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摘 要：采用2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶为起始原料，与正丁基锂溶液反应制备5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸。实验研究了合成反应过程几种反应条件对合成产率的影响情况，采用HPLC，FTIR，1H NMR等方法对产品的纯度和结构进行了分析表征。实验结果表明：当反应温度为-70 ℃，反应时间为2 h，反应物料配比n（2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶）∶n（硼酸三丁酯）∶n（正丁基锂）为1.00∶1.20∶1.20，[WT]溶液pH值为9.0时，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的收率为83.10%，纯度可达98.65%以上。
关键词：2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶；5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸；正丁基锂
中图分类号：O626.11 文献标志码：A
硼酸有机化合物是应用广泛的合成中间体[1-4]。含有芳香基团的硼酸可以用于氨基酸的不对称合成、氨基化合物催化剂、偶联反应等[5-7]。而吡啶基团是许多已知化学产品的最基本的化学基团[8-11]。通过吡啶硼酸与其他化合物之间的偶联反应等方式，吡啶基团可以被引入到相应化合物的分子中，这种反应不仅实验条件相对温和，而且产品收率比较高。吡啶硼酸是杂环类有机硼酸化合物，合成吡啶硼酸比芳基硼酸的实验条件更加苛刻。目前吡啶硼酸等杂环类硼酸的合成报道相对芳基硼酸的制备研究较少[12-14]。本文以2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶为基本反应物，使其和硼酸三丁酯以及正丁基锂进行合成化学反应，可以制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，实验对合成反应的影响因素进行了优化选择。
1 实验部分
1.1 主要仪器与主要试剂
主要仪器：250 mL滴液漏斗， RE-2000旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂），JJ-1增力电动搅拌器，SHZ-Ⅲ循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司），98-1-B电子调温电热套（天津市泰斯特仪器有限公司）， FA1604A电子天平（上海精天电子仪器有限公司），高效液相色谱仪（Model2000，兰博公司），傅里叶变换红外光谱仪（IRPrestige 21，岛津公司），核磁共振波谱仪（Avance500MHz，瑞士Bruker公司），反应器四口瓶（250 mL），T-200型电子天平。
主要试剂：2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶，四氢呋喃（分析纯），硼酸三丁酯（99.0%），丙酮（分析纯），三氟乙酸（分析纯），盐酸（分析纯），正丁基锂溶液（浓度为2.5 mol/L），干冰，甲醇（分析纯），氢氧化钠（分析纯），正己烷（分析纯），氯化钠（分析纯），高纯氮气。
1.2 实验过程
在高纯氮气的环境下，向实验反应器中注入0.016 3 mol的2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶反应物质、再加入适量的硼酸三丁酯以及分析纯四氢呋喃，调整实验温度至-70 ℃，然后使用滴液漏斗继续往反应瓶中注入正丁基锂溶液（实验时要采用缓慢的滴加方式），等反应液逐渐变成黑色时，继续保持低温2 h。等到温度逐步上升到0 ℃，滴加质量分数为10%（下同）的稀盐酸进行水解，调节溶液的pH值为1.0。用质量分数为25%的氢氧化钠调节溶液pH值为13.0，萃取出有机相中的水溶物质，与已经分离出来的水相合并。用正己烷去除有机杂质，然后再用10%的稀盐酸调节溶液的pH值为9.0。向溶液中加入一定量的THF，再向其中加固体氯化钠至溶液达到饱和，搅拌1 h。再次分液，取上层有机相，在旋转蒸发仪上减压旋蒸将固体取出，提纯后再烘干得3.05 g产品，收率为83.11%。采用HPLC对产品进行测定（流动相为V（甲醇）∶V（水）∶V（三氟乙酸）=50∶50∶3，波长为220 nm，流速为0.50 mL/min）纯度为98.65%；红外光谱（IR）实验结果：在波数3 395 cm-1处的峰为νO-H，在波数1 655 cm-1和1 453 cm-1处的峰为吡啶骨架νC-C，在波数1 050 cm-1处的峰为νC-F，而在波数880 cm-1处的峰为νC-Cl。 核磁共振波谱的实验结果为1H NMR（DMSO）：8.225（s，1H），8.779（s，1H）。合成步骤见图1。
2 实验结果
2.1 时间对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的影响
[STBZ]分别选取时间0.50，1.00，1.50，2.00，2.50，3.00 h；研究其对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的影响。计算5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的公式：5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率=n（提纯产物）/n[WT]（5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸）（理论值），实验计算结果见表1。
由表1可知合成反应的时间对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率具有很大影响。控制t为0.50 h时，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率为23.51%，当控制t为2.00 h时， 5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率可增至83.11%，当控制t高于2.00 h以后，生成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率变化很小。这种实验结果说明，控制t低[WT]于2.00 h时，因为合成的反应没能进行彻底，3-吡啶硼酸合成率也会不断增加；控制t高于2.00 h时，总的合成反应也进行得比较完全，时间的进一步延长也不会再增加5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率，综合研究其他实验条件，合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的时间t选定2.00 h。
2.2 反应温度对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的影响
实验选择-55，-60，-65，-70，-75 ℃，则可合成制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，其合成的产率计算见表2。
从表2给出的数据可知，合成反应的温度对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸合成具有相当大的影响。研究发现随着合成温度的下降，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率在不断增加，当控制温度在-70 ℃的时候，合成率也接近最高，控制的温度继续下降时合成率则变化不大。 2.3 物料配比对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的影响
其他反应条件不变，改变2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶、硼酸三丁酯与正丁基锂的配比，考察了物料配比对产率的影响。结果如表3所示。
由表3可知随着硼酸三丁酯的增加，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率也增加。当2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶、硼酸三丁酯与丁基锂物质的量之比为1.00︰1.20︰1.20时，产率基本达到最大，为83.20%。因此，本实验所选择的物料配比为n（C6H2ClF3IN）∶n（C12H27BO3）∶n（C4H9Li）=1.00∶1.20∶1.20。
2.4 pH值对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的影响
在其他反应条件不变，合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，改变最后一次调节溶液的pH值分别为5.0，6.0，7.0，8.0，9.0，10.0。依次进行实验，则可以分别得到5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率见表4。
由表4可知，pH值对产率的影响非常显著。随着pH值的不断升高，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率也不断地提高，当用稀盐酸调节pH值为9.0时，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率基本达到最高，为83.11 %，继续调高pH值时5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率反呈下降的趋势。
3 实验结果
采用2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶原料，将其与正丁基锂和硼酸三丁酯进行合成反应可制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸。结果表明，该合成工艺具有产率较高、易于操作等特点。研究选定合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的操作条件：合成温度为-70 ℃，合成时间为2.00 h，物料配比为n（C6H2ClF3IN）︰n（C12H27BO3） ︰n（C4H9Li）=1.00︰1.20︰1.20，溶液pH值为9.0时，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率为83.10%，纯度可达98.65%以上。
参考文献/References：
[1] PUDLO M，CSNYI D，MOREAU F，et al.First suzuki-miyaura type cross-coupling of ortho-azidobromobenzene with arylboronic acids and its application to the synthesis of fused aromatic indole-heterocycles[J].Tetrahedron，2007，63（41）：10320-10329.
[2] 李英奇，彭雨春.合成芳基硼酸及其酯的研究进展[J].化学试剂，2006，28（3）：149-152.
LI Yingqi，PENG Yuchun.Progress in synthesizing arylboromic acid and its ester[J].Chemical Reagents，2006，28（3）：149-152.
[3] 李 磊，方 浩，徐文方.有机硼酸类酶抑制剂的研究进展[J].中国医药工业杂志，2009，40（3）：213-219.
LI Lei，FANG Hao，XU Wenfang.Progress of boronic acids as enzyme inhibitors[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals，2009，40（3）：213-219.
[4] MA Ying，YANG Xiurong.One saccharide sensor based on the complex of the boronic acid and the monosaccharide using electrochemical impedance spectroscopy[J].Journal of Electroanalytical Chemistry，2005，580（2）：348-352.
[5] YANG Hengquan，LI Guang，MA Zhancheng，et a1.Three-dimensional cubic mesoporous materials with a built-in N-heterocyclic carbene for Suzuki-Miyaura coupling of aryl chlorides and C（sp3）- chlorides[J].Journal of Catalysis，2010，276（1）：123-133.
[6] 焦 宁，叶龙武，麻生明.过渡金属催化的有机硼酸与不饱和键的加成反应[J].有机化学，2004，24（5）：472-484.
JIAO Ning，YE Longwu，MA Shengming.Transition metal catalysis of organic boric acid and unsaturated bond addition reaction[J].Chinese Journal of Organic Chemistry，2004，24（5）：472-484.
[7] DEBACHE A，BOUMOUD B，AMIMOUR M，et al.Phenylboronic acid as a mild and efficient catalyst for Biginelli reaction[J].Tetrahedron Letters，2006，47（32）：5697-5699.
[8] 杨吉春，刁 杰，葛 童，等.吡啶类农药最新研究进展[J].农药，2007，46（1）：1-9. YANG Jichun，DIAO Jie，GE Tong，et al.Recent research advances on pyridine pesticides[J].Agrochemicals，2007，46（1）：1-9.
[9] 赵卫光，王建国，袁德凯，等.吡啶类农药研究趋势及新发现的含吡啶环的天然活性物质[J].农药，2002，41（7）：8-11.
ZHAO Weiguang，WANG Jianguo，YUAN Dekai，et al.The research trend of pyridine pesticides and recently found natural active products containing pyridine rings[J].Pesticides，2002，41（7）：8-11.
[10] 王建英，梁丽亚，昝昊搏，等.吡啶硝酸盐与醇二元混合体系物化性能研究[J].河北科技大学学报，2012，33（5）：400-405.
WANG Jianying，LIANG Liya，ZAN Haobo，et al.Physical and chemical properties of binary mixture of N-butylpyridinium nitrate and alcohol[J].Journal of Hebei University of Science and Technology，2012，33（5）：400-405.
[11] 杨英梅，苏代国.3-噻吩丙二酸的合成研究[J].河北工业科技，2012，29（6）：381-384.
YANG Yingmei，SU Daiguo.Synthesis of 3-thiophene malonic acid[J].Hebei Journal of Industrial Science and Technology，2012，29（6）：381-384.
[12] 刘国权，梁九娣，郭晓芝，等.3-吡啶硼酸的合成研究[J].河北科技大学学报，2013，34（5）：426-429.
LIU Guoquan，LIANG Jiudi，GUO Xiaozhi，et al.Study of synthesis of 3-pyridyl boric acid[J].Journal of Hebei University of Science and Technology，2013，34（5）：426-429.
[13] 王清清，梁 颖，祝晓光.医药中间体吡啶-2-硼酸的制备方法研究[J].蚌埠医学院学报，2010，35（10）：1043-1045.
WANG Qingqing，LIANG Ying，ZHU Xiaoguang.Preparation of 2-pyridylboronic acid[J].Journal of Bengbu Medical College，2010，35（10）：1043-1045.
[14] 刘国权，宋金然，张家瑞，等.2-呋喃硼酸的合成研究[J].河北科技大学学报，2012，33（2）：103-106.
LIU Guoquan，SONG Jinran，ZHANG Jiarui，et al.Synthesis of 2-furanylboronic acid[J].Journal of Hebei University of Science and Technology，2012，33（2）：103-106.
关键词：2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶；5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸；正丁基锂
中图分类号：O626.11 文献标志码：A
硼酸有机化合物是应用广泛的合成中间体[1-4]。含有芳香基团的硼酸可以用于氨基酸的不对称合成、氨基化合物催化剂、偶联反应等[5-7]。而吡啶基团是许多已知化学产品的最基本的化学基团[8-11]。通过吡啶硼酸与其他化合物之间的偶联反应等方式，吡啶基团可以被引入到相应化合物的分子中，这种反应不仅实验条件相对温和，而且产品收率比较高。吡啶硼酸是杂环类有机硼酸化合物，合成吡啶硼酸比芳基硼酸的实验条件更加苛刻。目前吡啶硼酸等杂环类硼酸的合成报道相对芳基硼酸的制备研究较少[12-14]。本文以2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶为基本反应物，使其和硼酸三丁酯以及正丁基锂进行合成化学反应，可以制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，实验对合成反应的影响因素进行了优化选择。
1 实验部分
1.1 主要仪器与主要试剂
主要仪器：250 mL滴液漏斗， RE-2000旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂），JJ-1增力电动搅拌器，SHZ-Ⅲ循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司），98-1-B电子调温电热套（天津市泰斯特仪器有限公司）， FA1604A电子天平（上海精天电子仪器有限公司），高效液相色谱仪（Model2000，兰博公司），傅里叶变换红外光谱仪（IRPrestige 21，岛津公司），核磁共振波谱仪（Avance500MHz，瑞士Bruker公司），反应器四口瓶（250 mL），T-200型电子天平。
主要试剂：2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶，四氢呋喃（分析纯），硼酸三丁酯（99.0%），丙酮（分析纯），三氟乙酸（分析纯），盐酸（分析纯），正丁基锂溶液（浓度为2.5 mol/L），干冰，甲醇（分析纯），氢氧化钠（分析纯），正己烷（分析纯），氯化钠（分析纯），高纯氮气。
1.2 实验过程
在高纯氮气的环境下，向实验反应器中注入0.016 3 mol的2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶反应物质、再加入适量的硼酸三丁酯以及分析纯四氢呋喃，调整实验温度至-70 ℃，然后使用滴液漏斗继续往反应瓶中注入正丁基锂溶液（实验时要采用缓慢的滴加方式），等反应液逐渐变成黑色时，继续保持低温2 h。等到温度逐步上升到0 ℃，滴加质量分数为10%（下同）的稀盐酸进行水解，调节溶液的pH值为1.0。用质量分数为25%的氢氧化钠调节溶液pH值为13.0，萃取出有机相中的水溶物质，与已经分离出来的水相合并。用正己烷去除有机杂质，然后再用10%的稀盐酸调节溶液的pH值为9.0。向溶液中加入一定量的THF，再向其中加固体氯化钠至溶液达到饱和，搅拌1 h。再次分液，取上层有机相，在旋转蒸发仪上减压旋蒸将固体取出，提纯后再烘干得3.05 g产品，收率为83.11%。采用HPLC对产品进行测定（流动相为V（甲醇）∶V（水）∶V（三氟乙酸）=50∶50∶3，波长为220 nm，流速为0.50 mL/min）纯度为98.65%；红外光谱（IR）实验结果：在波数3 395 cm-1处的峰为νO-H，在波数1 655 cm-1和1 453 cm-1处的峰为吡啶骨架νC-C，在波数1 050 cm-1处的峰为νC-F，而在波数880 cm-1处的峰为νC-Cl。 核磁共振波谱的实验结果为1H NMR（DMSO）：8.225（s，1H），8.779（s，1H）。合成步骤见图1。
2 实验结果
2.1 时间对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的影响
[STBZ]分别选取时间0.50，1.00，1.50，2.00，2.50，3.00 h；研究其对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的影响。计算5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的公式：5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率=n（提纯产物）/n[WT]（5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸）（理论值），实验计算结果见表1。
由表1可知合成反应的时间对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率具有很大影响。控制t为0.50 h时，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率为23.51%，当控制t为2.00 h时， 5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率可增至83.11%，当控制t高于2.00 h以后，生成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率变化很小。这种实验结果说明，控制t低[WT]于2.00 h时，因为合成的反应没能进行彻底，3-吡啶硼酸合成率也会不断增加；控制t高于2.00 h时，总的合成反应也进行得比较完全，时间的进一步延长也不会再增加5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率，综合研究其他实验条件，合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的时间t选定2.00 h。
2.2 反应温度对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的影响
实验选择-55，-60，-65，-70，-75 ℃，则可合成制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，其合成的产率计算见表2。
从表2给出的数据可知，合成反应的温度对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸合成具有相当大的影响。研究发现随着合成温度的下降，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率在不断增加，当控制温度在-70 ℃的时候，合成率也接近最高，控制的温度继续下降时合成率则变化不大。 2.3 物料配比对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的影响
其他反应条件不变，改变2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶、硼酸三丁酯与正丁基锂的配比，考察了物料配比对产率的影响。结果如表3所示。
由表3可知随着硼酸三丁酯的增加，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率也增加。当2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶、硼酸三丁酯与丁基锂物质的量之比为1.00︰1.20︰1.20时，产率基本达到最大，为83.20%。因此，本实验所选择的物料配比为n（C6H2ClF3IN）∶n（C12H27BO3）∶n（C4H9Li）=1.00∶1.20∶1.20。
2.4 pH值对5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸产率的影响
在其他反应条件不变，合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，改变最后一次调节溶液的pH值分别为5.0，6.0，7.0，8.0，9.0，10.0。依次进行实验，则可以分别得到5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率见表4。
由表4可知，pH值对产率的影响非常显著。随着pH值的不断升高，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率也不断地提高，当用稀盐酸调节pH值为9.0时，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率基本达到最高，为83.11 %，继续调高pH值时5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率反呈下降的趋势。
3 实验结果
采用2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶原料，将其与正丁基锂和硼酸三丁酯进行合成反应可制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸。结果表明，该合成工艺具有产率较高、易于操作等特点。研究选定合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的操作条件：合成温度为-70 ℃，合成时间为2.00 h，物料配比为n（C6H2ClF3IN）︰n（C12H27BO3） ︰n（C4H9Li）=1.00︰1.20︰1.20，溶液pH值为9.0时，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的产率为83.10%，纯度可达98.65%以上。
参考文献/References：
[1] PUDLO M，CSNYI D，MOREAU F，et al.First suzuki-miyaura type cross-coupling of ortho-azidobromobenzene with arylboronic acids and its application to the synthesis of fused aromatic indole-heterocycles[J].Tetrahedron，2007，63（41）：10320-10329.
[2] 李英奇，彭雨春.合成芳基硼酸及其酯的研究进展[J].化学试剂，2006，28（3）：149-152.
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[5] YANG Hengquan，LI Guang，MA Zhancheng，et a1.Three-dimensional cubic mesoporous materials with a built-in N-heterocyclic carbene for Suzuki-Miyaura coupling of aryl chlorides and C（sp3）- chlorides[J].Journal of Catalysis，2010，276（1）：123-133.
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[10] 王建英，梁丽亚，昝昊搏，等.吡啶硝酸盐与醇二元混合体系物化性能研究[J].河北科技大学学报，2012，33（5）：400-405.
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[12] 刘国权，梁九娣，郭晓芝，等.3-吡啶硼酸的合成研究[J].河北科技大学学报，2013，34（5）：426-429.
LIU Guoquan，LIANG Jiudi，GUO Xiaozhi，et al.Study of synthesis of 3-pyridyl boric acid[J].Journal of Hebei University of Science and Technology，2013，34（5）：426-429.
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WANG Qingqing，LIANG Ying，ZHU Xiaoguang.Preparation of 2-pyridylboronic acid[J].Journal of Bengbu Medical College，2010，35（10）：1043-1045.
[14] 刘国权，宋金然，张家瑞，等.2-呋喃硼酸的合成研究[J].河北科技大学学报，2012，33（2）：103-106.
LIU Guoquan，SONG Jinran，ZHANG Jiarui，et al.Synthesis of 2-furanylboronic acid[J].Journal of Hebei University of Science and Technology，2012，33（2）：103-106.