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【摘要】 蛋白质修饰可分为：氨基酸修饰和基团结合；其中氨基酸修饰即为蛋白翻译后修饰（Post-Translational Modifications，PTMs），包括磷酸化、乙酰化、甲酰化、酰胺化、羟基化、硫酸化和法尼基化等修饰。糖尿病疾病状态下，常见的蛋白质PTMs为：组蛋白和非组蛋白翻译后修饰；PTMs形式包括：氧化、氮化、S-nitrosylation、糖基化（Glycosylation）、糖化（Glycation）、乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、类泛素化等；磷酸化影响信号传导蛋白、细胞骨架蛋白以及转录因子等，在DCM心肌损伤中发挥重要作用。本文重点阐述活性氧/活性氮引起的修饰、蛋白质糖基化和糖化以及组蛋白修饰在DCM发病中的作用及机制。
【关键词】 蛋白质修饰； 糖尿病心肌病； 机制
The Roles and Mechanisms of Protein Post-Translational Modifications in Pathogenesis of Diabetic Cardiomyopathy/WU Zi-jun，GUO Run-min，WU Keng.//Medical Innovation of China，2016，13（17）：146-148
【Abstract】 Protein modifications can be divided into two kinds：amino acid modification and group attachment.Modifications in amino acids are in the form of small chemical moieties added to such residues leading to PTMs（Protein Post-Translational Modifications），PTMs of histones and non-histone proteins include oxidation and nitrodation/S-nitrosylation， glycosylation and glycation，phosphorylation，acetylation，formylation， amidation，hydroxylation， sulfation and farnesylation.Phosphorylation is the most common PTM. Intracellular proteins known as signaling mediators，cytoskeleton proteins and transcriptional factors et al are phosphated， which might be play a role in development of DCM（diabetic cardiomyopathy）.In this review，we mainly summarize the roles and mechanisms of ROS（reactive oxygen species） and RNS（reactive nitrogen species） elicited oxidation and nitrodation/S-nitrosylation， glycosylation and glycation，modifications of histones in pathogenesis of diabetic cardiomyopathy.
【Key words】 Protein modification； Diabetic cardiomyopathy； Mechanism
First-author’s address：The Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.17.042
糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者的一种独立并发症，危害严重，也是糖尿病患者病死率和致残率高的主要原因。DCM发病因素复杂，其具体分子机制尚不清楚。越来越多的证据显示：糖尿病环境下，慢性代谢紊乱及其诱发的氧化应激是引起“代谢记忆”和表观遗传学改变的重要原因，如非编码RNA、组蛋白甲基化和蛋白翻译后修饰（Post-Translational Modifications，PTMs）等[1]，细胞内多种蛋白都能发生PTMs从而调节其功能，在糖尿病诱发心肌损伤中有重要作用。
1 非组蛋白氧化/氮化应激引起PTMs与DCM
在1型或2型糖尿病疾病状态下，为应对高血糖、高血脂、胰岛素缺乏或抵抗等代谢性应激或紊乱，心肌细胞几乎完全以脂肪酸β氧化为能量来源，致使线粒体产能效率低下、电子渗漏，从而产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），如果超过细胞内在防御能力，就产生氧化应激和氮化应激，引起心肌细胞损伤。过量 ROS和RNS可引起蛋白质、糖类、脂肪酸和核酸等修饰改变，诱导生成蛋白质羰基化产物及丙二醛等有害的氧化产物，可直接或间接引起细胞损伤[2]。氧化应激与多种翻译后修饰关系密切，哪种PTMs特异性影响心肌细胞功能尚不清楚。氧化还原在心肌细胞信号传导中有重要作用，具有心肌损伤和保护双重作用，氧化还原介导的蛋白PTMs对心肌结构与功能可能也是双向调控的。
活性氧ROS及其衍生产物与蛋白质活性基团共价结合发生氧化修饰，常见于蛋白质的赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和组氨酸等残基[3]，从而形成多种氧化修饰蛋白产物，常常引起结构蛋白的功能缺失。蛋白质氧化修饰与糖尿病、Alzheimer病、Parkinson病、动脉粥样硬化等慢性疾病关系密切[8-10]。活性氮RNS及其衍生产物也可引起蛋白质翻译后修饰，如nitric oxide molecule （NO）引起S-nitrosylation（NO与蛋白质游离半胱氨酸残基共价结合）[4]，S-nitrosylation是蛋白质的不可逆修饰，能快速调控基因表达、蛋白稳定性、凋亡和自噬等，S-nitrosylation蛋白也是细胞内第二信使NO的重要来源[5]。 氧化/氮化应激是糖尿病及其心血管并发症的重要原因[6]。氮化应激以及RNS引起蛋白质氮化和S-nitrosylation在DCM发病中起重要作用[16]。NO能修饰多种线粒体蛋白，如ATP合成酶亚基、复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ、VDAC、F0F1ATPase、SCOT、enolase和MnSOD等抗氧化酶，从而影响线粒体能量产生和氧化还原状态；也能修饰肌球蛋白重链/轻链、肌动蛋白、cdc42和SERCA/RyR等，引起心肌细胞收缩能力下降。NO修饰心肌细胞蛋白酶体/自噬降解系统灭活其功能，有可能是DCM心肌损伤修复的致命打击[7]。
2 非组蛋白糖基化和糖化与DCM
蛋白质糖基化（Glycosylation）和糖化（Glycation）也是糖尿病状态下翻译后修饰的另一种常见形式。糖化（Glycation）是非酶促反应，糖基化是酶促反应[8]。糖基化是糖类加到蛋白质或脂质分子的酶促反应，发生于内质网和高尔基体；在糖基转移酶作用下将糖转移至蛋白质，和蛋白质上的氨基酸残基形成糖苷键，蛋白质经过糖基化作用，形成糖蛋白。糖基化蛋白（N-糖基化）对调控细胞膜和细胞外基质功能十分重要[9]。O-GlcNac糖基化影响转录因子和胞浆蛋白调节信号转导，在胰岛素抵抗和糖毒性发病中有重要作用，与糖尿病及其并发症关系密切[10-15]。O-GlcNac糖基化Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶-Ⅱ（CaMK-Ⅱ）是DCM心肌收缩力下降和心律失常的重要分子机制[16]。
3 组蛋白翻译后修饰与DCM
DNA缠绕在组蛋白上形成八聚体即染色质最基本的单位是核小体（nucleosome），人类组蛋白分为H1、H2A、H2B、H3和H4 5个家族[17]。组蛋白的表观修饰调控基因表达。氨基端发生乙酰化、甲基化、泛素化、类泛素化等被称为组蛋白的翻译后修饰[18]；这些修饰不仅改变染色体结构和转录因子的DNA结合能力[19]，而且能通过产生共激活因子、共抑制因子等调控因子与DNA的锚定位点调控基因表达。因此，组蛋白修饰改变能协同其他表观遗传，调节，常染色质和异染色质的基因表达[20]。组蛋白翻译后修饰调控基因转录，能引起表达沉默或激活，干扰细胞正常周期引起凋亡和DNA损伤等，从而参与了多种疾病的发病过程[21]。此外，组蛋白修饰水平也是基因表达的预测标志之一[21]。
糖尿病环境下，慢性高血糖、炎症和氧化应激等能影响组蛋白翻译后修饰PTMs、DNA甲基化和非编码RNA，从而参与糖尿病心血管并发症。有研究证实：高血糖、炎症引起的这些表观遗传学变化在心血管细胞和外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）都可以检测到[22]。
组蛋白翻译后修饰PTMs 与心肌细胞肥大、心力衰竭和心律失常关系密切，然而在糖尿病患者心脏损害中的具体作用不详[23]。糖尿病状态下，氧化应激引起心肌损伤是p53依赖的细胞凋亡通路[24]；有趣的是，在糖尿病大鼠心脏病变早期可见：p21（WAF1/CIP1）甲基化继而调控p53通路的几个蛋白激酶表达[24]。Sprague-Dawley糖尿病大鼠心脏组蛋白H3去乙酰化和去磷酸化，能导致细胞外基质 （extracellular matrix，ECM）表达改变，因此引起心肌肥大[24]。
综上所述，糖尿病状态下，慢性糖脂代谢紊乱、氧化应激、氮化应激等引起蛋白质（信号传导蛋白、受体蛋白、细胞骨架蛋白、蛋白激酶和转录因子等）的翻译后修饰改变，诸如氧化、氮化、S-nitrosylation、糖基化、糖化、乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、类泛素化和组蛋白修饰等[25-30]，越来越多的证据显示：蛋白的翻译后修饰是糖尿病引起心肌损伤的重要分子机制，也是糖尿病与其并发症的联系纽带，值得深入探讨以助于防治之。
参考文献
[1] B?hmer F，Szedlacsek S，Tabernero L，et al.Protein tyrosine phosphatase structure-function relationships in regulation and pathogenesis[J].FEBS J，2013，280（2）：413-431.
[2] Liu Q，Wang S，Cai L.Diabetic cardiomyopathy and its mechanisms：Role of oxidative stress and damage[J].J Diabetes Investig，2014，5（6）：623-634.
[3] Ckless K.Redox proteomics：frombench to bedside[J].Adv Exp Med Biol，2014，806（25）：301-317.
[4] Riederer B M，Leuba G，Elhajj Z.Oxidation and ubiquitination in neurodegeneration[J].Exp Biol Med （Maywood），2013，238（5）：519-524.
[5] Yang Z，Fujii H，Mohan S V， et al.Phosphofructokinase deficiency impairs ATP generation， autophagy， and redox balance in rheumatoid arthritis T cells[J].J Exp Med，2013，210（10）：2119-2134.
[6] Elanchezhian R，Palsamy P，Madson C J，et al.Age-related cataracts： homocysteine coupled endoplasmic reticulum stress and suppression of Nrf2-dependent antioxidant protection[J].Chem Biol Interact，2012，200（1）：1-10. [7] Memiso?ullari R，Taysi S，Bakan E，et al.Antioxidant status and lipid peroxidation in type II diabetes mellitus[J].Cell Biochem Funct，2003，21（5）：291-296.
[8] Pitocco D，Zaccardi F，Di Stasio E F，et al.Oxidative stress，nitric oxide， and diabetes[J].Rev Diabet Stud，2010，7（2）：15-25.
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[10] Schedin-Weiss S，Winblad B，Tjernberg L O.The role of protein glycosylation in Alzheimer disease[J].FEBS J，2014，281（1）：46-62.
[11] Hanover J A.Glycan-dependent signaling：O-linked N-acetylglucosamine[J].FASEB J，2001，15（11）：1865-1876.
[12] Vaidyanathan K，Wells L.Multiple tissue-specific roles for the O-GlcNAc post-translational modification in the induction of and complications arising from type Ⅱ diabetes[J].J Biol Chem，2014，289（50）：34 466-34 471.
[13] Gu J，Isaji T，Xu Q，et al.Potential roles of N-glycosylation in cell adhesion[J].Glycoconj J，2012，29（8-9）：599-607.
[14] McLarty J L Marsh S A，Chatham J C.Post-translational protein modification by O-linked N-acetyl-glucosamine：its role in mediating the adverse effects of diabetes on the heart[J].Life Sci，2013，92（11）：621-627.
[15] Hart G W，Housley M P，Slawson C.Cycling of O-linked beta-N-acetylglucosamine on nucleocytoplasmic proteins[J].Nature，2007，446（7139）：1017-1022.
[16] Erickson J R，Pereira L，Wang L，et al.Diabetic hyperglycaemia activates CaMKⅡ and arrhythmias by O-linked glycosylation[J].Nature，2013，502（7471）：372-376.
[17] Luevano-Contreras C，Chapman-Novakofski K.Dietary advanced glycation end products and aging[J].Nutrients，2010，2，（12）：1247-1265.
[18] Bannister A J，Kouzarides T.Regulation of chromatin by histone modifications[J].Cell Res，2011，21（3）：381-395.
[19] Berger S L.The complex language of chromatin regulation during transcription[J].Nature，2007，447（7143）：407-412.
[20] Jenuwein T，Allis C D.Translating the histone code[J].Science，2001，293（5532）：1074-1080.
[21] Portela A，Esteller M.Epigenetic modifications and human disease[J].Nat Biotechnol，2010，28（10）：1057-1068.
[22] Miao F，Chen Z，Genuth S，et al.Evaluating the role of epigenetic histone modifications in the metabolic memory of type 1 diabetes[J].Diabetes，2014，63（5）：1748-1762.
[23] Abi Khalil C.The emerging role of epigenetics in cardiovascular disease[J].Ther Adv Chronic Dis，2014，5（4）：178-187.
[24] Monkemann H，De Vriese A S，Blom H J，et al.Early molecular events in the development of the diabetic cardiomyopathy[J].Amino Acids，2002，23（1-3）：331-336.
[25]郑锡锋，吴铿.糖尿病心肌病临床诊治进展[J].中国医学创新，2014，11（14）：149-152.
[26]揭海，吴铿.p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用研究进展[J].中国医学创新，2015，12（13）：153-156.
[27]潘大彬，汪旻晖，曹蘅.糖尿病心肌病发病机制的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2013，18（7）：831-836.
[28]任骏，罗雪琚.糖尿病心肌病的基础与临床研究现状[J].心血管病学进展，2001，22（5）：299-302.
[29]刘冬戈，乔旭柏，杜俊，等.糖尿病心肌病的组织病理学观察[J].中华病理学杂志，2007，36（12）：801-804.
[30]李庆凤，苏珂.糖尿病心肌病发病机制的研究进展[J].中华全科医学，2011，9（2）：291.
【关键词】 蛋白质修饰； 糖尿病心肌病； 机制
The Roles and Mechanisms of Protein Post-Translational Modifications in Pathogenesis of Diabetic Cardiomyopathy/WU Zi-jun，GUO Run-min，WU Keng.//Medical Innovation of China，2016，13（17）：146-148
【Abstract】 Protein modifications can be divided into two kinds：amino acid modification and group attachment.Modifications in amino acids are in the form of small chemical moieties added to such residues leading to PTMs（Protein Post-Translational Modifications），PTMs of histones and non-histone proteins include oxidation and nitrodation/S-nitrosylation， glycosylation and glycation，phosphorylation，acetylation，formylation， amidation，hydroxylation， sulfation and farnesylation.Phosphorylation is the most common PTM. Intracellular proteins known as signaling mediators，cytoskeleton proteins and transcriptional factors et al are phosphated， which might be play a role in development of DCM（diabetic cardiomyopathy）.In this review，we mainly summarize the roles and mechanisms of ROS（reactive oxygen species） and RNS（reactive nitrogen species） elicited oxidation and nitrodation/S-nitrosylation， glycosylation and glycation，modifications of histones in pathogenesis of diabetic cardiomyopathy.
【Key words】 Protein modification； Diabetic cardiomyopathy； Mechanism
First-author’s address：The Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.17.042
糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者的一种独立并发症，危害严重，也是糖尿病患者病死率和致残率高的主要原因。DCM发病因素复杂，其具体分子机制尚不清楚。越来越多的证据显示：糖尿病环境下，慢性代谢紊乱及其诱发的氧化应激是引起“代谢记忆”和表观遗传学改变的重要原因，如非编码RNA、组蛋白甲基化和蛋白翻译后修饰（Post-Translational Modifications，PTMs）等[1]，细胞内多种蛋白都能发生PTMs从而调节其功能，在糖尿病诱发心肌损伤中有重要作用。
1 非组蛋白氧化/氮化应激引起PTMs与DCM
在1型或2型糖尿病疾病状态下，为应对高血糖、高血脂、胰岛素缺乏或抵抗等代谢性应激或紊乱，心肌细胞几乎完全以脂肪酸β氧化为能量来源，致使线粒体产能效率低下、电子渗漏，从而产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），如果超过细胞内在防御能力，就产生氧化应激和氮化应激，引起心肌细胞损伤。过量 ROS和RNS可引起蛋白质、糖类、脂肪酸和核酸等修饰改变，诱导生成蛋白质羰基化产物及丙二醛等有害的氧化产物，可直接或间接引起细胞损伤[2]。氧化应激与多种翻译后修饰关系密切，哪种PTMs特异性影响心肌细胞功能尚不清楚。氧化还原在心肌细胞信号传导中有重要作用，具有心肌损伤和保护双重作用，氧化还原介导的蛋白PTMs对心肌结构与功能可能也是双向调控的。
活性氧ROS及其衍生产物与蛋白质活性基团共价结合发生氧化修饰，常见于蛋白质的赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和组氨酸等残基[3]，从而形成多种氧化修饰蛋白产物，常常引起结构蛋白的功能缺失。蛋白质氧化修饰与糖尿病、Alzheimer病、Parkinson病、动脉粥样硬化等慢性疾病关系密切[8-10]。活性氮RNS及其衍生产物也可引起蛋白质翻译后修饰，如nitric oxide molecule （NO）引起S-nitrosylation（NO与蛋白质游离半胱氨酸残基共价结合）[4]，S-nitrosylation是蛋白质的不可逆修饰，能快速调控基因表达、蛋白稳定性、凋亡和自噬等，S-nitrosylation蛋白也是细胞内第二信使NO的重要来源[5]。 氧化/氮化应激是糖尿病及其心血管并发症的重要原因[6]。氮化应激以及RNS引起蛋白质氮化和S-nitrosylation在DCM发病中起重要作用[16]。NO能修饰多种线粒体蛋白，如ATP合成酶亚基、复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ、VDAC、F0F1ATPase、SCOT、enolase和MnSOD等抗氧化酶，从而影响线粒体能量产生和氧化还原状态；也能修饰肌球蛋白重链/轻链、肌动蛋白、cdc42和SERCA/RyR等，引起心肌细胞收缩能力下降。NO修饰心肌细胞蛋白酶体/自噬降解系统灭活其功能，有可能是DCM心肌损伤修复的致命打击[7]。
2 非组蛋白糖基化和糖化与DCM
蛋白质糖基化（Glycosylation）和糖化（Glycation）也是糖尿病状态下翻译后修饰的另一种常见形式。糖化（Glycation）是非酶促反应，糖基化是酶促反应[8]。糖基化是糖类加到蛋白质或脂质分子的酶促反应，发生于内质网和高尔基体；在糖基转移酶作用下将糖转移至蛋白质，和蛋白质上的氨基酸残基形成糖苷键，蛋白质经过糖基化作用，形成糖蛋白。糖基化蛋白（N-糖基化）对调控细胞膜和细胞外基质功能十分重要[9]。O-GlcNac糖基化影响转录因子和胞浆蛋白调节信号转导，在胰岛素抵抗和糖毒性发病中有重要作用，与糖尿病及其并发症关系密切[10-15]。O-GlcNac糖基化Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶-Ⅱ（CaMK-Ⅱ）是DCM心肌收缩力下降和心律失常的重要分子机制[16]。
3 组蛋白翻译后修饰与DCM
DNA缠绕在组蛋白上形成八聚体即染色质最基本的单位是核小体（nucleosome），人类组蛋白分为H1、H2A、H2B、H3和H4 5个家族[17]。组蛋白的表观修饰调控基因表达。氨基端发生乙酰化、甲基化、泛素化、类泛素化等被称为组蛋白的翻译后修饰[18]；这些修饰不仅改变染色体结构和转录因子的DNA结合能力[19]，而且能通过产生共激活因子、共抑制因子等调控因子与DNA的锚定位点调控基因表达。因此，组蛋白修饰改变能协同其他表观遗传，调节，常染色质和异染色质的基因表达[20]。组蛋白翻译后修饰调控基因转录，能引起表达沉默或激活，干扰细胞正常周期引起凋亡和DNA损伤等，从而参与了多种疾病的发病过程[21]。此外，组蛋白修饰水平也是基因表达的预测标志之一[21]。
糖尿病环境下，慢性高血糖、炎症和氧化应激等能影响组蛋白翻译后修饰PTMs、DNA甲基化和非编码RNA，从而参与糖尿病心血管并发症。有研究证实：高血糖、炎症引起的这些表观遗传学变化在心血管细胞和外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）都可以检测到[22]。
组蛋白翻译后修饰PTMs 与心肌细胞肥大、心力衰竭和心律失常关系密切，然而在糖尿病患者心脏损害中的具体作用不详[23]。糖尿病状态下，氧化应激引起心肌损伤是p53依赖的细胞凋亡通路[24]；有趣的是，在糖尿病大鼠心脏病变早期可见：p21（WAF1/CIP1）甲基化继而调控p53通路的几个蛋白激酶表达[24]。Sprague-Dawley糖尿病大鼠心脏组蛋白H3去乙酰化和去磷酸化，能导致细胞外基质 （extracellular matrix，ECM）表达改变，因此引起心肌肥大[24]。
综上所述，糖尿病状态下，慢性糖脂代谢紊乱、氧化应激、氮化应激等引起蛋白质（信号传导蛋白、受体蛋白、细胞骨架蛋白、蛋白激酶和转录因子等）的翻译后修饰改变，诸如氧化、氮化、S-nitrosylation、糖基化、糖化、乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、类泛素化和组蛋白修饰等[25-30]，越来越多的证据显示：蛋白的翻译后修饰是糖尿病引起心肌损伤的重要分子机制，也是糖尿病与其并发症的联系纽带，值得深入探讨以助于防治之。
参考文献
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[12] Vaidyanathan K，Wells L.Multiple tissue-specific roles for the O-GlcNAc post-translational modification in the induction of and complications arising from type Ⅱ diabetes[J].J Biol Chem，2014，289（50）：34 466-34 471.
[13] Gu J，Isaji T，Xu Q，et al.Potential roles of N-glycosylation in cell adhesion[J].Glycoconj J，2012，29（8-9）：599-607.
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[22] Miao F，Chen Z，Genuth S，et al.Evaluating the role of epigenetic histone modifications in the metabolic memory of type 1 diabetes[J].Diabetes，2014，63（5）：1748-1762.
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[30]李庆凤，苏珂.糖尿病心肌病发病机制的研究进展[J].中华全科医学，2011，9（2）：291.