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18世纪末,美国与教皇国开始了正式的交往,双方决定互设领事。1847年,出于政治和经贸的考虑,美国在教皇国设立使馆,试图以此影响意大利和欧洲的政治改革,也从此开始了与教皇国长达20余年的友好关系。内战后,大量移民带来的就业冲击和文化冲突引发了美国的反天主教浪潮,最终导致美国关闭了驻教皇国使馆。直到1984年,双方才再次建立正式外交关系。