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[摘要] 目的 观察盐酸罗格列酮在肥胖的轻、中度原发性高血压患者中的降压作用，探讨罗格列酮用于肥胖型原发性高血压治疗和（或）辅助治疗的可能性。 方法 收集我院2014年3～12月心内科门诊的肥胖型（体重指数>25 kg/m2）非糖尿病、排除慢性心功能不全的轻、中度原发性高血压[140 mmHg<收缩压<180 mmHg]患者42例（测定空腹血糖<5.6 mmol/L、餐后2 h血糖<11.1 mmol/L及糖化血红蛋白<7%，排除糖尿病，心脏超声测定LVEF>40%，排除心衰）。原服有降压药者停药2周后进入实验，原生活方式不变，只服用盐酸罗格列酮4 mg，2次/d，疗程4周。分析血压下降情况。 结果 （1）治疗4周后低危组收缩压平均降低（12.8±0.8）mmHg，舒张压平均降低（8.6±0.6）mmHg；高危组收缩压平均降低（14.2±1.2）mmHg，舒张压平均降低（8.2±0.8）mmHg。（2）血压基线水平、体重指数高的高危组患者治疗后与治疗前比较糖化血红蛋白、餐后2 h血糖下降率分别为16.8%、20.0%、21.0%、25.0%。（3）在基线血压水平较高、肥胖指数越大及有高血压家族史的患者其降压幅度更大。 结论 罗格列酮对肥胖的轻、中度高血压患者显示了良好的降压效能，其降压效果与胰岛素抵抗程度呈正相关，在治疗期间并未增加外周水钠潴留而导致心衰的发生。
[关键词] 胰岛素增敏剂；罗格列酮；肥胖；高血压
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）28-0022-03
肥胖是临床心力衰竭有力的预测因子[1-3]，更是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，盐酸罗格列酮作为胰岛素增敏剂，通过增加肌肉对葡萄糖的利用，减少肝脏内源性葡萄糖的产生，促进脂肪的合成，抑制其分解而使体内代谢紊乱趋于正常，从而达到增加外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗及与胰岛素抵抗有关的多种心血管危险因素。多项研究证实胰岛素抵抗是原发性高血压和2型糖尿病的共同发病基础之一，40%～50%的糖尿病患者有高血压，而非糖尿病人群为20%[4]，因此认为可能对高血压尤其是肥胖型高血压有作用。但Raji等[5]的研究中却发现使用罗格列酮8 mg/d并没有明显的降压作用。本研究观察胰岛素增敏剂盐酸罗格列酮在单纯肥胖的轻、中度高血压患者中的降压作用及其影响因素。探讨胰岛素增敏剂在肥胖的轻、中度高血压患者在应用改善生活方式和至少3种药物治疗效果不理想成为难治性高血压[6，7]的情况下或辅助治疗的可能性。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2014年3～12月门诊治疗的42例肥胖型高血压患者。年龄36～60岁，其中男30例，女12例。并根据其空腹血糖、糖化血红蛋白、心衰NYHA分级，排除糖尿病、慢性心衰的临床诊断。其中体重指数BMI 26～38 kg/m2，平均（28.2±3.6） kg/m2，收缩压（SBP）140～178 mmHg，平均（146±10）mmHg，舒张压80～120 mmHg，平均（88±8）mmHg，高血压病程1～15年。优先按肥胖指数从高到低顺序再结合收缩压或舒张压水平高低分为高危组和低危组，每组各21例。
1.2 研究方法
本研究征得患者的知情同意，原服用降压药物者在停用药物2周后进入实验，原生活方式不变。实验中亦没有服用其他任何抗高血压药物，只服用盐酸罗格列酮4 mg（成都恒瑞制药有限公司，国药准字H20030569），2次/d，疗程4周。指定专门的医生用台式水银柱血压计在患者静息状态下测定血压，以mm Hg为单位。
1.3 观察指标
观察单纯肥胖型高血压患者只服用罗格列酮降压药物治疗的血压值下降情况及对空腹血糖及糖化血红蛋白值的影响。对血压降低及餐后2 h血糖、糖化血红蛋白值下降百分比与高危因素进行综合分析。餐后2 h血糖下降率=（治疗后-治疗前）/治疗前×100%，糖化血红蛋白下降率=（治疗后-治疗前）/治疗前×100%。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
非糖尿病不伴心力衰竭的肥胖型高血压患者，口服罗格列酮8 mg/d，治疗4周。在血压基线水平和体重指数高的高危组比血压基线水平及体重指数低的低危组降压作用更明显，且服用罗格列酮在高危组的餐后2 h血糖及糖化血红蛋白值也相应下降（P<0.01）。见表1。两组治疗期间均未出现体重明显增加和心衰的临床表现。肝肾功能维持在正常范围。
表1 两组患者血压及高危组餐后2 h血糖、糖化血红蛋白百分数
降低结果比较（x±s）
注：每天8 mg 的罗格列酮治疗2周和4周后分别对两组患者监测血压值；只对血压水平和体重指数高的高危组患者比较治疗2周和4周后餐后血糖和糖化血红蛋白下降率，差异有高度统计学意义（P<0.01）；两组治疗4周收缩压及舒张压下降比较，差异有高度统计学意义（*P<0.01）
3讨论
代谢综合征包含一系列促进心血管疾病发生发展的危险因子，从而使这些疾病患病率明显增加[8]。胰岛素抵抗的多重效应，使得成为代谢综合征中最为重要的危险因素。尽管许多难治性高血压都具有明显的肥胖和胰岛素抵抗，即使应用3种以上的标准降压药物也难以使血压达标。但目前很多医生还未意识到胰岛素增敏剂有可能在原发性高血压治疗中发挥作用。在所有围绕降低各种危险因素的治疗下，其中增加外周胰岛素敏感的药物胰岛素增敏剂具有很重要的价值[9]。李光伟[10]在大庆市第一人民医院内科单纯以罗格列酮作为高血压降压治疗实验也证实其降压治疗效果显著。 肥胖者胰岛β细胞分泌亢进，多存在高胰岛素血症，而高胰岛素血症是致高血压的重要原因[11]。单纯性肥胖者24 h胰岛素分泌总量增加，肥胖者肝脏的胰岛素清除率下降，认为肥胖者的高胰岛素血症是胰岛素抵抗的代偿结果。肥胖者的胰岛素抵抗主要表现在骨骼肌，而脂肪组织的胰岛素敏感性没有明显变化。结果使胰岛素的脂肪合成作用增强、贮存增多，形成肥胖，尤其是中心性肥胖，肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因。
有研究证实，环境因素导致的腹型肥胖和脂质毒性作用是胰岛素抵抗的原发事件，代谢综合征发病的关键靶分子有过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）[12]，而过氧化物酶增殖物激活受体γ激动剂罗格列酮是临床常用的增加胰岛素敏感性的药物，其通过逆转肥胖者体内游离脂肪含量下降近50%，改善β细胞的功能，降低炎性标记物水平，改善高凝和内皮功能，促进胰岛素受体的表达和活化，因而显著改善胰岛素抵抗，降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平。噻唑烷二酮类药物可以升高血管通透性，从而增加外周水肿导致心衰，所以水肿重的患者应该减少噻唑烷二酮类药物的剂量或合用利尿剂。
原发性高血压是发生糖尿病的预测因素[13]，胰岛素抵抗与高血压密切关联，尤其是肥胖型高血压的患者，已有大量流行病学的证据及一些前瞻性的研究提示高胰岛素血症是致高血压的重要原因[14]，胰岛素抵抗是原发性高血压和2型糖尿病的共同发病基础之一，本实验结果与Raji等[5]的研究中却发现使用罗格列酮8 mg/d并没有明显的降压差异，可能主要是因为本实验选择对象均为肥胖患者存在不同程度的胰岛素抵抗。
综上所述，本实验结果对基线血压水平越高的肥胖型高血压患者的降压作用更明显。袁慧娟等[15]观察罗格列酮可以降低患者空腹血糖等，提示改善机体胰岛素的敏感性能成为防治胰岛素抵抗人群高血压的有效措施，且显示对于合并代谢综合征的患者获益更大。故建议肥胖高血压患者的降压治疗除包括生活方式干预和标准的降血压药物之外，还应该包括改善胰岛素的敏感性。胰岛素增敏剂罗格列酮在肥胖型原发性高血压患者降压中可能发挥有益的作用。尤其在代谢综合征的患者中获益更多。但同时要指出，噻唑烷二酮类药物的副作用主要有肝功能异常、水肿、体重增加、轻中度的贫血，甚至增加心血管疾病的风险，所以在服用噻唑烷二酮类药物时一定要权衡利弊，并密切监测患者的肝肾功能，对出现体重增加、外周水钠潴留及心衰时必须得调整用药及停止该药的使用。
[参考文献]
[1] McAuley PA，Blair SN. Obesity paradoxes[J]. J Sports Sci，2011，29（83-782）：77.
[2] Romero-Corral A，Montori VM，Somers VK，et al. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease：A systematic review of cohort studies[J]. Lancet，2006，368（9536）：666-678.
[3] Clark AL，Chyu J，Horwich TB. The obesity paradox in men versus women with systolic heart failure[J]. Am J Cardiol，2012，110（1）：77-82.
[4] 陈国伟. 高血压与糖尿病[J]. 中国实用内科杂志，2002， 22（4）：199-200.
[5] Raji A，Seely EW，Bekins SA，et al. Rosinglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients[J]. Diabetes Care，2003，26：172-178.
[6] 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南（2005年修订版）[J]. Chin J Hypertens，2005，13（supp 1）：1-53.
[7] Chobanian AV，Bakeis GL. The seventh report of the joint national committee on the detection，evaluation，and treatment of high blood pressure：The JNC 7 report[J]. JAMA，2003，289：2560-2572.
[8] Bonora E，Kiechl S，Willeit J，et al. Carotid atherosclerosis and coronary heart disease in the metabolic syndrome；prospective deta from the Bruneck Study[J]. Diabetes Care，2003，26：1251-1257.
[9] 陈兴丽. 罗格列酮治疗糖尿病合并原发性高血压的疗效评价[J]. 医学综述，2015，（9）：1691-1693.
[10] 李光伟. 胰岛素增敏剂-对传统高血压治疗策略的挑战[J]. 中华心血管病杂志，2003，31：638-639.
[11] 李光伟，姜亚云. 胰岛素抵抗引起的代偿性高胰岛素血症预测非糖尿病人群血压升高[J]. 中国医学科学院学报，2002，24：481-485.
[12] 张泽灵，陈漠水. 心脏内科主治医生922问[M]. 第3版.北京：中国协和医科大学出版社，2010：783.
[13] 李光伟，张辉. 原发性高血压为2型糖尿病独立预测因素[J]. 中华内科杂志，1994，33：654-657.
[14] 李光伟，姜亚云. 胰岛素抵抗引起的代偿性高胰岛素血症预测非糖尿病人群血压升高[J]. 中国医学科学院学报，2002，24：481-485.
[15] 袁慧娟，白悦心，孙良阁，等. 罗格列酮对多囊卵巢综合征的治疗观察[J]. 中华内分泌代谢杂志，2005，21：21-24.
（收稿日期：2015-07-07）
[关键词] 胰岛素增敏剂；罗格列酮；肥胖；高血压
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）28-0022-03
肥胖是临床心力衰竭有力的预测因子[1-3]，更是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，盐酸罗格列酮作为胰岛素增敏剂，通过增加肌肉对葡萄糖的利用，减少肝脏内源性葡萄糖的产生，促进脂肪的合成，抑制其分解而使体内代谢紊乱趋于正常，从而达到增加外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗及与胰岛素抵抗有关的多种心血管危险因素。多项研究证实胰岛素抵抗是原发性高血压和2型糖尿病的共同发病基础之一，40%～50%的糖尿病患者有高血压，而非糖尿病人群为20%[4]，因此认为可能对高血压尤其是肥胖型高血压有作用。但Raji等[5]的研究中却发现使用罗格列酮8 mg/d并没有明显的降压作用。本研究观察胰岛素增敏剂盐酸罗格列酮在单纯肥胖的轻、中度高血压患者中的降压作用及其影响因素。探讨胰岛素增敏剂在肥胖的轻、中度高血压患者在应用改善生活方式和至少3种药物治疗效果不理想成为难治性高血压[6，7]的情况下或辅助治疗的可能性。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2014年3～12月门诊治疗的42例肥胖型高血压患者。年龄36～60岁，其中男30例，女12例。并根据其空腹血糖、糖化血红蛋白、心衰NYHA分级，排除糖尿病、慢性心衰的临床诊断。其中体重指数BMI 26～38 kg/m2，平均（28.2±3.6） kg/m2，收缩压（SBP）140～178 mmHg，平均（146±10）mmHg，舒张压80～120 mmHg，平均（88±8）mmHg，高血压病程1～15年。优先按肥胖指数从高到低顺序再结合收缩压或舒张压水平高低分为高危组和低危组，每组各21例。
1.2 研究方法
本研究征得患者的知情同意，原服用降压药物者在停用药物2周后进入实验，原生活方式不变。实验中亦没有服用其他任何抗高血压药物，只服用盐酸罗格列酮4 mg（成都恒瑞制药有限公司，国药准字H20030569），2次/d，疗程4周。指定专门的医生用台式水银柱血压计在患者静息状态下测定血压，以mm Hg为单位。
1.3 观察指标
观察单纯肥胖型高血压患者只服用罗格列酮降压药物治疗的血压值下降情况及对空腹血糖及糖化血红蛋白值的影响。对血压降低及餐后2 h血糖、糖化血红蛋白值下降百分比与高危因素进行综合分析。餐后2 h血糖下降率=（治疗后-治疗前）/治疗前×100%，糖化血红蛋白下降率=（治疗后-治疗前）/治疗前×100%。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
非糖尿病不伴心力衰竭的肥胖型高血压患者，口服罗格列酮8 mg/d，治疗4周。在血压基线水平和体重指数高的高危组比血压基线水平及体重指数低的低危组降压作用更明显，且服用罗格列酮在高危组的餐后2 h血糖及糖化血红蛋白值也相应下降（P<0.01）。见表1。两组治疗期间均未出现体重明显增加和心衰的临床表现。肝肾功能维持在正常范围。
表1 两组患者血压及高危组餐后2 h血糖、糖化血红蛋白百分数
降低结果比较（x±s）
注：每天8 mg 的罗格列酮治疗2周和4周后分别对两组患者监测血压值；只对血压水平和体重指数高的高危组患者比较治疗2周和4周后餐后血糖和糖化血红蛋白下降率，差异有高度统计学意义（P<0.01）；两组治疗4周收缩压及舒张压下降比较，差异有高度统计学意义（*P<0.01）
3讨论
代谢综合征包含一系列促进心血管疾病发生发展的危险因子，从而使这些疾病患病率明显增加[8]。胰岛素抵抗的多重效应，使得成为代谢综合征中最为重要的危险因素。尽管许多难治性高血压都具有明显的肥胖和胰岛素抵抗，即使应用3种以上的标准降压药物也难以使血压达标。但目前很多医生还未意识到胰岛素增敏剂有可能在原发性高血压治疗中发挥作用。在所有围绕降低各种危险因素的治疗下，其中增加外周胰岛素敏感的药物胰岛素增敏剂具有很重要的价值[9]。李光伟[10]在大庆市第一人民医院内科单纯以罗格列酮作为高血压降压治疗实验也证实其降压治疗效果显著。 肥胖者胰岛β细胞分泌亢进，多存在高胰岛素血症，而高胰岛素血症是致高血压的重要原因[11]。单纯性肥胖者24 h胰岛素分泌总量增加，肥胖者肝脏的胰岛素清除率下降，认为肥胖者的高胰岛素血症是胰岛素抵抗的代偿结果。肥胖者的胰岛素抵抗主要表现在骨骼肌，而脂肪组织的胰岛素敏感性没有明显变化。结果使胰岛素的脂肪合成作用增强、贮存增多，形成肥胖，尤其是中心性肥胖，肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因。
有研究证实，环境因素导致的腹型肥胖和脂质毒性作用是胰岛素抵抗的原发事件，代谢综合征发病的关键靶分子有过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）[12]，而过氧化物酶增殖物激活受体γ激动剂罗格列酮是临床常用的增加胰岛素敏感性的药物，其通过逆转肥胖者体内游离脂肪含量下降近50%，改善β细胞的功能，降低炎性标记物水平，改善高凝和内皮功能，促进胰岛素受体的表达和活化，因而显著改善胰岛素抵抗，降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平。噻唑烷二酮类药物可以升高血管通透性，从而增加外周水肿导致心衰，所以水肿重的患者应该减少噻唑烷二酮类药物的剂量或合用利尿剂。
原发性高血压是发生糖尿病的预测因素[13]，胰岛素抵抗与高血压密切关联，尤其是肥胖型高血压的患者，已有大量流行病学的证据及一些前瞻性的研究提示高胰岛素血症是致高血压的重要原因[14]，胰岛素抵抗是原发性高血压和2型糖尿病的共同发病基础之一，本实验结果与Raji等[5]的研究中却发现使用罗格列酮8 mg/d并没有明显的降压差异，可能主要是因为本实验选择对象均为肥胖患者存在不同程度的胰岛素抵抗。
综上所述，本实验结果对基线血压水平越高的肥胖型高血压患者的降压作用更明显。袁慧娟等[15]观察罗格列酮可以降低患者空腹血糖等，提示改善机体胰岛素的敏感性能成为防治胰岛素抵抗人群高血压的有效措施，且显示对于合并代谢综合征的患者获益更大。故建议肥胖高血压患者的降压治疗除包括生活方式干预和标准的降血压药物之外，还应该包括改善胰岛素的敏感性。胰岛素增敏剂罗格列酮在肥胖型原发性高血压患者降压中可能发挥有益的作用。尤其在代谢综合征的患者中获益更多。但同时要指出，噻唑烷二酮类药物的副作用主要有肝功能异常、水肿、体重增加、轻中度的贫血，甚至增加心血管疾病的风险，所以在服用噻唑烷二酮类药物时一定要权衡利弊，并密切监测患者的肝肾功能，对出现体重增加、外周水钠潴留及心衰时必须得调整用药及停止该药的使用。
[参考文献]
[1] McAuley PA，Blair SN. Obesity paradoxes[J]. J Sports Sci，2011，29（83-782）：77.
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[5] Raji A，Seely EW，Bekins SA，et al. Rosinglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients[J]. Diabetes Care，2003，26：172-178.
[6] 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南（2005年修订版）[J]. Chin J Hypertens，2005，13（supp 1）：1-53.
[7] Chobanian AV，Bakeis GL. The seventh report of the joint national committee on the detection，evaluation，and treatment of high blood pressure：The JNC 7 report[J]. JAMA，2003，289：2560-2572.
[8] Bonora E，Kiechl S，Willeit J，et al. Carotid atherosclerosis and coronary heart disease in the metabolic syndrome；prospective deta from the Bruneck Study[J]. Diabetes Care，2003，26：1251-1257.
[9] 陈兴丽. 罗格列酮治疗糖尿病合并原发性高血压的疗效评价[J]. 医学综述，2015，（9）：1691-1693.
[10] 李光伟. 胰岛素增敏剂-对传统高血压治疗策略的挑战[J]. 中华心血管病杂志，2003，31：638-639.
[11] 李光伟，姜亚云. 胰岛素抵抗引起的代偿性高胰岛素血症预测非糖尿病人群血压升高[J]. 中国医学科学院学报，2002，24：481-485.
[12] 张泽灵，陈漠水. 心脏内科主治医生922问[M]. 第3版.北京：中国协和医科大学出版社，2010：783.
[13] 李光伟，张辉. 原发性高血压为2型糖尿病独立预测因素[J]. 中华内科杂志，1994，33：654-657.
[14] 李光伟，姜亚云. 胰岛素抵抗引起的代偿性高胰岛素血症预测非糖尿病人群血压升高[J]. 中国医学科学院学报，2002，24：481-485.
[15] 袁慧娟，白悦心，孙良阁，等. 罗格列酮对多囊卵巢综合征的治疗观察[J]. 中华内分泌代谢杂志，2005，21：21-24.
（收稿日期：2015-07-07）