论文部分内容阅读
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.20.207
老年性痴呆(阿尔茨海默病,AD)在我国及西方国家已成为继心脏病、肿瘤和脑血管病之后人类第4位死因。近年来许多研究资料表明,免疫炎症机制在AD发生发展中起着至关重要的作用。
细胞因子与AD的相关性
细胞因子(CK)是一组主要由免疫活性细胞分泌的具有广泛生物学活性的细胞调节蛋白,除其免疫调节等生理功能外,尚具有许多病理学作用。研究发现,白细胞介素(IL)家族(IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF)及转化生长因子(TGF)等细胞因子在AD病灶区大量表达,不仅与神经元变性过程密切相关,而且还刺激脑内细胞粘附因子、APOE4(载脂蛋白E4)、淀粉样蛋白前体(APP)和β淀粉样蛋白(Aβ)表达,增加ACT、α-2M、补体及C反应蛋白等急性期蛋白的产生,促进β-淀粉样蛋白在AD脑内神经炎性斑中的沉积,在AD发病中起着重要作用。
AD发病时,IL素活性增强,可刺激补体、α1抗凝乳蛋白酶和α2微球蛋白的产生,这些物质参与老年斑(SP)的形成。有人认为,AD可能是中枢神经系统内免疫-活性细胞过度激活而导致的免疫炎症反应。其病灶周围存在大量激活的小胶质细胞和星性细胞,可产生大量补体、炎性细胞因子、急性期反应物等导致神经细胞损伤、破坏和死亡。但也有人认为,AD患者神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应,而非因病原体本身所致。
白细胞介素-1β(IL-1β):IL-1β可以诱导活化的星形胶质细胞过度表达S10-0 β,它是AD中轴突斑块形成的驱动因子,使營养不良的轴突过度生长,最终形成神经炎性斑块;IL-1β诱导乙酰胆碱信使核糖核酸(AchE mRNA)和蛋白的表达,并增强AchE的活力,加剧AD脑内胆碱能系统功能障碍;IL-1β的基因多态性也与AD有关。
白细胞介素-6(IL-6):在AD患者的脑中,Aβ可以通过增加IL-6mRNA的表达而促进IL-6的合成和分泌,IL-6通过T、B淋巴细胞介导免疫反应,还可介导Tau蛋白过度磷酸化,形成神经元内纤维缠结(NFT),在AD的发病中起重要作用。
肿瘤坏死因子-a(TNF-a):在AD病人,Aβ可以刺激胶质细胞产生TNF-a,TNF-a反过来可以促使Aβ沉积。TNF-a在脑中还可抑制胆碱乙酰化酶的活性,增加胆碱酯酶的活性,导致中枢胆碱能神经元功能障碍。在小脑组织离体培养液中加入TNF-a可抑制少突胶质细胞生长和髓鞘的形成[1]。所以TNF-a可以通过多种途径导致神经组织的损伤,在AD的发病中起着重要作用。AD患者血清及脑脊液中TNF-a水平也是升高的。由此可见,TNF-a也可以作为AD辅助诊断的一个指标。
神经生长因子(NGF):早期AD患者的NGF水平最低,随着疾病的进展,其NGF水平逐渐升高与正常人群接近,其原因可能与AD晚期血脑屏障功能受损有关。而且评估了NGF水平与痴呆发展的关系,血清NGF水平越低,则发展为AD的可能性越大。所以NGF有望成为AD早期诊断的一个指标。
转化生长因子-β(TGF-β):参与炎症反应,在脑中刺激星形胶质细胞和内皮细胞产生肿瘤坏死因子- a(TNF-a)和白细胞介-1(IL-1),这2种炎症介质可以促进Aβ在脑血管的沉积,加剧氧化应急反应和细胞毒性,在AD的发病中起到一定的作用。
另外,其他炎症因子,如神经细胞粘附分子、巨噬细胞集落刺激因子等也参与AD的发病,这些细胞因子在AD患者血液中的浓度也是增高的。
细胞因子与AD中医药治疗
中药对AD调节作用与细胞因子的关系密切,在细胞因子水平的调节方面,白芍总苷、甘草多糖、西洋参茎叶总皂苷、人参皂苷、人参二醇组皂苷、人参三醇组皂苷及树舌多糖可促进干扰素(IFN)的产生。人参三醇组皂苷、黄芪及其多糖、雷公藤红素对IL-1、IL-2有一定的调节作用,人参三醇组皂苷还可以促进调节IL-1 mRNA、IL-2 mRNA、IL-3mRNA的转录。白芍总苷、白芍苷、白芍总苷去芍药苷、丹参水提取物、牛膝及其多糖、枸杞子、茯苓、黄芪、潞党参、白术、生地、人参、淫羊藿、巴戟天、西洋参等补益药、活血化瘀药及复方右归饮等,在诱生、调节IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、NF、IFN等方面有一定作用。王慧玲等通过对40例AD观察发现益智健脑颗粒能显著降低阿尔茨海默病患者脑脊液中的IL-1β、IL-6、TNF-α的含量[2]。王健等通过实验研究结果发现调神方能下调AD模型大鼠血清中IL-1β、IL-6的含量,提示调神方可通过调整机体的免疫状态、改善机体的炎症反应而达到改善学习记忆的作用[3]。刘永琦等对老年性痴呆小鼠实验研究,发现扶元补脑冲剂能显著提高小鼠脑Ca2+-Mg2+ATP酶、Na+-K+ATP酶活性,降低脑Ca2+含量及血清IL-2、IL-6水平的过度升高,认为抑制脑组织钙超载及调节机体免疫炎症反应可能是扶元补脑冲剂防治老年性痴呆的作用机制之一[5]。方青等通过实验观察发现,,AD模型大鼠TNF-α,INF-γ,IL-2均呈显著增高,黄连解毒汤可降低3种细胞因子含量、及炎症小鼠TNF-α,IL-6水平[6],提示黄连解毒汤对阿尔茨海默病的治疗效应可能与抗炎、降低细胞因子、抑制免疫反应有一定关系。
展 望
随着细胞因子在AD中作用机理研究的深入,中医药界试图把它们作为药效评价指标及微观辨证依据,可从已往的具有调节细胞因子的中药中选择、研制新的细胞因子调节剂、拮抗剂、细胞因子转化酶抑制剂;从阻断和减少IL-1、IL-6、TNF-α等重要细胞因子的合成;拮抗IL-1、IL-6、TNF-α的受体,干扰IL-1β、TNF-α等细胞因子对APP实现转录调控的作用途径等多个环节进行尝试,为今后开发出治疗AD的有效药物提供新的、有价值的途径。
参考文献
1 秦新月,余刚,董维伟,等.TNFZA对离体培养的少突胶质细胞和髓鞘生长的影响.重庆医学,2004,33(7):1061.
2 王慧玲,董克礼.益智健脑颗粒对阿尔茨海默病患者脑内促炎症细胞因子的影响.湖南中医药大学学报,2008,4(28):54-56
3 王健,尹兆宝,等.调神方对老年性痴呆大鼠学习记忆和细胞因子调节的实验研究.中国临床康复,2002,4(6):964-967
4 刘永琦,等.扶元补脑冲剂对老年性痴呆鼠血清细胞因子含量及脑钙平衡的影响.中国老年医学杂志,2002,9(13):600-603
5 方青,等.黄连解毒汤对AD大鼠的治疗作用及对细胞因子含量的影响.中国中药杂志,2004,6(29):575-578.
老年性痴呆(阿尔茨海默病,AD)在我国及西方国家已成为继心脏病、肿瘤和脑血管病之后人类第4位死因。近年来许多研究资料表明,免疫炎症机制在AD发生发展中起着至关重要的作用。
细胞因子与AD的相关性
细胞因子(CK)是一组主要由免疫活性细胞分泌的具有广泛生物学活性的细胞调节蛋白,除其免疫调节等生理功能外,尚具有许多病理学作用。研究发现,白细胞介素(IL)家族(IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF)及转化生长因子(TGF)等细胞因子在AD病灶区大量表达,不仅与神经元变性过程密切相关,而且还刺激脑内细胞粘附因子、APOE4(载脂蛋白E4)、淀粉样蛋白前体(APP)和β淀粉样蛋白(Aβ)表达,增加ACT、α-2M、补体及C反应蛋白等急性期蛋白的产生,促进β-淀粉样蛋白在AD脑内神经炎性斑中的沉积,在AD发病中起着重要作用。
AD发病时,IL素活性增强,可刺激补体、α1抗凝乳蛋白酶和α2微球蛋白的产生,这些物质参与老年斑(SP)的形成。有人认为,AD可能是中枢神经系统内免疫-活性细胞过度激活而导致的免疫炎症反应。其病灶周围存在大量激活的小胶质细胞和星性细胞,可产生大量补体、炎性细胞因子、急性期反应物等导致神经细胞损伤、破坏和死亡。但也有人认为,AD患者神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应,而非因病原体本身所致。
白细胞介素-1β(IL-1β):IL-1β可以诱导活化的星形胶质细胞过度表达S10-0 β,它是AD中轴突斑块形成的驱动因子,使營养不良的轴突过度生长,最终形成神经炎性斑块;IL-1β诱导乙酰胆碱信使核糖核酸(AchE mRNA)和蛋白的表达,并增强AchE的活力,加剧AD脑内胆碱能系统功能障碍;IL-1β的基因多态性也与AD有关。
白细胞介素-6(IL-6):在AD患者的脑中,Aβ可以通过增加IL-6mRNA的表达而促进IL-6的合成和分泌,IL-6通过T、B淋巴细胞介导免疫反应,还可介导Tau蛋白过度磷酸化,形成神经元内纤维缠结(NFT),在AD的发病中起重要作用。
肿瘤坏死因子-a(TNF-a):在AD病人,Aβ可以刺激胶质细胞产生TNF-a,TNF-a反过来可以促使Aβ沉积。TNF-a在脑中还可抑制胆碱乙酰化酶的活性,增加胆碱酯酶的活性,导致中枢胆碱能神经元功能障碍。在小脑组织离体培养液中加入TNF-a可抑制少突胶质细胞生长和髓鞘的形成[1]。所以TNF-a可以通过多种途径导致神经组织的损伤,在AD的发病中起着重要作用。AD患者血清及脑脊液中TNF-a水平也是升高的。由此可见,TNF-a也可以作为AD辅助诊断的一个指标。
神经生长因子(NGF):早期AD患者的NGF水平最低,随着疾病的进展,其NGF水平逐渐升高与正常人群接近,其原因可能与AD晚期血脑屏障功能受损有关。而且评估了NGF水平与痴呆发展的关系,血清NGF水平越低,则发展为AD的可能性越大。所以NGF有望成为AD早期诊断的一个指标。
转化生长因子-β(TGF-β):参与炎症反应,在脑中刺激星形胶质细胞和内皮细胞产生肿瘤坏死因子- a(TNF-a)和白细胞介-1(IL-1),这2种炎症介质可以促进Aβ在脑血管的沉积,加剧氧化应急反应和细胞毒性,在AD的发病中起到一定的作用。
另外,其他炎症因子,如神经细胞粘附分子、巨噬细胞集落刺激因子等也参与AD的发病,这些细胞因子在AD患者血液中的浓度也是增高的。
细胞因子与AD中医药治疗
中药对AD调节作用与细胞因子的关系密切,在细胞因子水平的调节方面,白芍总苷、甘草多糖、西洋参茎叶总皂苷、人参皂苷、人参二醇组皂苷、人参三醇组皂苷及树舌多糖可促进干扰素(IFN)的产生。人参三醇组皂苷、黄芪及其多糖、雷公藤红素对IL-1、IL-2有一定的调节作用,人参三醇组皂苷还可以促进调节IL-1 mRNA、IL-2 mRNA、IL-3mRNA的转录。白芍总苷、白芍苷、白芍总苷去芍药苷、丹参水提取物、牛膝及其多糖、枸杞子、茯苓、黄芪、潞党参、白术、生地、人参、淫羊藿、巴戟天、西洋参等补益药、活血化瘀药及复方右归饮等,在诱生、调节IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、NF、IFN等方面有一定作用。王慧玲等通过对40例AD观察发现益智健脑颗粒能显著降低阿尔茨海默病患者脑脊液中的IL-1β、IL-6、TNF-α的含量[2]。王健等通过实验研究结果发现调神方能下调AD模型大鼠血清中IL-1β、IL-6的含量,提示调神方可通过调整机体的免疫状态、改善机体的炎症反应而达到改善学习记忆的作用[3]。刘永琦等对老年性痴呆小鼠实验研究,发现扶元补脑冲剂能显著提高小鼠脑Ca2+-Mg2+ATP酶、Na+-K+ATP酶活性,降低脑Ca2+含量及血清IL-2、IL-6水平的过度升高,认为抑制脑组织钙超载及调节机体免疫炎症反应可能是扶元补脑冲剂防治老年性痴呆的作用机制之一[5]。方青等通过实验观察发现,,AD模型大鼠TNF-α,INF-γ,IL-2均呈显著增高,黄连解毒汤可降低3种细胞因子含量、及炎症小鼠TNF-α,IL-6水平[6],提示黄连解毒汤对阿尔茨海默病的治疗效应可能与抗炎、降低细胞因子、抑制免疫反应有一定关系。
展 望
随着细胞因子在AD中作用机理研究的深入,中医药界试图把它们作为药效评价指标及微观辨证依据,可从已往的具有调节细胞因子的中药中选择、研制新的细胞因子调节剂、拮抗剂、细胞因子转化酶抑制剂;从阻断和减少IL-1、IL-6、TNF-α等重要细胞因子的合成;拮抗IL-1、IL-6、TNF-α的受体,干扰IL-1β、TNF-α等细胞因子对APP实现转录调控的作用途径等多个环节进行尝试,为今后开发出治疗AD的有效药物提供新的、有价值的途径。
参考文献
1 秦新月,余刚,董维伟,等.TNFZA对离体培养的少突胶质细胞和髓鞘生长的影响.重庆医学,2004,33(7):1061.
2 王慧玲,董克礼.益智健脑颗粒对阿尔茨海默病患者脑内促炎症细胞因子的影响.湖南中医药大学学报,2008,4(28):54-56
3 王健,尹兆宝,等.调神方对老年性痴呆大鼠学习记忆和细胞因子调节的实验研究.中国临床康复,2002,4(6):964-967
4 刘永琦,等.扶元补脑冲剂对老年性痴呆鼠血清细胞因子含量及脑钙平衡的影响.中国老年医学杂志,2002,9(13):600-603
5 方青,等.黄连解毒汤对AD大鼠的治疗作用及对细胞因子含量的影响.中国中药杂志,2004,6(29):575-578.