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【摘要】MicroRNAs（miRNAs）可通过抑制mRNA的翻译调控蛋白表达，已发现多个受MiRNA let-7（MiR-let-7）家族调控的肿瘤基因，本文对肿瘤细胞中受miRNA let-7家族调控的靶基因展开讨论，为肿瘤的基因治疗提供新思路。
【关键词】MiRNA;let-7;靶基因;RAS;HMGA2;;C-myc
【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）07-072-01
MicroRNAs （miRNAs）是一类长度在20-22 bp的小分子非编码RNA，通过与mRNA的3’端非编码区相互作用，诱导mRNA的降解，抑制翻译，从而抑制蛋白表达。MiRNAs几乎在所有细胞过程中都发挥重要作用，且已被证明在肿瘤的发生发展过程中起调控作用[1]。MiRNA let-7（MiR-let-7）家族最早在秀丽隐杆线虫中被发现，迄今为止，已经鉴定出九个成员（let-7a，7b，7c，7d，7e，7f，7g，7i，miR-98和miR-202），let-7家族在肿瘤细胞中普遍表达下调，通过不同靶点调控肿瘤细胞的更新和分化[2]。本文就MiR-let-7家族调控的肿瘤相关靶基因予以简要综述。
1 MiR-let-7调控的肿瘤靶基因：RAS
原癌基因RAS基因突变引发的肿瘤约占人类肿瘤的30%，RAS-MAPK通路的激活是最常见的肿瘤诱发原因之一，而MiR-let-7可直接靶向该通路中的RAF1 mRNA，下调其在肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤细胞系中的表达[3]。Hameiri-Grossman等检测到在骨肉瘤细胞中let-7表达下调，在转染let-7模拟物和抑制剂后，检测到let-7和RAS蛋白的表达水平及其下游靶标p-ERK之间存在反向关联，研究表明let-7负调控RAS[4]。可见，RAS是let-7调控的靶基因之一。
2 MiR-let-7调控的肿瘤靶基因：HMGA2
HMGA2（high mobility group A2）也叫高迁移蛋白A2，是一种非组蛋白染色体基因，主要参与基因的转录和增殖分化的调控，保证肿瘤细胞的独立生长和迁移。因此，在蛋白编码基因和非编码RNA水平上，HMGA2的高表达会促进肿瘤的进展。Li等发现在肺癌组织中HMGA2的表达明显高于正常癌旁组织，但是将有效剂量的let-7引入肿瘤细胞，可降低HMGA2的表达[5]。Song等研究以let-7的代表成员let-7a进行实验，证实了miRNA let-7a的下调和HMGA2的上调促进了喉癌的侵袭和转移，而let-7a在喉癌中负向调控HMGA2的表达[6]。
3 MiR-let-7调控的肿瘤靶基因：C-myc
C-myc蛋白是一种转录因子，调控下游基因导致细胞增殖，参与蛋白质生物合成，肿瘤细胞代谢，抑制抑癌基因的表达。Yang等发现C-myc基因3'UTR序列中存在let-7b结合位点，转染let-7b模拟物可以靶向下调C-myc，提高化疗耐药胃癌细胞的药物敏感性[7]。Ning等研究发现let-7d与卵巢癌C-myc mRNA的表达量呈负相关，C-myc是肿瘤抑制因子let-7d的直接靶点[8]。
4 MiR-let-7调控的其他肿瘤靶基因
Let-7靶向RNA结合蛋白IGF2BP1（IMP1），该蛋白在多种肿瘤细胞中显著上调，let-7通过调控Wnt信号来抑制细胞增殖，也可直接下调一些肿瘤生长的关键调控因子蛋白，如IGF1。另外HMGA1、IGF2BP2、HIF3A、ARID3A和E2F5也是腸稳态下let-7的靶基因[9]。
5 结语
MiR-let-7在肿瘤组织中表达下调，也可被作为潜在的生物标记物，研究let-7家族在肿瘤组织中的靶基因，有助于未来基于分子靶点的治疗。然而肿瘤靶基因繁多，所以仍需要我们不停探索。
参考文献：
[1]Shanmugapriya N， Sasidharan S. MicroRNA deregulation and cancer and medicinal plants as microRNA regulator[J]. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine，2020，10（2）：47.
[2]Guan J， Guo S， Liu M. Let-7 Family miRNAs Represent Potential Broad-Spectrum Therapeutic Molecules for Human Cancer[J]. Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy，2015，06（3）：1-6.
[3]Masliah-Planchon J， Garinet S， Pasmant E. RAS-MAPK pathway epigenetic activation in cancer： miRNAs in action[J]. Oncotarget，2016，7（25）：38892-38907.
[4]Hameiri-Grossman M， Porat-Klein A， Yaniv I， et al. The association between let-7， RAS and HIF-1α in Ewing Sarcoma tumor growth[J]. Oncotarget，2015，6（32）：33834-33848.
[5]Li XX， Di X， Cong S， et al. The role of let-7 and HMGA2 in the occurrence and development of lung cancer： a systematic review and meta-analysis[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（23）：8353-8366.
[6]Song FC， Yang Y， Liu JX. Expression and significances of MiRNA Let-7 and HMGA2 in laryngeal carcinoma[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（21）：4452-4458.
[7]Yang X， Cai H， Liang Y， et al. Inhibition of c-Myc by let-7b mimic reverses mutidrug resistance in gastric cancer cells[J]. Oncol Rep，2015，33（4）：1723-1730.
[8]Ning YX， Luo X， Xu M， et al. Let-7d increases ovarian cancer cell sensitivity to a genistein analog by targeting c-Myc[J]. Oncotarget，2017，8（43）：74836-74845.
[9]Mizuno R， Kawada K， Sakai Y. The Molecular Basis and Therapeutic Potential of Let-7 MicroRNAs against Colorectal Cancer[J]. Can J Gastroenterol Hepatol，2018（1）：5769591.
作者简介：赖洪林（1992—），女，汉族，四川泸州人，硕士研究生，药师，研究方向为肿瘤药理学。
【关键词】MiRNA;let-7;靶基因;RAS;HMGA2;;C-myc
【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）07-072-01
MicroRNAs （miRNAs）是一类长度在20-22 bp的小分子非编码RNA，通过与mRNA的3’端非编码区相互作用，诱导mRNA的降解，抑制翻译，从而抑制蛋白表达。MiRNAs几乎在所有细胞过程中都发挥重要作用，且已被证明在肿瘤的发生发展过程中起调控作用[1]。MiRNA let-7（MiR-let-7）家族最早在秀丽隐杆线虫中被发现，迄今为止，已经鉴定出九个成员（let-7a，7b，7c，7d，7e，7f，7g，7i，miR-98和miR-202），let-7家族在肿瘤细胞中普遍表达下调，通过不同靶点调控肿瘤细胞的更新和分化[2]。本文就MiR-let-7家族调控的肿瘤相关靶基因予以简要综述。
1 MiR-let-7调控的肿瘤靶基因：RAS
原癌基因RAS基因突变引发的肿瘤约占人类肿瘤的30%，RAS-MAPK通路的激活是最常见的肿瘤诱发原因之一，而MiR-let-7可直接靶向该通路中的RAF1 mRNA，下调其在肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤细胞系中的表达[3]。Hameiri-Grossman等检测到在骨肉瘤细胞中let-7表达下调，在转染let-7模拟物和抑制剂后，检测到let-7和RAS蛋白的表达水平及其下游靶标p-ERK之间存在反向关联，研究表明let-7负调控RAS[4]。可见，RAS是let-7调控的靶基因之一。
2 MiR-let-7调控的肿瘤靶基因：HMGA2
HMGA2（high mobility group A2）也叫高迁移蛋白A2，是一种非组蛋白染色体基因，主要参与基因的转录和增殖分化的调控，保证肿瘤细胞的独立生长和迁移。因此，在蛋白编码基因和非编码RNA水平上，HMGA2的高表达会促进肿瘤的进展。Li等发现在肺癌组织中HMGA2的表达明显高于正常癌旁组织，但是将有效剂量的let-7引入肿瘤细胞，可降低HMGA2的表达[5]。Song等研究以let-7的代表成员let-7a进行实验，证实了miRNA let-7a的下调和HMGA2的上调促进了喉癌的侵袭和转移，而let-7a在喉癌中负向调控HMGA2的表达[6]。
3 MiR-let-7调控的肿瘤靶基因：C-myc
C-myc蛋白是一种转录因子，调控下游基因导致细胞增殖，参与蛋白质生物合成，肿瘤细胞代谢，抑制抑癌基因的表达。Yang等发现C-myc基因3'UTR序列中存在let-7b结合位点，转染let-7b模拟物可以靶向下调C-myc，提高化疗耐药胃癌细胞的药物敏感性[7]。Ning等研究发现let-7d与卵巢癌C-myc mRNA的表达量呈负相关，C-myc是肿瘤抑制因子let-7d的直接靶点[8]。
4 MiR-let-7调控的其他肿瘤靶基因
Let-7靶向RNA结合蛋白IGF2BP1（IMP1），该蛋白在多种肿瘤细胞中显著上调，let-7通过调控Wnt信号来抑制细胞增殖，也可直接下调一些肿瘤生长的关键调控因子蛋白，如IGF1。另外HMGA1、IGF2BP2、HIF3A、ARID3A和E2F5也是腸稳态下let-7的靶基因[9]。
5 结语
MiR-let-7在肿瘤组织中表达下调，也可被作为潜在的生物标记物，研究let-7家族在肿瘤组织中的靶基因，有助于未来基于分子靶点的治疗。然而肿瘤靶基因繁多，所以仍需要我们不停探索。
参考文献：
[1]Shanmugapriya N， Sasidharan S. MicroRNA deregulation and cancer and medicinal plants as microRNA regulator[J]. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine，2020，10（2）：47.
[2]Guan J， Guo S， Liu M. Let-7 Family miRNAs Represent Potential Broad-Spectrum Therapeutic Molecules for Human Cancer[J]. Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy，2015，06（3）：1-6.
[3]Masliah-Planchon J， Garinet S， Pasmant E. RAS-MAPK pathway epigenetic activation in cancer： miRNAs in action[J]. Oncotarget，2016，7（25）：38892-38907.
[4]Hameiri-Grossman M， Porat-Klein A， Yaniv I， et al. The association between let-7， RAS and HIF-1α in Ewing Sarcoma tumor growth[J]. Oncotarget，2015，6（32）：33834-33848.
[5]Li XX， Di X， Cong S， et al. The role of let-7 and HMGA2 in the occurrence and development of lung cancer： a systematic review and meta-analysis[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（23）：8353-8366.
[6]Song FC， Yang Y， Liu JX. Expression and significances of MiRNA Let-7 and HMGA2 in laryngeal carcinoma[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（21）：4452-4458.
[7]Yang X， Cai H， Liang Y， et al. Inhibition of c-Myc by let-7b mimic reverses mutidrug resistance in gastric cancer cells[J]. Oncol Rep，2015，33（4）：1723-1730.
[8]Ning YX， Luo X， Xu M， et al. Let-7d increases ovarian cancer cell sensitivity to a genistein analog by targeting c-Myc[J]. Oncotarget，2017，8（43）：74836-74845.
[9]Mizuno R， Kawada K， Sakai Y. The Molecular Basis and Therapeutic Potential of Let-7 MicroRNAs against Colorectal Cancer[J]. Can J Gastroenterol Hepatol，2018（1）：5769591.
作者简介：赖洪林（1992—），女，汉族，四川泸州人，硕士研究生，药师，研究方向为肿瘤药理学。