论文部分内容阅读
关键词 脑出血 治疗争议 循证医学
脑出血是常见病、多发病，具有高患病率、高病死率、高致残率的特点，其发病机制目前还不十分清楚。近年治疗亦无显著进展，预后不容乐观。在具体的临床治疗中，关于止血剂、脱水剂、降压药、活血化瘀药、神经保护剂等的应用及脑出血的内外科治疗上的选择等诸多问题争议很大，某些观点甚至截然相反，治疗比较混乱，国内急需出台相关指南，规范治疗，提高该类病人的治愈率及生活质量，并减少因此引起的医疗纠纷。
急性脑卒中是中老年人的常见病和多发病，具有发病率高、致残率高、病死率高、治愈率低的特点，在发达国家，该病已经成为第三大致死疾病，第一大致残因素。我国每年脑卒中死亡人数达百万，存活者75％以上留有不同程度的残疾，造成家庭和社会的沉重负担。探讨该病的有效治疗方法已成为当务之急。
多年以来，虽然在脑出血的诊断和治疗上取得了一些进展，但对其演变过程中出现的再出血、脑水肿、血压变化和凝血等问题仍认识不足，有必要开展大规模协作临床研究揭开脑出血(ICH)的层层面纱，以循证医学的理念为临床提供更科学、更规范的治疗方案。目前的争议主要体现在以下几个方面。
脑出血是否需要止血治疗?
传统观点认为高血压性脑出血再出血不常见，通常无需用抗纤维蛋白溶解，且应用止血剂增加了迟发性脑缺血及其他血栓性并发症的可能性。
近期有399例患者参加的脑出血重组活化VII因子试验公布结果，证明超早期给予rFVIIa可以减少血肿容积扩大，降低病死率和改善神经功能预后。这一结果令人鼓舞，给脑出血的治疗带来一些希望，ICH的止血治疗也由此再度引起关注，但是这些证据还不足以为临床提供明确的实践指南。
超早期止血治疗的提出是ICH治疗观念上的突破，ICH后存在进行性出血和血肿扩大为止血治疗提供了很好的理论依据和实验基础。止血治疗应该是ICH治疗的首选或第一步，3—4小时的止血治疗时间窗与急性缺血性脑卒中的溶栓治疗时间窗有相似之处，应尽可能早地开始止血治疗。急诊医师要改变遇到患者首先给予甘露醇的“莽撞”习惯，止血治疗应该与随后的控制血压、抗脑水肿和神经保护等联合应用。有效的止血治疗还可能会使早期血肿抽吸手术变得更加安全可行。目前rFVIIa还是一种很昂贵的治疗，过窄的治疗时间窗将限制其在临床上的应用。
脑出血急性期甘露醇尚能用否?
甘露醇是山梨醇的一种同分异构体，是一种渗透性利尿剂和微弱的肾血管扩张剂。作为一种非渗透性分子，无法穿越生物膜，临床上用于降低急剧上升的颅内压。目前国内外指南仍推荐对脑出血患者进行脱水治疗。甘露醇仍然是我国及欧州治疗脑出血的重要方法。而美国医生则更多地倾向与应用高张盐水进行脱水治疗。虽然后者亦无足够证据支持。
但是一些随机临床研究显示，甘露醇治疗可能会加重病变区脑组织水肿，增加死亡率：①甘露醇加重脑水肿：单一剂量甘露醇用药4小时后并未减少脑组织的含水量或抑制脑水肿进展，且多次重复给药还可使脑水肿区域含水量增加3％。②甘露醇增加脑水肿后死亡率：甘露醇治疗者死亡率更高，提示甘露醇对脑出血治疗有不良作用。③小剂量甘露醇无益于脑出血治疗：小剂量甘露醇治疗组和对照组患者的死亡率以及3个月预后方面无显著性差异。
甘露醇药品说明书明确指出，活动性颅内出血者禁用甘露醇。此外也尚无任何循证医学证据明确支持脑出血急性期常规应用甘露醇有效。当脑水肿发展至一定程度，最好的方法是开瓣减压，或者试用其他方法如高渗盐水、镇静剂及过度通气等降低颅内压，而非甘露醇治疗。而且应警惕甘露醇的不良作用如损伤肾脏、加重心脏负荷及诱发肺水肿等。
脑出血急性期是否需要降压治疗?
急性脑出血(ICH)后24小时内出现血压升高是普遍的临床现象，这会增加部分ICH病人的死亡率，而对另部分ICH病例则无明显影响，高血压与死亡率间是否直接有关或仅影响出血的严重程度，一直不明确。随后的几天内升高的血压会逐渐下降，尽管如此，是否处理第1个24小时高血压仍有较多的争议。
慢性高血压是ICH的主要危险因素之一，因此有人提出，急性ICH期动脉血压升高可导致早期再出血，但是高血压与早期再出血的确切关系也未得到证实。在一些脑水肿的动物模型中，血压升高可使脑水肿病情恶化，而人类ICH病例是否会出现同样问题尚不明确。
一项旨在检验早期快速降压治疗是否可以减少颅内出血病人死亡和残疾的大规模临床试验——急性脑出血积极降压治疗研究(INTERACT)近日在中国正式启动，旨在为控制脑出血患者血压的最佳方案提出可靠依据。这是一项国际合作研究，项目主持者是澳大利亚乔治国际卫生研究中心Anderson教授。除澳大利亚外，还有中国、香港、美国、新西兰等国家和地区参与研究。该项目的中国区负责人、北京大学第一医院神经科黄一宁教授介绍，该试验分为两期，均为前瞻性开放、随机对照的多中心研究。急性期静脉降压药推荐乌拉地尔、口服降压药为常规用药，其降压目标是在随机人组后1小时内将早期积极降压组患者的收缩压降至140 mmHg以下。该试验提示脑出血急性期积极降压有益患者，与以往的观点截然相反。
脑出血何时应用活血化瘀药?
近年来的临床实践证明，活血化瘀药用于脑出血急性期治疗取得了确切的治疗效果。研究证明，这是因为活血化瘀药具有抗脑内血肿、脑水肿、脑组织变性坏死及其他作用。如解除脑损伤部位血管痉挛状态，提高脑血管的自动调节功能，增强损伤脑组织对缺氧的耐受性，促进神经功能恢复，缩小病灶范围；抑制血小板聚集，调节止血与纤溶过程，使高凝状态降低，低凝状态上升；改善出血灶局部的微循环，增强吞噬细胞的作用，促进颅内血肿的吸收；降低血压，改善脑损伤部位毛细血管的通透性，减少渗出，降低脑组织含水量，使颅内压下降；调节血液动力学指标，控制和防止脑卒中病程中血液高黏滞综合征的发生；通过对机体微量元素的调节(活血化瘀中药多富含铜、锌、锰等多种微量元素)，使脑卒中的危险因素缓解，从而改善了颅内应激状态，使脑卒中症状缓解。
使用活血化瘀药而不引起再出血或出血加剧的依据目前有以下几种理论支持：①脑出血后立即形成血肿，CT显示发病2—3小时血肿已形成，一般不再扩大，6—7小时仅为单纯性血肿，所以可以用活血化瘀治疗。②有试验证明，部分活血化瘀药应用于人体后体内血流有重新分布趋势，脑血流量减少，有利于出血性脑血管病患者止血。③脑位于头颅之中，相对封闭，蓄于脑中之血无法迅速排出体外，因瘀血阻络及颅内压力的增加，脑出 血可自行停止。④有人列举了近年来用活血化瘀法治疗急性出血性脑卒中的报道，所治病例均经过明确诊断，并设西医西药对照组，有一定的可靠性和代表性，在治疗上均以活血化瘀法为主要治则，同时结合临床辨证，结果疗效均明显优于西医西药对照组，整个治疗过程中未发现任何因使用活血化瘀药而致再出血的情况。⑤早期(3天内)使用活血化瘀法循证用药能促进血肿吸收，可明显提高治愈好转率，减少并防止并发症。活血化瘀药用于预防和治疗脑出血急性期，关键是如何及时、恰当、合理地运用，必须以辨证论治为准绳。另有研究认为，脑出血活血化瘀治疗是必要的，而且时间很重要，在脑出廊48小时开始较为理想。
高血压脑出血应用活血化瘀法时间窗选择的探讨：目前，对高血压性脑出血急性期的中后阶段及恢复期使用活血化瘀药，有大量的临床报告及试验研究数据支持其合理性及有效性，而对发病后进入急诊室并确诊为脑出血时即刻应用活血化瘀药则缺乏系统的、较大样本的研究报告。因此，问题不是能否对高血压脑出血使用活血化瘀药的争论，而是究竟从什么时段应用?应用那些种类活血化瘀药的问题。亦即用药时间窗，有待相关指南的明示。
脑出血内外科治疗如何选择?
脑出血究竟采取内科治疗好还是外科治疗好，多年来一直存在争议。一般公认的原则是：①脑叶、壳核、小脑出血应积极手术，丘脑、脑干出血要慎重。②出血量：脑叶出血、壳核出血30ml以下行内科治疗，30—50ml或以上倾向外科治疗。小脑出血10ml以上者手术。③脑疝、脑疝前期征象均是手术指征。④意识状态：一直清醒者不需要手术。发病后意识障碍从轻变重，或来诊时即昏迷者为手术适应证。⑤血压高于200/120mmHg，眼底出血，病前有心、肺、肾、肝严重并发症者不宜手术。⑥老年多灶性脑出血一般采用内科治疗。
脑出血国际外科试验(STICH)历经8年，募集了27个国家、83个中心的1033例脑出血患者，结果提示幕上脑出血的早期外科治疗并不比内科保守治疗有明显益处。
临床经常观察到有手术指征的脑出血患者，由于家属拒绝内科保守治疗，部分患者预后优于手术病例。因此手术病例的选择仍然要慎重。对以往制定的原则可能要重新修订。
神经细胞保护剂治疗是否有效?
使用神经保护剂是急性脑卒中的治疗手段之一。神经保护药物可以抑制细胞死亡和阻止缺血区组织再灌注损伤，借此可以延长脑卒中发作后使用纤维蛋白溶解疗法的治疗时间窗。但脑卒中急性期不宜使用脑细胞营养剂脑活素等，因可使缺血缺氧脑细胞耗氧增加，加重脑细胞损伤。但在实际临床工作中，脑活素等仍被广泛应用，势必增加患者负担。神经保护剂的种类很多，疗效不肯定，但价格不菲，是否值得应用有待探讨。
总之通过对不同部位、不同出血量脑出血的病理生理特点进行分析，对目前临床使用的上述几类药物归类分析，结合循证医学，甄别情况，恰当地、合理地在不同时间段使用相关药物，肯定会收到明显效果。临床迫切需要国内出台脑出血的治疗指南及规范，统一认识，进一步研究合理方案，提高急性脑出血的救治水平和效果。
脑出血是常见病、多发病，具有高患病率、高病死率、高致残率的特点，其发病机制目前还不十分清楚。近年治疗亦无显著进展，预后不容乐观。在具体的临床治疗中，关于止血剂、脱水剂、降压药、活血化瘀药、神经保护剂等的应用及脑出血的内外科治疗上的选择等诸多问题争议很大，某些观点甚至截然相反，治疗比较混乱，国内急需出台相关指南，规范治疗，提高该类病人的治愈率及生活质量，并减少因此引起的医疗纠纷。
急性脑卒中是中老年人的常见病和多发病，具有发病率高、致残率高、病死率高、治愈率低的特点，在发达国家，该病已经成为第三大致死疾病，第一大致残因素。我国每年脑卒中死亡人数达百万，存活者75％以上留有不同程度的残疾，造成家庭和社会的沉重负担。探讨该病的有效治疗方法已成为当务之急。
多年以来，虽然在脑出血的诊断和治疗上取得了一些进展，但对其演变过程中出现的再出血、脑水肿、血压变化和凝血等问题仍认识不足，有必要开展大规模协作临床研究揭开脑出血(ICH)的层层面纱，以循证医学的理念为临床提供更科学、更规范的治疗方案。目前的争议主要体现在以下几个方面。
脑出血是否需要止血治疗?
传统观点认为高血压性脑出血再出血不常见，通常无需用抗纤维蛋白溶解，且应用止血剂增加了迟发性脑缺血及其他血栓性并发症的可能性。
近期有399例患者参加的脑出血重组活化VII因子试验公布结果，证明超早期给予rFVIIa可以减少血肿容积扩大，降低病死率和改善神经功能预后。这一结果令人鼓舞，给脑出血的治疗带来一些希望，ICH的止血治疗也由此再度引起关注，但是这些证据还不足以为临床提供明确的实践指南。
超早期止血治疗的提出是ICH治疗观念上的突破，ICH后存在进行性出血和血肿扩大为止血治疗提供了很好的理论依据和实验基础。止血治疗应该是ICH治疗的首选或第一步，3—4小时的止血治疗时间窗与急性缺血性脑卒中的溶栓治疗时间窗有相似之处，应尽可能早地开始止血治疗。急诊医师要改变遇到患者首先给予甘露醇的“莽撞”习惯，止血治疗应该与随后的控制血压、抗脑水肿和神经保护等联合应用。有效的止血治疗还可能会使早期血肿抽吸手术变得更加安全可行。目前rFVIIa还是一种很昂贵的治疗，过窄的治疗时间窗将限制其在临床上的应用。
脑出血急性期甘露醇尚能用否?
甘露醇是山梨醇的一种同分异构体，是一种渗透性利尿剂和微弱的肾血管扩张剂。作为一种非渗透性分子，无法穿越生物膜，临床上用于降低急剧上升的颅内压。目前国内外指南仍推荐对脑出血患者进行脱水治疗。甘露醇仍然是我国及欧州治疗脑出血的重要方法。而美国医生则更多地倾向与应用高张盐水进行脱水治疗。虽然后者亦无足够证据支持。
但是一些随机临床研究显示，甘露醇治疗可能会加重病变区脑组织水肿，增加死亡率：①甘露醇加重脑水肿：单一剂量甘露醇用药4小时后并未减少脑组织的含水量或抑制脑水肿进展，且多次重复给药还可使脑水肿区域含水量增加3％。②甘露醇增加脑水肿后死亡率：甘露醇治疗者死亡率更高，提示甘露醇对脑出血治疗有不良作用。③小剂量甘露醇无益于脑出血治疗：小剂量甘露醇治疗组和对照组患者的死亡率以及3个月预后方面无显著性差异。
甘露醇药品说明书明确指出，活动性颅内出血者禁用甘露醇。此外也尚无任何循证医学证据明确支持脑出血急性期常规应用甘露醇有效。当脑水肿发展至一定程度，最好的方法是开瓣减压，或者试用其他方法如高渗盐水、镇静剂及过度通气等降低颅内压，而非甘露醇治疗。而且应警惕甘露醇的不良作用如损伤肾脏、加重心脏负荷及诱发肺水肿等。
脑出血急性期是否需要降压治疗?
急性脑出血(ICH)后24小时内出现血压升高是普遍的临床现象，这会增加部分ICH病人的死亡率，而对另部分ICH病例则无明显影响，高血压与死亡率间是否直接有关或仅影响出血的严重程度，一直不明确。随后的几天内升高的血压会逐渐下降，尽管如此，是否处理第1个24小时高血压仍有较多的争议。
慢性高血压是ICH的主要危险因素之一，因此有人提出，急性ICH期动脉血压升高可导致早期再出血，但是高血压与早期再出血的确切关系也未得到证实。在一些脑水肿的动物模型中，血压升高可使脑水肿病情恶化，而人类ICH病例是否会出现同样问题尚不明确。
一项旨在检验早期快速降压治疗是否可以减少颅内出血病人死亡和残疾的大规模临床试验——急性脑出血积极降压治疗研究(INTERACT)近日在中国正式启动，旨在为控制脑出血患者血压的最佳方案提出可靠依据。这是一项国际合作研究，项目主持者是澳大利亚乔治国际卫生研究中心Anderson教授。除澳大利亚外，还有中国、香港、美国、新西兰等国家和地区参与研究。该项目的中国区负责人、北京大学第一医院神经科黄一宁教授介绍，该试验分为两期，均为前瞻性开放、随机对照的多中心研究。急性期静脉降压药推荐乌拉地尔、口服降压药为常规用药，其降压目标是在随机人组后1小时内将早期积极降压组患者的收缩压降至140 mmHg以下。该试验提示脑出血急性期积极降压有益患者，与以往的观点截然相反。
脑出血何时应用活血化瘀药?
近年来的临床实践证明，活血化瘀药用于脑出血急性期治疗取得了确切的治疗效果。研究证明，这是因为活血化瘀药具有抗脑内血肿、脑水肿、脑组织变性坏死及其他作用。如解除脑损伤部位血管痉挛状态，提高脑血管的自动调节功能，增强损伤脑组织对缺氧的耐受性，促进神经功能恢复，缩小病灶范围；抑制血小板聚集，调节止血与纤溶过程，使高凝状态降低，低凝状态上升；改善出血灶局部的微循环，增强吞噬细胞的作用，促进颅内血肿的吸收；降低血压，改善脑损伤部位毛细血管的通透性，减少渗出，降低脑组织含水量，使颅内压下降；调节血液动力学指标，控制和防止脑卒中病程中血液高黏滞综合征的发生；通过对机体微量元素的调节(活血化瘀中药多富含铜、锌、锰等多种微量元素)，使脑卒中的危险因素缓解，从而改善了颅内应激状态，使脑卒中症状缓解。
使用活血化瘀药而不引起再出血或出血加剧的依据目前有以下几种理论支持：①脑出血后立即形成血肿，CT显示发病2—3小时血肿已形成，一般不再扩大，6—7小时仅为单纯性血肿，所以可以用活血化瘀治疗。②有试验证明，部分活血化瘀药应用于人体后体内血流有重新分布趋势，脑血流量减少，有利于出血性脑血管病患者止血。③脑位于头颅之中，相对封闭，蓄于脑中之血无法迅速排出体外，因瘀血阻络及颅内压力的增加，脑出 血可自行停止。④有人列举了近年来用活血化瘀法治疗急性出血性脑卒中的报道，所治病例均经过明确诊断，并设西医西药对照组，有一定的可靠性和代表性，在治疗上均以活血化瘀法为主要治则，同时结合临床辨证，结果疗效均明显优于西医西药对照组，整个治疗过程中未发现任何因使用活血化瘀药而致再出血的情况。⑤早期(3天内)使用活血化瘀法循证用药能促进血肿吸收，可明显提高治愈好转率，减少并防止并发症。活血化瘀药用于预防和治疗脑出血急性期，关键是如何及时、恰当、合理地运用，必须以辨证论治为准绳。另有研究认为，脑出血活血化瘀治疗是必要的，而且时间很重要，在脑出廊48小时开始较为理想。
高血压脑出血应用活血化瘀法时间窗选择的探讨：目前，对高血压性脑出血急性期的中后阶段及恢复期使用活血化瘀药，有大量的临床报告及试验研究数据支持其合理性及有效性，而对发病后进入急诊室并确诊为脑出血时即刻应用活血化瘀药则缺乏系统的、较大样本的研究报告。因此，问题不是能否对高血压脑出血使用活血化瘀药的争论，而是究竟从什么时段应用?应用那些种类活血化瘀药的问题。亦即用药时间窗，有待相关指南的明示。
脑出血内外科治疗如何选择?
脑出血究竟采取内科治疗好还是外科治疗好，多年来一直存在争议。一般公认的原则是：①脑叶、壳核、小脑出血应积极手术，丘脑、脑干出血要慎重。②出血量：脑叶出血、壳核出血30ml以下行内科治疗，30—50ml或以上倾向外科治疗。小脑出血10ml以上者手术。③脑疝、脑疝前期征象均是手术指征。④意识状态：一直清醒者不需要手术。发病后意识障碍从轻变重，或来诊时即昏迷者为手术适应证。⑤血压高于200/120mmHg，眼底出血，病前有心、肺、肾、肝严重并发症者不宜手术。⑥老年多灶性脑出血一般采用内科治疗。
脑出血国际外科试验(STICH)历经8年，募集了27个国家、83个中心的1033例脑出血患者，结果提示幕上脑出血的早期外科治疗并不比内科保守治疗有明显益处。
临床经常观察到有手术指征的脑出血患者，由于家属拒绝内科保守治疗，部分患者预后优于手术病例。因此手术病例的选择仍然要慎重。对以往制定的原则可能要重新修订。
神经细胞保护剂治疗是否有效?
使用神经保护剂是急性脑卒中的治疗手段之一。神经保护药物可以抑制细胞死亡和阻止缺血区组织再灌注损伤，借此可以延长脑卒中发作后使用纤维蛋白溶解疗法的治疗时间窗。但脑卒中急性期不宜使用脑细胞营养剂脑活素等，因可使缺血缺氧脑细胞耗氧增加，加重脑细胞损伤。但在实际临床工作中，脑活素等仍被广泛应用，势必增加患者负担。神经保护剂的种类很多，疗效不肯定，但价格不菲，是否值得应用有待探讨。
总之通过对不同部位、不同出血量脑出血的病理生理特点进行分析，对目前临床使用的上述几类药物归类分析，结合循证医学，甄别情况，恰当地、合理地在不同时间段使用相关药物，肯定会收到明显效果。临床迫切需要国内出台脑出血的治疗指南及规范，统一认识，进一步研究合理方案，提高急性脑出血的救治水平和效果。