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【摘要】 蛋白质修饰可分为:氨基酸修饰和基团结合;其中氨基酸修饰即为蛋白翻译后修饰(Post-Translational Modifications,PTMs),包括磷酸化、乙酰化、甲酰化、酰胺化、羟基化、硫酸化和法尼基化等修饰。糖尿病疾病状态下,常见的蛋白质PTMs为:组蛋白和非组蛋白翻译后修饰;PTMs形式包括:氧化、氮化、S-nitrosylation、糖基化(Glycosylation)、糖化(Glycation)、乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、类泛素化等;磷酸化影响信号传导蛋白、细胞骨架蛋白以及转录因子等,在DCM心肌损伤中发挥重要作用。本文重点阐述活性氧/活性氮引起的修饰、蛋白质糖基化和糖化以及组蛋白修饰在DCM发病中的作用及机制。
【关键词】 蛋白质修饰; 糖尿病心肌病; 机制
The Roles and Mechanisms of Protein Post-Translational Modifications in Pathogenesis of Diabetic Cardiomyopathy/WU Zi-jun,GUO Run-min,WU Keng.//Medical Innovation of China,2016,13(17):146-148
【Abstract】 Protein modifications can be divided into two kinds:amino acid modification and group attachment.Modifications in amino acids are in the form of small chemical moieties added to such residues leading to PTMs(Protein Post-Translational Modifications),PTMs of histones and non-histone proteins include oxidation and nitrodation/S-nitrosylation, glycosylation and glycation,phosphorylation,acetylation,formylation, amidation,hydroxylation, sulfation and farnesylation.Phosphorylation is the most common PTM. Intracellular proteins known as signaling mediators,cytoskeleton proteins and transcriptional factors et al are phosphated, which might be play a role in development of DCM(diabetic cardiomyopathy).In this review,we mainly summarize the roles and mechanisms of ROS(reactive oxygen species) and RNS(reactive nitrogen species) elicited oxidation and nitrodation/S-nitrosylation, glycosylation and glycation,modifications of histones in pathogenesis of diabetic cardiomyopathy.
【Key words】 Protein modification; Diabetic cardiomyopathy; Mechanism
First-author’s address:The Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524001,China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2016.17.042
糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病患者的一种独立并发症,危害严重,也是糖尿病患者病死率和致残率高的主要原因。DCM发病因素复杂,其具体分子机制尚不清楚。越来越多的证据显示:糖尿病环境下,慢性代谢紊乱及其诱发的氧化应激是引起“代谢记忆”和表观遗传学改变的重要原因,如非编码RNA、组蛋白甲基化和蛋白翻译后修饰(Post-Translational Modifications,PTMs)等[1],细胞内多种蛋白都能发生PTMs从而调节其功能,在糖尿病诱发心肌损伤中有重要作用。
1 非组蛋白氧化/氮化应激引起PTMs与DCM
在1型或2型糖尿病疾病状态下,为应对高血糖、高血脂、胰岛素缺乏或抵抗等代谢性应激或紊乱,心肌细胞几乎完全以脂肪酸β氧化为能量来源,致使线粒体产能效率低下、电子渗漏,从而产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS),如果超过细胞内在防御能力,就产生氧化应激和氮化应激,引起心肌细胞损伤。过量 ROS和RNS可引起蛋白质、糖类、脂肪酸和核酸等修饰改变,诱导生成蛋白质羰基化产物及丙二醛等有害的氧化产物,可直接或间接引起细胞损伤[2]。氧化应激与多种翻译后修饰关系密切,哪种PTMs特异性影响心肌细胞功能尚不清楚。氧化还原在心肌细胞信号传导中有重要作用,具有心肌损伤和保护双重作用,氧化还原介导的蛋白PTMs对心肌结构与功能可能也是双向调控的。
活性氧ROS及其衍生产物与蛋白质活性基团共价结合发生氧化修饰,常见于蛋白质的赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和组氨酸等残基[3],从而形成多种氧化修饰蛋白产物,常常引起结构蛋白的功能缺失。蛋白质氧化修饰与糖尿病、Alzheimer病、Parkinson病、动脉粥样硬化等慢性疾病关系密切[8-10]。活性氮RNS及其衍生产物也可引起蛋白质翻译后修饰,如nitric oxide molecule (NO)引起S-nitrosylation(NO与蛋白质游离半胱氨酸残基共价结合)[4],S-nitrosylation是蛋白质的不可逆修饰,能快速调控基因表达、蛋白稳定性、凋亡和自噬等,S-nitrosylation蛋白也是细胞内第二信使NO的重要来源[5]。 氧化/氮化应激是糖尿病及其心血管并发症的重要原因[6]。氮化应激以及RNS引起蛋白质氮化和S-nitrosylation在DCM发病中起重要作用[16]。NO能修饰多种线粒体蛋白,如ATP合成酶亚基、复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ、VDAC、F0F1ATPase、SCOT、enolase和MnSOD等抗氧化酶,从而影响线粒体能量产生和氧化还原状态;也能修饰肌球蛋白重链/轻链、肌动蛋白、cdc42和SERCA/RyR等,引起心肌细胞收缩能力下降。NO修饰心肌细胞蛋白酶体/自噬降解系统灭活其功能,有可能是DCM心肌损伤修复的致命打击[7]。
2 非组蛋白糖基化和糖化与DCM
蛋白质糖基化(Glycosylation)和糖化(Glycation)也是糖尿病状态下翻译后修饰的另一种常见形式。糖化(Glycation)是非酶促反应,糖基化是酶促反应[8]。糖基化是糖类加到蛋白质或脂质分子的酶促反应,发生于内质网和高尔基体;在糖基转移酶作用下将糖转移至蛋白质,和蛋白质上的氨基酸残基形成糖苷键,蛋白质经过糖基化作用,形成糖蛋白。糖基化蛋白(N-糖基化)对调控细胞膜和细胞外基质功能十分重要[9]。O-GlcNac糖基化影响转录因子和胞浆蛋白调节信号转导,在胰岛素抵抗和糖毒性发病中有重要作用,与糖尿病及其并发症关系密切[10-15]。O-GlcNac糖基化Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶-Ⅱ(CaMK-Ⅱ)是DCM心肌收缩力下降和心律失常的重要分子机制[16]。
3 组蛋白翻译后修饰与DCM
DNA缠绕在组蛋白上形成八聚体即染色质最基本的单位是核小体(nucleosome),人类组蛋白分为H1、H2A、H2B、H3和H4 5个家族[17]。组蛋白的表观修饰调控基因表达。氨基端发生乙酰化、甲基化、泛素化、类泛素化等被称为组蛋白的翻译后修饰[18];这些修饰不仅改变染色体结构和转录因子的DNA结合能力[19],而且能通过产生共激活因子、共抑制因子等调控因子与DNA的锚定位点调控基因表达。因此,组蛋白修饰改变能协同其他表观遗传,调节,常染色质和异染色质的基因表达[20]。组蛋白翻译后修饰调控基因转录,能引起表达沉默或激活,干扰细胞正常周期引起凋亡和DNA损伤等,从而参与了多种疾病的发病过程[21]。此外,组蛋白修饰水平也是基因表达的预测标志之一[21]。
糖尿病环境下,慢性高血糖、炎症和氧化应激等能影响组蛋白翻译后修饰PTMs、DNA甲基化和非编码RNA,从而参与糖尿病心血管并发症。有研究证实:高血糖、炎症引起的这些表观遗传学变化在心血管细胞和外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)都可以检测到[22]。
组蛋白翻译后修饰PTMs 与心肌细胞肥大、心力衰竭和心律失常关系密切,然而在糖尿病患者心脏损害中的具体作用不详[23]。糖尿病状态下,氧化应激引起心肌损伤是p53依赖的细胞凋亡通路[24];有趣的是,在糖尿病大鼠心脏病变早期可见:p21(WAF1/CIP1)甲基化继而调控p53通路的几个蛋白激酶表达[24]。Sprague-Dawley糖尿病大鼠心脏组蛋白H3去乙酰化和去磷酸化,能导致细胞外基质 (extracellular matrix,ECM)表达改变,因此引起心肌肥大[24]。
综上所述,糖尿病状态下,慢性糖脂代谢紊乱、氧化应激、氮化应激等引起蛋白质(信号传导蛋白、受体蛋白、细胞骨架蛋白、蛋白激酶和转录因子等)的翻译后修饰改变,诸如氧化、氮化、S-nitrosylation、糖基化、糖化、乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、类泛素化和组蛋白修饰等[25-30],越来越多的证据显示:蛋白的翻译后修饰是糖尿病引起心肌损伤的重要分子机制,也是糖尿病与其并发症的联系纽带,值得深入探讨以助于防治之。
参考文献
[1] B?hmer F,Szedlacsek S,Tabernero L,et al.Protein tyrosine phosphatase structure-function relationships in regulation and pathogenesis[J].FEBS J,2013,280(2):413-431.
[2] Liu Q,Wang S,Cai L.Diabetic cardiomyopathy and its mechanisms:Role of oxidative stress and damage[J].J Diabetes Investig,2014,5(6):623-634.
[3] Ckless K.Redox proteomics:frombench to bedside[J].Adv Exp Med Biol,2014,806(25):301-317.
[4] Riederer B M,Leuba G,Elhajj Z.Oxidation and ubiquitination in neurodegeneration[J].Exp Biol Med (Maywood),2013,238(5):519-524.
[5] Yang Z,Fujii H,Mohan S V, et al.Phosphofructokinase deficiency impairs ATP generation, autophagy, and redox balance in rheumatoid arthritis T cells[J].J Exp Med,2013,210(10):2119-2134.
[6] Elanchezhian R,Palsamy P,Madson C J,et al.Age-related cataracts: homocysteine coupled endoplasmic reticulum stress and suppression of Nrf2-dependent antioxidant protection[J].Chem Biol Interact,2012,200(1):1-10. [7] Memiso?ullari R,Taysi S,Bakan E,et al.Antioxidant status and lipid peroxidation in type II diabetes mellitus[J].Cell Biochem Funct,2003,21(5):291-296.
[8] Pitocco D,Zaccardi F,Di Stasio E F,et al.Oxidative stress,nitric oxide, and diabetes[J].Rev Diabet Stud,2010,7(2):15-25.
[9] Yamagishi S,Matsui T.Advanced glycation end products (AGEs),oxidative stress and diabetic retinopathy[J].Curr Pharm Biotechnol,2011,12(3):362-368.
[10] Schedin-Weiss S,Winblad B,Tjernberg L O.The role of protein glycosylation in Alzheimer disease[J].FEBS J,2014,281(1):46-62.
[11] Hanover J A.Glycan-dependent signaling:O-linked N-acetylglucosamine[J].FASEB J,2001,15(11):1865-1876.
[12] Vaidyanathan K,Wells L.Multiple tissue-specific roles for the O-GlcNAc post-translational modification in the induction of and complications arising from type Ⅱ diabetes[J].J Biol Chem,2014,289(50):34 466-34 471.
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[15] Hart G W,Housley M P,Slawson C.Cycling of O-linked beta-N-acetylglucosamine on nucleocytoplasmic proteins[J].Nature,2007,446(7139):1017-1022.
[16] Erickson J R,Pereira L,Wang L,et al.Diabetic hyperglycaemia activates CaMKⅡ and arrhythmias by O-linked glycosylation[J].Nature,2013,502(7471):372-376.
[17] Luevano-Contreras C,Chapman-Novakofski K.Dietary advanced glycation end products and aging[J].Nutrients,2010,2,(12):1247-1265.
[18] Bannister A J,Kouzarides T.Regulation of chromatin by histone modifications[J].Cell Res,2011,21(3):381-395.
[19] Berger S L.The complex language of chromatin regulation during transcription[J].Nature,2007,447(7143):407-412.
[20] Jenuwein T,Allis C D.Translating the histone code[J].Science,2001,293(5532):1074-1080.
[21] Portela A,Esteller M.Epigenetic modifications and human disease[J].Nat Biotechnol,2010,28(10):1057-1068.
[22] Miao F,Chen Z,Genuth S,et al.Evaluating the role of epigenetic histone modifications in the metabolic memory of type 1 diabetes[J].Diabetes,2014,63(5):1748-1762.
[23] Abi Khalil C.The emerging role of epigenetics in cardiovascular disease[J].Ther Adv Chronic Dis,2014,5(4):178-187.
[24] Monkemann H,De Vriese A S,Blom H J,et al.Early molecular events in the development of the diabetic cardiomyopathy[J].Amino Acids,2002,23(1-3):331-336.
[25]郑锡锋,吴铿.糖尿病心肌病临床诊治进展[J].中国医学创新,2014,11(14):149-152.
[26]揭海,吴铿.p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用研究进展[J].中国医学创新,2015,12(13):153-156.
[27]潘大彬,汪旻晖,曹蘅.糖尿病心肌病发病机制的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2013,18(7):831-836.
[28]任骏,罗雪琚.糖尿病心肌病的基础与临床研究现状[J].心血管病学进展,2001,22(5):299-302.
[29]刘冬戈,乔旭柏,杜俊,等.糖尿病心肌病的组织病理学观察[J].中华病理学杂志,2007,36(12):801-804.
[30]李庆凤,苏珂.糖尿病心肌病发病机制的研究进展[J].中华全科医学,2011,9(2):291.
【关键词】 蛋白质修饰; 糖尿病心肌病; 机制
The Roles and Mechanisms of Protein Post-Translational Modifications in Pathogenesis of Diabetic Cardiomyopathy/WU Zi-jun,GUO Run-min,WU Keng.//Medical Innovation of China,2016,13(17):146-148
【Abstract】 Protein modifications can be divided into two kinds:amino acid modification and group attachment.Modifications in amino acids are in the form of small chemical moieties added to such residues leading to PTMs(Protein Post-Translational Modifications),PTMs of histones and non-histone proteins include oxidation and nitrodation/S-nitrosylation, glycosylation and glycation,phosphorylation,acetylation,formylation, amidation,hydroxylation, sulfation and farnesylation.Phosphorylation is the most common PTM. Intracellular proteins known as signaling mediators,cytoskeleton proteins and transcriptional factors et al are phosphated, which might be play a role in development of DCM(diabetic cardiomyopathy).In this review,we mainly summarize the roles and mechanisms of ROS(reactive oxygen species) and RNS(reactive nitrogen species) elicited oxidation and nitrodation/S-nitrosylation, glycosylation and glycation,modifications of histones in pathogenesis of diabetic cardiomyopathy.
【Key words】 Protein modification; Diabetic cardiomyopathy; Mechanism
First-author’s address:The Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524001,China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2016.17.042
糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病患者的一种独立并发症,危害严重,也是糖尿病患者病死率和致残率高的主要原因。DCM发病因素复杂,其具体分子机制尚不清楚。越来越多的证据显示:糖尿病环境下,慢性代谢紊乱及其诱发的氧化应激是引起“代谢记忆”和表观遗传学改变的重要原因,如非编码RNA、组蛋白甲基化和蛋白翻译后修饰(Post-Translational Modifications,PTMs)等[1],细胞内多种蛋白都能发生PTMs从而调节其功能,在糖尿病诱发心肌损伤中有重要作用。
1 非组蛋白氧化/氮化应激引起PTMs与DCM
在1型或2型糖尿病疾病状态下,为应对高血糖、高血脂、胰岛素缺乏或抵抗等代谢性应激或紊乱,心肌细胞几乎完全以脂肪酸β氧化为能量来源,致使线粒体产能效率低下、电子渗漏,从而产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS),如果超过细胞内在防御能力,就产生氧化应激和氮化应激,引起心肌细胞损伤。过量 ROS和RNS可引起蛋白质、糖类、脂肪酸和核酸等修饰改变,诱导生成蛋白质羰基化产物及丙二醛等有害的氧化产物,可直接或间接引起细胞损伤[2]。氧化应激与多种翻译后修饰关系密切,哪种PTMs特异性影响心肌细胞功能尚不清楚。氧化还原在心肌细胞信号传导中有重要作用,具有心肌损伤和保护双重作用,氧化还原介导的蛋白PTMs对心肌结构与功能可能也是双向调控的。
活性氧ROS及其衍生产物与蛋白质活性基团共价结合发生氧化修饰,常见于蛋白质的赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和组氨酸等残基[3],从而形成多种氧化修饰蛋白产物,常常引起结构蛋白的功能缺失。蛋白质氧化修饰与糖尿病、Alzheimer病、Parkinson病、动脉粥样硬化等慢性疾病关系密切[8-10]。活性氮RNS及其衍生产物也可引起蛋白质翻译后修饰,如nitric oxide molecule (NO)引起S-nitrosylation(NO与蛋白质游离半胱氨酸残基共价结合)[4],S-nitrosylation是蛋白质的不可逆修饰,能快速调控基因表达、蛋白稳定性、凋亡和自噬等,S-nitrosylation蛋白也是细胞内第二信使NO的重要来源[5]。 氧化/氮化应激是糖尿病及其心血管并发症的重要原因[6]。氮化应激以及RNS引起蛋白质氮化和S-nitrosylation在DCM发病中起重要作用[16]。NO能修饰多种线粒体蛋白,如ATP合成酶亚基、复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ、VDAC、F0F1ATPase、SCOT、enolase和MnSOD等抗氧化酶,从而影响线粒体能量产生和氧化还原状态;也能修饰肌球蛋白重链/轻链、肌动蛋白、cdc42和SERCA/RyR等,引起心肌细胞收缩能力下降。NO修饰心肌细胞蛋白酶体/自噬降解系统灭活其功能,有可能是DCM心肌损伤修复的致命打击[7]。
2 非组蛋白糖基化和糖化与DCM
蛋白质糖基化(Glycosylation)和糖化(Glycation)也是糖尿病状态下翻译后修饰的另一种常见形式。糖化(Glycation)是非酶促反应,糖基化是酶促反应[8]。糖基化是糖类加到蛋白质或脂质分子的酶促反应,发生于内质网和高尔基体;在糖基转移酶作用下将糖转移至蛋白质,和蛋白质上的氨基酸残基形成糖苷键,蛋白质经过糖基化作用,形成糖蛋白。糖基化蛋白(N-糖基化)对调控细胞膜和细胞外基质功能十分重要[9]。O-GlcNac糖基化影响转录因子和胞浆蛋白调节信号转导,在胰岛素抵抗和糖毒性发病中有重要作用,与糖尿病及其并发症关系密切[10-15]。O-GlcNac糖基化Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶-Ⅱ(CaMK-Ⅱ)是DCM心肌收缩力下降和心律失常的重要分子机制[16]。
3 组蛋白翻译后修饰与DCM
DNA缠绕在组蛋白上形成八聚体即染色质最基本的单位是核小体(nucleosome),人类组蛋白分为H1、H2A、H2B、H3和H4 5个家族[17]。组蛋白的表观修饰调控基因表达。氨基端发生乙酰化、甲基化、泛素化、类泛素化等被称为组蛋白的翻译后修饰[18];这些修饰不仅改变染色体结构和转录因子的DNA结合能力[19],而且能通过产生共激活因子、共抑制因子等调控因子与DNA的锚定位点调控基因表达。因此,组蛋白修饰改变能协同其他表观遗传,调节,常染色质和异染色质的基因表达[20]。组蛋白翻译后修饰调控基因转录,能引起表达沉默或激活,干扰细胞正常周期引起凋亡和DNA损伤等,从而参与了多种疾病的发病过程[21]。此外,组蛋白修饰水平也是基因表达的预测标志之一[21]。
糖尿病环境下,慢性高血糖、炎症和氧化应激等能影响组蛋白翻译后修饰PTMs、DNA甲基化和非编码RNA,从而参与糖尿病心血管并发症。有研究证实:高血糖、炎症引起的这些表观遗传学变化在心血管细胞和外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)都可以检测到[22]。
组蛋白翻译后修饰PTMs 与心肌细胞肥大、心力衰竭和心律失常关系密切,然而在糖尿病患者心脏损害中的具体作用不详[23]。糖尿病状态下,氧化应激引起心肌损伤是p53依赖的细胞凋亡通路[24];有趣的是,在糖尿病大鼠心脏病变早期可见:p21(WAF1/CIP1)甲基化继而调控p53通路的几个蛋白激酶表达[24]。Sprague-Dawley糖尿病大鼠心脏组蛋白H3去乙酰化和去磷酸化,能导致细胞外基质 (extracellular matrix,ECM)表达改变,因此引起心肌肥大[24]。
综上所述,糖尿病状态下,慢性糖脂代谢紊乱、氧化应激、氮化应激等引起蛋白质(信号传导蛋白、受体蛋白、细胞骨架蛋白、蛋白激酶和转录因子等)的翻译后修饰改变,诸如氧化、氮化、S-nitrosylation、糖基化、糖化、乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、类泛素化和组蛋白修饰等[25-30],越来越多的证据显示:蛋白的翻译后修饰是糖尿病引起心肌损伤的重要分子机制,也是糖尿病与其并发症的联系纽带,值得深入探讨以助于防治之。
参考文献
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[16] Erickson J R,Pereira L,Wang L,et al.Diabetic hyperglycaemia activates CaMKⅡ and arrhythmias by O-linked glycosylation[J].Nature,2013,502(7471):372-376.
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[22] Miao F,Chen Z,Genuth S,et al.Evaluating the role of epigenetic histone modifications in the metabolic memory of type 1 diabetes[J].Diabetes,2014,63(5):1748-1762.
[23] Abi Khalil C.The emerging role of epigenetics in cardiovascular disease[J].Ther Adv Chronic Dis,2014,5(4):178-187.
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