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[摘要] 目的 评价我院门诊质子泵抑制剂（PPI）使用情况及趋势，为临床合理用药提供参考，并从侧面了解药品零差价带来的影响。 方法 对门诊2012～2014年PPI的使用科室、销售金额、用药频度（DDDs）及日均费用（DDC）等进行回顾性分析。 结果 我院门诊PPI药品销售金额逐年增长，增长率分别为19.80%和9.42%；但DDC逐年降低；口服奥美拉唑的DDC最低仅为3元；雷贝拉唑的销售金额和DDDs三年均保持第一；PPI排序比基本都接近1。结论 PPI使用情况基本合理，我院实行药品零差价政策有助于减轻患者的经济负担。
[关键词] 质子泵抑制剂；用药频度；日均费用；合理用药
[中图分类号] R95 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）32-0097-04
[Abstract] Objective To investigate the utilization status and tendency of proton pump inhibitors （PPI） to provide reference for clinical rational drug use，and to understand the impact of drug zero difference policy from the side. Methods In retrospective study， the utilization of PPI in our hospital clinic from 2012 to 2014 were analyzed statistically in respects of distribution of applications， consumption sum， frequency of use（DDDS）， and average daily cost （DDC）， etc. Results The consumption sum of PPI increased year by year； the growth rate was 19.80% and 9.42% respectively； the DDC decreased year by year； Oral omeprazole had the lowest DDC for only 3 yuan. Rabeprazole took the lead in both consumption sum and DDDs among all the PPI used keep the first； the order ratios of the majority of PPI were close to 1. Conclusion The utilization of PPI in our hospital is rational on the whole， and the Drug zero difference policy is helpful to reduce the economic burden of patients.
[Key words] Proton pump inhibitors； DDDs； DDC； Rational drug use
质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPl）是一种苯并咪唑类衍生物，能够快速穿过胃壁细胞的细胞膜，在强酸性分泌小管中聚集，转化成次磺酰胺类化合物，与质子泵（proton pump）（H /K -ATP 酶）的巯基以共价键相结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌[1]。质子泵抑制剂的研发与应用开创了药物治疗各种酸相关疾病的新时代。近十几年来质子泵抑制剂临床应用广泛，用于酸相关性疾病的治疗，是疗效最好的药物。但随着在临床中的广泛应用，PPI的应用不再局限于消化内科，在心内、血液风湿、肿瘤等科室处方上也经常出现，值得关注、探讨的问题日益增多。有研究表明，25%～70% 的患者为无适应证用药。过度使用 PPI 已成为全球广泛存在的现象[2]。因此了解 PPI 在临床中的应用情况，为临床制定有效、经济、安全的用药方案提供科学依据，具有重要意义。现通过对我院2012～2014年门诊质子泵抑制制的应用情况进行回顾性分析，为合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
资料来源于本院HIS系统2012～2014年门诊PPI药物使用数据，包括药品名称、数量、规格、销售金额、使用科室等。
1.2 方法
采用世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（defind daily dose，DDD）值作为药品动态的客观指标，采用Excel软件对2012～2014年PPI用药数据进行处理。DDD值依据WHO官方网站的ATC分类索引中推荐并结合药品说明书确定。按不同药物的限定日剂量计算其用药频度（ DDDs），并以此进行排序，分析使用情况。具体计算公式如下：DDDs=总用药量/药物DDD值，DDC=年消耗总金额/DDDs，总用药量=药品规格×药品消耗数，排序比=药品金额排序/DDDs排序。年增长率=（后一年-前一年）/前一年×100%。
1.3 观察指标
重要观察指标有DDDs、DDC、排序比，DDDs越大说明使用频度越高，DDC可用于衡量该药在经济上被接受程度，DDC越低表明日均费用越少。排序比反映用药金额与用药人数是否同步，接近1表明同步良好，>1表明金额偏少，用药人数偏多，<1表明用药金额偏大，用药人数偏少。
2 结果
2.1 PPI销售金额及年增长情况
我院2012～2014年门诊PPI药品销售金额呈逐年增长趋势。PPI销售金额及年增长情况见表1。雷贝拉唑用量每年增长并保持在第一位，而奥美拉唑则逐年下降。PPI用量顺序比较恒定，雷贝拉唑>泮托拉唑>奥美拉唑>兰索拉唑>埃索美拉唑。 2.2各类型PPI应用情况
我院门诊使用的PPI类型、DDD值、用量、DDDs、DDC、及排序见表2、3。由表2 可见门诊使用PPI以口服剂型为主，注射剂型使用频度较少。DDDs排序比较稳定，DDDs最高和最低分别为口服雷贝拉唑和注射用兰索拉唑。由表3可见各类PPI的DDC逐年下降，特别是我院2014年实行药品零差价以来，降幅更为明显，降幅均为10%以上，口服奥美拉唑降至最低值，仅3元，且其DDDs稳居第二，说明尽管我院医师对第一代 PPI奥美拉唑的选择性有所下降，但其较低的费用产生良好的社会效益，因而在临床仍有较高的使用率。而注射用兰索拉唑和埃索美拉唑由于其DDC居高不下，故使用频度较低。
2.3 各类型PPI的经济效益与社会效益
以各年度药品金额排序/DDDs排序作图得出排序比图，排序比可以反映出各类型PPI的经济效益与社会效益是否同步，排序比>1说明该药社会效益大于经济效益，排序比<1说明该药经济效益较好，费用较高。由图1可以看出除2013年比值略有跳跃外排序比基本接近于1，说明我院PPI的应用总体较为合理，兼顾疗效和经济效益。
2.4 各科室PPI的用量比较
门诊使用PPI 金额前5位排序见表4。门诊使用PPI的主要科室为消化内科，占总金额的1/3以上。普内科为其次占20%左右。急诊科为PPI注射剂的主要使用科室，多用于消化道出血等症。值得注意的是心内科用量占的比重逐年增大。由于心内科患者采用低剂量阿司匹林治疗心血管疾病，多使用口服PPI预防胃黏膜损伤，而方便门诊患者群体也大多为需长期大量服药的慢性心血管疾病患者，与心内科有类同用药指征。此外，常用到PPI的科室有血液风湿科、肿瘤科以及肝病门诊。这些科室患者人群都有可能成为应激性溃疡高危人群，达到用药指征。
3 讨论
3.1 PPI 的用药选择
根据《应激性溃疡防治建议》，只有在判断患者为应激性溃疡高危人群时才有必要使用PPI ，以免诱发应激性溃疡出血（SUB）。在PPI的选择上，我院目前有5个品种，除雷贝拉唑只有口服剂型外，其余奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑均有口服和注射两种剂型。PPI作用强而持久，通常给药一次可维持24 h药效。大多数PPI 都要通过CYP450酶系统在肝脏代谢，其代谢过程受酶多态性及其他药物对酶活性的影响，药效稳定性不同程度有所波及。雷贝拉唑由于其吸收后在肝脏进行非酶代谢形成硫醚复合物，整个代谢过程不受CYP450酶系统多态性及其他药物的影响，药效发挥无明显个体差异[3]，药物相互作用少，更安全，可以为患者提供更确切、更平稳的疗效。我院雷贝拉唑用量每年稳定保持在第一位，可见雷贝拉唑以其独特的优势成为临床首选。与最早上市的PPI奥美拉唑相比，兰索拉唑亲脂性强，生物利用度较奥美拉唑高30%，泮托拉唑对壁细胞的选择性更专一，生物利用度比奥美拉唑提高7倍。泮托拉唑与CYP450酶的结合力较奥美拉唑、兰索拉唑弱，且还可通过旁路代谢[4]，不易发生药物相互作用，故临床选用仅次于雷贝拉唑。埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体，为新一代质子泵抑制剂，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑的肝固有清除率较低，30%可经尿液排出体外，不同个体药动学差异较小，保证了临床疗效的稳定性和可预测性[5]，但由于其上市时间最晚，市场份额较少，价格偏高，有待随着市场的扩大逐渐降至合理的水平。国外研究显示埃索美拉唑在80岁以上老年人中使用量较大，给患者造成费用增加，目的不仅仅是作为组胺受体拮抗剂的替代，也是为了推动市场促进销售[6，7]，而我院目前正积极参与公立医院试点改革工作，破除以药养医的机制，切实为患者减轻经济负担，临床对埃索美拉唑的选用较少，为兼顾疗效和经济效益，尽量选用更为经济有效的品种。
3.2 PPI的用药风险
随着PPI的广泛应用，临床发现的不良反应越来越多，长期用药者应高度注意，长期使用PPI可导致胃酸度下降，影响消化，长期抑制胃酸分泌还可能引起血清胃泌素水平增高，导致泌酸黏膜增生，应定期检查胃黏膜有无肿瘤样增生，并注意血液学及肝功能生化检查，以防血常规及肝功能异常。有文献报道泮托拉唑可能引起急性胰腺炎和急性药物性发热[8，9] 。兰索拉唑也曾有引起致死性中毒性表皮坏死症的报道[10]。在临床心内科的大量使用中需要关注的一点是PPI与氯吡格雷的联用。普遍观点认为，PPI会降低氯吡格雷的抗血小板疗效进而导致心血管不良事件增加[11]。但对此结论仍存有争议，国外研究表明，PPI联用氯吡格雷不良事件的风险增加并未有明显的证据，大数据研究提示，PPI的心血管风险可能扩展到未使用氯吡格雷的普通患者人群[12，13]。根据对FDA不良事件报告的研究，奥美拉唑、埃索美拉唑还可能引起低镁血症[14]。另外，从生物学的角度看，PPI可能会影响钙、维生素B12以及双膦酸盐的吸收，还可能会影响破骨细胞的质子泵，FDA对此风险进行评估后认为长期使用或高剂量使用PPI会引起骨质疏松性骨折，并修订了药品说明书，增加了新的安全信息：PPI可能增加髋、腕和脊椎骨折的风险。
3.3 PPI的展望
随着各项研究不断的深入，对PPI也有了新的发现，如埃索美拉唑可能具有抗微生物特性，可抑制金葡菌和绿脓杆菌的生长，PPI治疗咽喉反流患者声嘶症状有明显改善[15，16]。PPI还能通过抑制质子泵的功能，改变胞内外PH梯度而阻断肿瘤微环境酸化，提高肿瘤对化学治疗药物的敏感性[17]。目前已有新的PPI涌现，如泰妥拉唑、莱米诺拉唑和盐酸瑞伐拉唑等，为相关疾病的治疗带来了新的希望。
综上所述，随着PPI被越来越广泛的使用，医师和药师应共同促进，根据患者的不同疾病以及各方面具体情况全面分析，避免不合理用药，从而达到临床用药的安全、有效、经济、合理。
[参考文献]
[1] 徐涛. 国内常见质子泵抑制剂的简单对比分析[J]. 中国现代药物应用，2015，9（12）：257-258. [2] 何鑫，刘丽华，张明香，等. 门诊质子泵抑制剂应用分析及合理性评价[J]. 临床合理用药杂志，2014，7（4）：1-3.
[3] 陈庆财，赵俊，张建义. 雷贝拉唑的药理与临床研究进展[J]. 华西药学杂志，2014，29（4）：467-468.
[4] 刘波，姚鸿萍. 临床常用质子泵抑制剂的研究进展[J]. 西北药学杂志，2014，29（3）：328-332.
[5] 刘鹏. 质子泵抑制剂的研究进展[J]. 临床合理用药杂志，2014，7（35）：96-97.
[6] Kyle GJ，Nissen LM，Tett SE. The Australian rise of esomeprazole-was expenditure on samples a contributor？[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2009，18（1）：62-68.
[7] Hollingworth S，Duncan EL，Martin JH. Marked increase in proton pump inhibitors use in australia[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2010，19（10）：1019-1024.
[8] Schiller D，Maieron A，Schofl R，et al. Drug fever due to a single dose of pantoprazole[J]. Pharmacology，2014，94（1-2）：78-79.
[9] Das S，Ganguly A，Ghosh A，et al. Oral pantoprazole-induced acute pancreatitis in an 11-year-old child[J]. Ther Drug Monit，2012，34（3）：242-244.
[10] Fracaroli TS，Miranda LQ，Sodre JL，et al. Toxic epidermal necrolysis induced by lansoprazole[J]. An Bras Dermatol，2013，88（1）：117-120.
[11] 刘晨晨，张振玉. 质子泵抑制剂对氯吡格雷疗法临床结局的影响及机制[J]. 世界华人消化杂志，2015，23（9）：1447-1453.
[12] Dunn SP，Steinhubl SR，Bauer D，et al. impact of proton pump inhibitor therapy on the efficacy of clopidogrel in the caprie and credo trials[J]. J Am Heart Assoc，2013，2（1）：e004564.
[13] Leonard CE，Bilker WB，Brensinger CM，et al. Comparative risk of ischemic stroke among users of clopidogrel together with individual proton pump inhibitors[J]. Stroke，2015，46（3）：722-731.
[14] Tamura T，Sakaeda T，Kadoyama K，et al. Omeprazole- and esomeprazole-associated hypomagnesaemia：Data mining of the public version of the fda adverse event reporting system[J]. Int J Med Sci，2012，9（5）：322-326.
[15] Singh V，Arora V，Alam MJ，et al. inhibition of biofilm formation by esomeprazole in pseudomonas aeruginosa and staphylococcus aureus[J]. Antimicrob Agents Chemother，2012，56（8）：4360-4364.
[16] 罗花南，马思敬，高滢，等. 质子泵抑制剂治疗咽喉反流患者声嘶症状的疗效观察[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2015，29（11）：997-1001.
[17] 陈敏，邹晓平. 质子泵抑制剂提高肿瘤化学治疗敏感性的研究进展[J]. 国际消化病杂志，2012，32（1）：50-53.
（收稿日期：2015-09-07）
[关键词] 质子泵抑制剂；用药频度；日均费用；合理用药
[中图分类号] R95 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）32-0097-04
[Abstract] Objective To investigate the utilization status and tendency of proton pump inhibitors （PPI） to provide reference for clinical rational drug use，and to understand the impact of drug zero difference policy from the side. Methods In retrospective study， the utilization of PPI in our hospital clinic from 2012 to 2014 were analyzed statistically in respects of distribution of applications， consumption sum， frequency of use（DDDS）， and average daily cost （DDC）， etc. Results The consumption sum of PPI increased year by year； the growth rate was 19.80% and 9.42% respectively； the DDC decreased year by year； Oral omeprazole had the lowest DDC for only 3 yuan. Rabeprazole took the lead in both consumption sum and DDDs among all the PPI used keep the first； the order ratios of the majority of PPI were close to 1. Conclusion The utilization of PPI in our hospital is rational on the whole， and the Drug zero difference policy is helpful to reduce the economic burden of patients.
[Key words] Proton pump inhibitors； DDDs； DDC； Rational drug use
质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPl）是一种苯并咪唑类衍生物，能够快速穿过胃壁细胞的细胞膜，在强酸性分泌小管中聚集，转化成次磺酰胺类化合物，与质子泵（proton pump）（H /K -ATP 酶）的巯基以共价键相结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌[1]。质子泵抑制剂的研发与应用开创了药物治疗各种酸相关疾病的新时代。近十几年来质子泵抑制剂临床应用广泛，用于酸相关性疾病的治疗，是疗效最好的药物。但随着在临床中的广泛应用，PPI的应用不再局限于消化内科，在心内、血液风湿、肿瘤等科室处方上也经常出现，值得关注、探讨的问题日益增多。有研究表明，25%～70% 的患者为无适应证用药。过度使用 PPI 已成为全球广泛存在的现象[2]。因此了解 PPI 在临床中的应用情况，为临床制定有效、经济、安全的用药方案提供科学依据，具有重要意义。现通过对我院2012～2014年门诊质子泵抑制制的应用情况进行回顾性分析，为合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
资料来源于本院HIS系统2012～2014年门诊PPI药物使用数据，包括药品名称、数量、规格、销售金额、使用科室等。
1.2 方法
采用世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（defind daily dose，DDD）值作为药品动态的客观指标，采用Excel软件对2012～2014年PPI用药数据进行处理。DDD值依据WHO官方网站的ATC分类索引中推荐并结合药品说明书确定。按不同药物的限定日剂量计算其用药频度（ DDDs），并以此进行排序，分析使用情况。具体计算公式如下：DDDs=总用药量/药物DDD值，DDC=年消耗总金额/DDDs，总用药量=药品规格×药品消耗数，排序比=药品金额排序/DDDs排序。年增长率=（后一年-前一年）/前一年×100%。
1.3 观察指标
重要观察指标有DDDs、DDC、排序比，DDDs越大说明使用频度越高，DDC可用于衡量该药在经济上被接受程度，DDC越低表明日均费用越少。排序比反映用药金额与用药人数是否同步，接近1表明同步良好，>1表明金额偏少，用药人数偏多，<1表明用药金额偏大，用药人数偏少。
2 结果
2.1 PPI销售金额及年增长情况
我院2012～2014年门诊PPI药品销售金额呈逐年增长趋势。PPI销售金额及年增长情况见表1。雷贝拉唑用量每年增长并保持在第一位，而奥美拉唑则逐年下降。PPI用量顺序比较恒定，雷贝拉唑>泮托拉唑>奥美拉唑>兰索拉唑>埃索美拉唑。 2.2各类型PPI应用情况
我院门诊使用的PPI类型、DDD值、用量、DDDs、DDC、及排序见表2、3。由表2 可见门诊使用PPI以口服剂型为主，注射剂型使用频度较少。DDDs排序比较稳定，DDDs最高和最低分别为口服雷贝拉唑和注射用兰索拉唑。由表3可见各类PPI的DDC逐年下降，特别是我院2014年实行药品零差价以来，降幅更为明显，降幅均为10%以上，口服奥美拉唑降至最低值，仅3元，且其DDDs稳居第二，说明尽管我院医师对第一代 PPI奥美拉唑的选择性有所下降，但其较低的费用产生良好的社会效益，因而在临床仍有较高的使用率。而注射用兰索拉唑和埃索美拉唑由于其DDC居高不下，故使用频度较低。
2.3 各类型PPI的经济效益与社会效益
以各年度药品金额排序/DDDs排序作图得出排序比图，排序比可以反映出各类型PPI的经济效益与社会效益是否同步，排序比>1说明该药社会效益大于经济效益，排序比<1说明该药经济效益较好，费用较高。由图1可以看出除2013年比值略有跳跃外排序比基本接近于1，说明我院PPI的应用总体较为合理，兼顾疗效和经济效益。
2.4 各科室PPI的用量比较
门诊使用PPI 金额前5位排序见表4。门诊使用PPI的主要科室为消化内科，占总金额的1/3以上。普内科为其次占20%左右。急诊科为PPI注射剂的主要使用科室，多用于消化道出血等症。值得注意的是心内科用量占的比重逐年增大。由于心内科患者采用低剂量阿司匹林治疗心血管疾病，多使用口服PPI预防胃黏膜损伤，而方便门诊患者群体也大多为需长期大量服药的慢性心血管疾病患者，与心内科有类同用药指征。此外，常用到PPI的科室有血液风湿科、肿瘤科以及肝病门诊。这些科室患者人群都有可能成为应激性溃疡高危人群，达到用药指征。
3 讨论
3.1 PPI 的用药选择
根据《应激性溃疡防治建议》，只有在判断患者为应激性溃疡高危人群时才有必要使用PPI ，以免诱发应激性溃疡出血（SUB）。在PPI的选择上，我院目前有5个品种，除雷贝拉唑只有口服剂型外，其余奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑均有口服和注射两种剂型。PPI作用强而持久，通常给药一次可维持24 h药效。大多数PPI 都要通过CYP450酶系统在肝脏代谢，其代谢过程受酶多态性及其他药物对酶活性的影响，药效稳定性不同程度有所波及。雷贝拉唑由于其吸收后在肝脏进行非酶代谢形成硫醚复合物，整个代谢过程不受CYP450酶系统多态性及其他药物的影响，药效发挥无明显个体差异[3]，药物相互作用少，更安全，可以为患者提供更确切、更平稳的疗效。我院雷贝拉唑用量每年稳定保持在第一位，可见雷贝拉唑以其独特的优势成为临床首选。与最早上市的PPI奥美拉唑相比，兰索拉唑亲脂性强，生物利用度较奥美拉唑高30%，泮托拉唑对壁细胞的选择性更专一，生物利用度比奥美拉唑提高7倍。泮托拉唑与CYP450酶的结合力较奥美拉唑、兰索拉唑弱，且还可通过旁路代谢[4]，不易发生药物相互作用，故临床选用仅次于雷贝拉唑。埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体，为新一代质子泵抑制剂，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑的肝固有清除率较低，30%可经尿液排出体外，不同个体药动学差异较小，保证了临床疗效的稳定性和可预测性[5]，但由于其上市时间最晚，市场份额较少，价格偏高，有待随着市场的扩大逐渐降至合理的水平。国外研究显示埃索美拉唑在80岁以上老年人中使用量较大，给患者造成费用增加，目的不仅仅是作为组胺受体拮抗剂的替代，也是为了推动市场促进销售[6，7]，而我院目前正积极参与公立医院试点改革工作，破除以药养医的机制，切实为患者减轻经济负担，临床对埃索美拉唑的选用较少，为兼顾疗效和经济效益，尽量选用更为经济有效的品种。
3.2 PPI的用药风险
随着PPI的广泛应用，临床发现的不良反应越来越多，长期用药者应高度注意，长期使用PPI可导致胃酸度下降，影响消化，长期抑制胃酸分泌还可能引起血清胃泌素水平增高，导致泌酸黏膜增生，应定期检查胃黏膜有无肿瘤样增生，并注意血液学及肝功能生化检查，以防血常规及肝功能异常。有文献报道泮托拉唑可能引起急性胰腺炎和急性药物性发热[8，9] 。兰索拉唑也曾有引起致死性中毒性表皮坏死症的报道[10]。在临床心内科的大量使用中需要关注的一点是PPI与氯吡格雷的联用。普遍观点认为，PPI会降低氯吡格雷的抗血小板疗效进而导致心血管不良事件增加[11]。但对此结论仍存有争议，国外研究表明，PPI联用氯吡格雷不良事件的风险增加并未有明显的证据，大数据研究提示，PPI的心血管风险可能扩展到未使用氯吡格雷的普通患者人群[12，13]。根据对FDA不良事件报告的研究，奥美拉唑、埃索美拉唑还可能引起低镁血症[14]。另外，从生物学的角度看，PPI可能会影响钙、维生素B12以及双膦酸盐的吸收，还可能会影响破骨细胞的质子泵，FDA对此风险进行评估后认为长期使用或高剂量使用PPI会引起骨质疏松性骨折，并修订了药品说明书，增加了新的安全信息：PPI可能增加髋、腕和脊椎骨折的风险。
3.3 PPI的展望
随着各项研究不断的深入，对PPI也有了新的发现，如埃索美拉唑可能具有抗微生物特性，可抑制金葡菌和绿脓杆菌的生长，PPI治疗咽喉反流患者声嘶症状有明显改善[15，16]。PPI还能通过抑制质子泵的功能，改变胞内外PH梯度而阻断肿瘤微环境酸化，提高肿瘤对化学治疗药物的敏感性[17]。目前已有新的PPI涌现，如泰妥拉唑、莱米诺拉唑和盐酸瑞伐拉唑等，为相关疾病的治疗带来了新的希望。
综上所述，随着PPI被越来越广泛的使用，医师和药师应共同促进，根据患者的不同疾病以及各方面具体情况全面分析，避免不合理用药，从而达到临床用药的安全、有效、经济、合理。
[参考文献]
[1] 徐涛. 国内常见质子泵抑制剂的简单对比分析[J]. 中国现代药物应用，2015，9（12）：257-258. [2] 何鑫，刘丽华，张明香，等. 门诊质子泵抑制剂应用分析及合理性评价[J]. 临床合理用药杂志，2014，7（4）：1-3.
[3] 陈庆财，赵俊，张建义. 雷贝拉唑的药理与临床研究进展[J]. 华西药学杂志，2014，29（4）：467-468.
[4] 刘波，姚鸿萍. 临床常用质子泵抑制剂的研究进展[J]. 西北药学杂志，2014，29（3）：328-332.
[5] 刘鹏. 质子泵抑制剂的研究进展[J]. 临床合理用药杂志，2014，7（35）：96-97.
[6] Kyle GJ，Nissen LM，Tett SE. The Australian rise of esomeprazole-was expenditure on samples a contributor？[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2009，18（1）：62-68.
[7] Hollingworth S，Duncan EL，Martin JH. Marked increase in proton pump inhibitors use in australia[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2010，19（10）：1019-1024.
[8] Schiller D，Maieron A，Schofl R，et al. Drug fever due to a single dose of pantoprazole[J]. Pharmacology，2014，94（1-2）：78-79.
[9] Das S，Ganguly A，Ghosh A，et al. Oral pantoprazole-induced acute pancreatitis in an 11-year-old child[J]. Ther Drug Monit，2012，34（3）：242-244.
[10] Fracaroli TS，Miranda LQ，Sodre JL，et al. Toxic epidermal necrolysis induced by lansoprazole[J]. An Bras Dermatol，2013，88（1）：117-120.
[11] 刘晨晨，张振玉. 质子泵抑制剂对氯吡格雷疗法临床结局的影响及机制[J]. 世界华人消化杂志，2015，23（9）：1447-1453.
[12] Dunn SP，Steinhubl SR，Bauer D，et al. impact of proton pump inhibitor therapy on the efficacy of clopidogrel in the caprie and credo trials[J]. J Am Heart Assoc，2013，2（1）：e004564.
[13] Leonard CE，Bilker WB，Brensinger CM，et al. Comparative risk of ischemic stroke among users of clopidogrel together with individual proton pump inhibitors[J]. Stroke，2015，46（3）：722-731.
[14] Tamura T，Sakaeda T，Kadoyama K，et al. Omeprazole- and esomeprazole-associated hypomagnesaemia：Data mining of the public version of the fda adverse event reporting system[J]. Int J Med Sci，2012，9（5）：322-326.
[15] Singh V，Arora V，Alam MJ，et al. inhibition of biofilm formation by esomeprazole in pseudomonas aeruginosa and staphylococcus aureus[J]. Antimicrob Agents Chemother，2012，56（8）：4360-4364.
[16] 罗花南，马思敬，高滢，等. 质子泵抑制剂治疗咽喉反流患者声嘶症状的疗效观察[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2015，29（11）：997-1001.
[17] 陈敏，邹晓平. 质子泵抑制剂提高肿瘤化学治疗敏感性的研究进展[J]. 国际消化病杂志，2012，32（1）：50-53.
（收稿日期：2015-09-07）