏血管壁弹力层和胶原纤维，引起内皮细胞损伤，加快血管平滑肌细胞的增殖，最终损伤血管[23-25]。 本研究仍然存在不足之处：（1）检索文献的语种局限于中文和英文，可能会漏检其他语种的相关文献。（2）研究中纳入的文献大部分样本量小于200，可靠性不够。（3）研究中纳入的文献数量不足，在证明因果联系上缺乏足够的说服力，只能说明Hcy水平的升高与不稳定斑块的发生相关，但无法反映两者之间的因果关系。
综上所述，血Hcy水平的升高与颈动脉不稳定性斑块的发生相关，由于病例对照研究和横断面研究不能揭示Hcy水平与颈动脉不稳定斑块之间的因果关系，阐明血Hcy水平与颈动脉不稳定斑块发生的确切关联还需要来自更多人群、更多样本的前瞻性研究。
致谢：感谢董长鸿对本文研究工作的辛勤付出，谨此致谢！
参考文献
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[4] Parker B L，Thaysen-Andersen M，Fazakerley D J，et al.
Terminal Galactosylation and Sialylation Switching on Membrane Glycoproteins upon TNF-Alpha-Induced Insulin Resistance in Adipocytes[J].Mol Cell Proteomics，2016，15（1）：141-153.
[5] Sevuk U，Bahadir M V，Altindag R，et al.Relationship between thyroid function and carotid artery plaque ulceration[J].Acta Neurol Belg，2015，115（4）：581-587.
[6] Kwon S W，Kim J Y，Suh Y J，et al.Prognostic Value of Elevated Homocysteine Levels in Korean Patients with Coronary Artery Disease：A Propensity Score Matched Analysis[J].Korean Circ J，2016，46（2）：154-160.
[7] Ansari R，Mahta A，Mallack E，et al.Hyperhomocysteinemia and neurologic disorders：a review[J].J Clin Neurol，2014，10（4）：281-288.
[8] Hu J，Dong Y，Chen X，et al.Prevalence of suicide attempts among Chinese adolescents：a meta-analysis of cross-sectional studies[J].Compr Psychiatry，2015，61：78-89.
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[11]李丽娜.颈动脉粥样硬化斑块的稳定性与缺血性脑血管疾病危险因素的相关研究[J/OL].中西医结合心血管病电子杂志，2017，5（13）：133，135.
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（收稿日期：2019-04-10） （本文編辑：张爽）