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摘要 胰岛素抵抗是一种由遗传和环境因素引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，主要作用于肝脏、脂肪、肌肉组织，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病。近年来，相关研究表明脂肪细胞因子、炎症反应、NF-κB非依赖机制、线粒体功能障碍、内质网应激等与胰岛素抵抗密切相关。
关键词 胰岛素抵抗;发病机制;脂肪细胞因子;炎症反应;内质网应激;线粒体功能障碍
Abstract Insulin resistance is a pathological state in which insulin promotes glucose uptake and utilization and decreases due to genetic and environmental factors，and the body′s responsiveness and sensitivity to the physiological effects of insulin are reduced.It mainly acts on the liver，fat，and muscle tissues.The resulting disorder of glucose and lipid metabolism can lead to a variety of metabolic disorders such as diabetes，coronary heart disease，obesity，and metabolic syndrome.In recent years，related studies have shown that adipocytokines，inflammatory response，NF-κB-independent mechanism，mitochondrial dysfunction，endoplasmic reticulum stress，etc.are closely related to insulin resistance，which are summarized as follows.
Keywords Insulin resistance; Pathogenesis; Adipocytokine; Inflammatory response; Endoplasmic reticulum stress; Mitochondrial dysfunction
中圖分类号：R58文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.005
胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是由于遗传与环境因素等引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病。明确IR的发病机制、寻找治疗IR的作用靶点，对于预防、治疗代谢紊乱相关性疾病至关重要。然而IR的发病机制非常复杂，尚不明确。大量研究表明与脂肪细胞因子、慢性炎症反应、内质网应激、核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）非依赖机制、线粒体功能障碍等密切相关，现将根据最新研究结果，对IR相关机制研究进展做一综述。
1 IR作用靶器官
IR主要作用于肝脏、脂肪、肌肉组织。肝脏组织IR主要表现为胰岛素在肝脏不能合成肝糖原、抑制糖异生致使葡萄糖产生增加、脂质合成增多，进一步引发糖脂代谢紊乱。脂肪组织IR表现在脂肪组织胰岛素抑制脂肪分解的能力下降，外周葡萄糖利用率下降，游离脂肪酸增多。肌肉组织IR表现为葡萄糖转运能力降低，葡萄糖利用率下降，从而导致葡萄糖的摄取、氧化和储存异常状态[1]。
2 IR发病机制
2.1 胰岛素受体缺陷 胰岛素受体指能与胰岛素发生特异性结合的物质。胰岛素受体缺陷包括受体前、受体自身、受体后缺陷。受体前缺陷指胰岛素与受体结合之前出现异常。受体前缺陷与胰岛素相关调控基因突变密切相关，可包括胰岛素分子结构出现异常、胰岛素相关抗体产生、胰岛素相关拮抗激素增多、胰岛素降解速度加快等。受体缺陷指胰岛素受体结构或功能异常。包括胰岛素受体合成障碍、与胰岛素结合障碍、再生障碍、向质膜移位缺陷、跨膜信号传导系统缺陷等。受体后缺陷指受体与胰岛素结合后向细胞内传递信号障碍引起的一系列的代谢异常状态[2]。
2.2 IR与脂肪细胞因子
近年来，脂肪细胞的内分泌功能相关研究取得不断进展，相关脂肪细胞因子如瘦素（Leptin）、抵抗素（Resistin）、脂联素（Adiponectin）、游离脂肪酸（Free Fatty Acid，FFA）等，与IR密切相关。
2.2.1 瘦素 瘦素是脂肪细胞合成和分泌的一种“脂肪调节激素”。瘦素的主要功效包括：减少大脑食欲，增加机体能量消耗、调节机体脂肪代谢、减轻体质量[3]。正常情况下，瘦素与胰岛素可双向调节，胰岛素可以增加瘦素水平，瘦素可抑制胰岛素分泌，一旦负反馈机制被破坏，瘦素拮抗胰岛素促进葡萄糖转运、糖原、脂肪合成功能，进而影响胰岛素与受体结合后的信号转导途径，从而导致IR发生[4]。此外，相关结果表明，在肥胖人群中血清瘦素水平与IR呈正相关，提示出现瘦素抵抗[5]。痩素可以促进脂肪分解，致使游离脂肪酸增多，加剧IR[6]。
2.2.2 抵抗素 抵抗素是由脂肪细胞分泌的一类可抵抗胰岛素作用的蛋白质，相关研究表明，抵抗素可抑制胰岛素信号IRS-1/PI-3K/AKT途径，减少激活蛋白激酶B及PI3K，引起脂肪细胞IR[7]。此外。抵抗素具有促炎特性，可上调相关炎症因子肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）表达[8]。可通过作用于NF-κB炎症信号通路引起胰岛素信号转导异常[9]。 2.2.3 脂联素 脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性蛋白质，可增强胰岛素敏感性。大鼠经高脂诱导后，脂联素水平下调，脂肪生成增多，产生IR[10]。肥胖或2型糖尿病患者血浆脂联素水平下调，低脂联素血症与IR密切相关[11]。减重使个体脂联素水平上调，脂肪氧化增多，脂肪酸水平和三酰甘油浓度下调，IR状态改善[12]，此外，当个体体内脂联素因肥胖减少时，TNF-α能力下降，相关炎症反应诱发IR[13]。脂联素基因敲除会加重小鼠IR[14]。
2.2.4 FFA FFA是脂肪代谢的中间产物，是人体的主要能量来源。与IR密切相关，肥胖患者脂肪分解加快，三酰甘油释放FFA增多，FFA过量进入肝脏、肌肉等胰岛素靶组织，损伤靶组织中胰岛素受体亲和力，抑制胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化，影响胰岛信号转导相关通路，引起IR[15]。FFA增多，脂质的异常堆积，TNF-α、IL-6等炎症介质显著增多，胰岛素信号抑制，IR发生[16]。
2.3 IR与炎症反应
肥胖与IR密切相关，在肥胖状态下，脂质积累明显增多，炎症细胞促进因子分泌增多，发生相关炎症反应，进而诱发IR[17]。主要涉及的炎症介质包括：C反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）、TNF-α、IL-6等。
2.3.1 CRP CRP是机体受到感染或损伤时，在血浆中急剧上升的一种蛋白质。CRP能有效进行预测与判断IR的发生、发展乃至预后[18]。CRP与炎症密切相关，患者血清CRP、IL-6、白细胞介素-8（IL-8）水平上调，长期慢性微炎症水平加剧IR[19]。此外，CRP增多可使肝细胞合成加快、TNF-α分泌增多，胰岛素受体活性被抑制，胰岛素信号通路被干扰，加重IR[20]。
2.3.2 TNF-α TNF-α是由活化的单核巨噬细胞产生的能够抑制和杀伤肿瘤细胞的一种炎症介质。TNF-α可直接作用于体内胰岛素信号转导系统，刺激丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素受体和受体底物酪氨酸磷酸化[21]。TNF-α可抑制葡萄糖转运蛋白4（Glucose Transporter 4，GLUT4）表达，阻碍其转录、翻译过程，进而影响受胰岛素刺激的葡萄糖转运进程[22]。TNF-α能刺激脂肪分解，游离脂肪酸释放增多，脂毒性作用引发IR[23]。TNF-α可刺激升糖激素分泌，最终影响胰岛素的作用。在一些啮齿动物研究中，给予TNF-α抗体可防止饮食引起的肥胖和IR[24]。
2.3.3 IL-6 IL-6是一种由免疫活性细胞产生、炎性细胞释放的调节能量代谢平衡的细胞因子，IL-6水平增高，可兴奋下丘脑、垂体、肾上腺轴，进而加速脂肪降解、增加肝脏组织三酰甘油含量，由此引起IR[25]。IL-6可抑制胰岛素受体相关信号通路，进而抑制胰岛素受体底物磷酸化，抑制GLUT4表达，阻碍胰岛素刺激的葡萄糖转运[26]。IL-6可抑制脂联素表达、可诱发瘦素抵抗，致使脂质沉积增多、脂代谢紊乱，诱发IR[27]。
2.4 IR与NF-κB非依赖机制 NF-κB存在于多种类型细胞中，调控多种基因表达，参与免疫调控，介导炎症反应。研究结果表明IκB激酶β（IκB Kinase β，IKKβ）是IR发生的关键，IKKβ的激活或过表达可以减弱细胞的胰岛素信号转导[28]。IKKβ可激活NF-κB，刺激NF-α、IL-6等炎症因子生成，抑制胰岛素信号传导，诱发IR[29]。IKKβ抑制胰岛素受体底物磷酸化，进一步抑制AKT磷酸化，降低GLUT4相关表达，诱发IR[30]。此外，TNF-α通过抑制糖原合成酶、脂蛋白酯酶等影响胰岛素敏感基因的表达，促进游离脂肪酸的释放，引起IR[31]。
2.5 IR与线粒体功能障碍 线粒体是一种在能量代谢中起重要作用的细胞器，线粒体功能障碍指线粒体数量及基质减少、相关氧化作用减弱。线粒体功能障碍可抑制脂肪酸和葡萄糖氧化代谢，致使葡萄糖利用率下降，游离脂肪酸与脂质积累增多，抑制PI3K/AKT信号通路，致使IR发生[32]。此外，线粒体损伤后，ROS增多，可激活Jun激酶（Jun Kinase，JNK）、IKKβ等造成胰岛素受体底物1（Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1）与胰岛素受体结合障碍，影响葡萄糖代谢，诱发IR[33]。
2.6 IR与内质网应激 内质网（ER）与蛋白质、脂类合成密切相关。ER对多种刺激非常敏感，例如氧化应激、钙稳态失衡、胆固醇超负荷和糖基化改变等。这可能导致ER的功能紊乱，产生内质网应激（ER应激，ERS）反应[34]。蛋白激酶R样内质网激酶（Protein Kinase R—Like ER Kinase，PERK）激活促进NF-κB活化，TNF-α，IL-6等基因表达，导致相关受体磷酸化，进而影响胰岛素信号相关通路，导致IR[35]。
3 中西医相关药物可改善IR
骆天炯等[36]研究发现，应用加减四妙散治疗后，患者胰岛素敏感性指数（IAI）和IR指数（IRI）明显改善，分析可能与加减四妙散降低IL-6水平、提高脂联素水平密切相关。刘阳等[37]研究发现磷酸西格列汀联合二甲双胍治療2型糖尿病的临床疗效，2型糖尿病治疗中，应用磷酸西格列汀联合二甲双胍，能够有效增强患者的血糖、血脂控制效果，改善IR。王正环[38]研究表明，大柴胡汤加味联合西药治疗肥胖型T2DM，观察组IR指数低于对照组，胰岛素敏感指数、B-细胞功能指数均高于对照组可明显改善患者血糖控制效果和胰岛功能。李意平[39]对2型糖尿病IR患者采取中西医结合治疗，在常规用药（罗格列酮）治疗基础之上加用养阴益气汤，2组2型糖尿病IR患者接受治疗之后的空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平比较，2组2型糖尿病IR患者接受治疗之后的临床效果比较差异有统计学意义。 4 小结与讨论
IR是由遗传、环境等多种原因导致的一种胰岛素效应缺陷状态，是人类多种的复杂相关疾病发病机制中的共同环节。了解IR的病因及发病机制对预防和干预糖尿病、高血压、冠心病、代谢综合征等的发生发展具有重要意义。从脂肪细胞因子、慢性炎症反应、NF-κB非依赖机制、线粒体功能障碍、内质网应激个方面对引起IR的相关机制进行综述，对代谢紊乱相关性疾病的防治具有重要的现实意义。
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（2021-04-20收稿 责任编辑：徐颖）
关键词 胰岛素抵抗;发病机制;脂肪细胞因子;炎症反应;内质网应激;线粒体功能障碍
Abstract Insulin resistance is a pathological state in which insulin promotes glucose uptake and utilization and decreases due to genetic and environmental factors，and the body′s responsiveness and sensitivity to the physiological effects of insulin are reduced.It mainly acts on the liver，fat，and muscle tissues.The resulting disorder of glucose and lipid metabolism can lead to a variety of metabolic disorders such as diabetes，coronary heart disease，obesity，and metabolic syndrome.In recent years，related studies have shown that adipocytokines，inflammatory response，NF-κB-independent mechanism，mitochondrial dysfunction，endoplasmic reticulum stress，etc.are closely related to insulin resistance，which are summarized as follows.
Keywords Insulin resistance; Pathogenesis; Adipocytokine; Inflammatory response; Endoplasmic reticulum stress; Mitochondrial dysfunction
中圖分类号：R58文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.005
胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是由于遗传与环境因素等引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病。明确IR的发病机制、寻找治疗IR的作用靶点，对于预防、治疗代谢紊乱相关性疾病至关重要。然而IR的发病机制非常复杂，尚不明确。大量研究表明与脂肪细胞因子、慢性炎症反应、内质网应激、核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）非依赖机制、线粒体功能障碍等密切相关，现将根据最新研究结果，对IR相关机制研究进展做一综述。
1 IR作用靶器官
IR主要作用于肝脏、脂肪、肌肉组织。肝脏组织IR主要表现为胰岛素在肝脏不能合成肝糖原、抑制糖异生致使葡萄糖产生增加、脂质合成增多，进一步引发糖脂代谢紊乱。脂肪组织IR表现在脂肪组织胰岛素抑制脂肪分解的能力下降，外周葡萄糖利用率下降，游离脂肪酸增多。肌肉组织IR表现为葡萄糖转运能力降低，葡萄糖利用率下降，从而导致葡萄糖的摄取、氧化和储存异常状态[1]。
2 IR发病机制
2.1 胰岛素受体缺陷 胰岛素受体指能与胰岛素发生特异性结合的物质。胰岛素受体缺陷包括受体前、受体自身、受体后缺陷。受体前缺陷指胰岛素与受体结合之前出现异常。受体前缺陷与胰岛素相关调控基因突变密切相关，可包括胰岛素分子结构出现异常、胰岛素相关抗体产生、胰岛素相关拮抗激素增多、胰岛素降解速度加快等。受体缺陷指胰岛素受体结构或功能异常。包括胰岛素受体合成障碍、与胰岛素结合障碍、再生障碍、向质膜移位缺陷、跨膜信号传导系统缺陷等。受体后缺陷指受体与胰岛素结合后向细胞内传递信号障碍引起的一系列的代谢异常状态[2]。
2.2 IR与脂肪细胞因子
近年来，脂肪细胞的内分泌功能相关研究取得不断进展，相关脂肪细胞因子如瘦素（Leptin）、抵抗素（Resistin）、脂联素（Adiponectin）、游离脂肪酸（Free Fatty Acid，FFA）等，与IR密切相关。
2.2.1 瘦素 瘦素是脂肪细胞合成和分泌的一种“脂肪调节激素”。瘦素的主要功效包括：减少大脑食欲，增加机体能量消耗、调节机体脂肪代谢、减轻体质量[3]。正常情况下，瘦素与胰岛素可双向调节，胰岛素可以增加瘦素水平，瘦素可抑制胰岛素分泌，一旦负反馈机制被破坏，瘦素拮抗胰岛素促进葡萄糖转运、糖原、脂肪合成功能，进而影响胰岛素与受体结合后的信号转导途径，从而导致IR发生[4]。此外，相关结果表明，在肥胖人群中血清瘦素水平与IR呈正相关，提示出现瘦素抵抗[5]。痩素可以促进脂肪分解，致使游离脂肪酸增多，加剧IR[6]。
2.2.2 抵抗素 抵抗素是由脂肪细胞分泌的一类可抵抗胰岛素作用的蛋白质，相关研究表明，抵抗素可抑制胰岛素信号IRS-1/PI-3K/AKT途径，减少激活蛋白激酶B及PI3K，引起脂肪细胞IR[7]。此外。抵抗素具有促炎特性，可上调相关炎症因子肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）表达[8]。可通过作用于NF-κB炎症信号通路引起胰岛素信号转导异常[9]。 2.2.3 脂联素 脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性蛋白质，可增强胰岛素敏感性。大鼠经高脂诱导后，脂联素水平下调，脂肪生成增多，产生IR[10]。肥胖或2型糖尿病患者血浆脂联素水平下调，低脂联素血症与IR密切相关[11]。减重使个体脂联素水平上调，脂肪氧化增多，脂肪酸水平和三酰甘油浓度下调，IR状态改善[12]，此外，当个体体内脂联素因肥胖减少时，TNF-α能力下降，相关炎症反应诱发IR[13]。脂联素基因敲除会加重小鼠IR[14]。
2.2.4 FFA FFA是脂肪代谢的中间产物，是人体的主要能量来源。与IR密切相关，肥胖患者脂肪分解加快，三酰甘油释放FFA增多，FFA过量进入肝脏、肌肉等胰岛素靶组织，损伤靶组织中胰岛素受体亲和力，抑制胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化，影响胰岛信号转导相关通路，引起IR[15]。FFA增多，脂质的异常堆积，TNF-α、IL-6等炎症介质显著增多，胰岛素信号抑制，IR发生[16]。
2.3 IR与炎症反应
肥胖与IR密切相关，在肥胖状态下，脂质积累明显增多，炎症细胞促进因子分泌增多，发生相关炎症反应，进而诱发IR[17]。主要涉及的炎症介质包括：C反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）、TNF-α、IL-6等。
2.3.1 CRP CRP是机体受到感染或损伤时，在血浆中急剧上升的一种蛋白质。CRP能有效进行预测与判断IR的发生、发展乃至预后[18]。CRP与炎症密切相关，患者血清CRP、IL-6、白细胞介素-8（IL-8）水平上调，长期慢性微炎症水平加剧IR[19]。此外，CRP增多可使肝细胞合成加快、TNF-α分泌增多，胰岛素受体活性被抑制，胰岛素信号通路被干扰，加重IR[20]。
2.3.2 TNF-α TNF-α是由活化的单核巨噬细胞产生的能够抑制和杀伤肿瘤细胞的一种炎症介质。TNF-α可直接作用于体内胰岛素信号转导系统，刺激丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素受体和受体底物酪氨酸磷酸化[21]。TNF-α可抑制葡萄糖转运蛋白4（Glucose Transporter 4，GLUT4）表达，阻碍其转录、翻译过程，进而影响受胰岛素刺激的葡萄糖转运进程[22]。TNF-α能刺激脂肪分解，游离脂肪酸释放增多，脂毒性作用引发IR[23]。TNF-α可刺激升糖激素分泌，最终影响胰岛素的作用。在一些啮齿动物研究中，给予TNF-α抗体可防止饮食引起的肥胖和IR[24]。
2.3.3 IL-6 IL-6是一种由免疫活性细胞产生、炎性细胞释放的调节能量代谢平衡的细胞因子，IL-6水平增高，可兴奋下丘脑、垂体、肾上腺轴，进而加速脂肪降解、增加肝脏组织三酰甘油含量，由此引起IR[25]。IL-6可抑制胰岛素受体相关信号通路，进而抑制胰岛素受体底物磷酸化，抑制GLUT4表达，阻碍胰岛素刺激的葡萄糖转运[26]。IL-6可抑制脂联素表达、可诱发瘦素抵抗，致使脂质沉积增多、脂代谢紊乱，诱发IR[27]。
2.4 IR与NF-κB非依赖机制 NF-κB存在于多种类型细胞中，调控多种基因表达，参与免疫调控，介导炎症反应。研究结果表明IκB激酶β（IκB Kinase β，IKKβ）是IR发生的关键，IKKβ的激活或过表达可以减弱细胞的胰岛素信号转导[28]。IKKβ可激活NF-κB，刺激NF-α、IL-6等炎症因子生成，抑制胰岛素信号传导，诱发IR[29]。IKKβ抑制胰岛素受体底物磷酸化，进一步抑制AKT磷酸化，降低GLUT4相关表达，诱发IR[30]。此外，TNF-α通过抑制糖原合成酶、脂蛋白酯酶等影响胰岛素敏感基因的表达，促进游离脂肪酸的释放，引起IR[31]。
2.5 IR与线粒体功能障碍 线粒体是一种在能量代谢中起重要作用的细胞器，线粒体功能障碍指线粒体数量及基质减少、相关氧化作用减弱。线粒体功能障碍可抑制脂肪酸和葡萄糖氧化代谢，致使葡萄糖利用率下降，游离脂肪酸与脂质积累增多，抑制PI3K/AKT信号通路，致使IR发生[32]。此外，线粒体损伤后，ROS增多，可激活Jun激酶（Jun Kinase，JNK）、IKKβ等造成胰岛素受体底物1（Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1）与胰岛素受体结合障碍，影响葡萄糖代谢，诱发IR[33]。
2.6 IR与内质网应激 内质网（ER）与蛋白质、脂类合成密切相关。ER对多种刺激非常敏感，例如氧化应激、钙稳态失衡、胆固醇超负荷和糖基化改变等。这可能导致ER的功能紊乱，产生内质网应激（ER应激，ERS）反应[34]。蛋白激酶R样内质网激酶（Protein Kinase R—Like ER Kinase，PERK）激活促进NF-κB活化，TNF-α，IL-6等基因表达，导致相关受体磷酸化，进而影响胰岛素信号相关通路，导致IR[35]。
3 中西医相关药物可改善IR
骆天炯等[36]研究发现，应用加减四妙散治疗后，患者胰岛素敏感性指数（IAI）和IR指数（IRI）明显改善，分析可能与加减四妙散降低IL-6水平、提高脂联素水平密切相关。刘阳等[37]研究发现磷酸西格列汀联合二甲双胍治療2型糖尿病的临床疗效，2型糖尿病治疗中，应用磷酸西格列汀联合二甲双胍，能够有效增强患者的血糖、血脂控制效果，改善IR。王正环[38]研究表明，大柴胡汤加味联合西药治疗肥胖型T2DM，观察组IR指数低于对照组，胰岛素敏感指数、B-细胞功能指数均高于对照组可明显改善患者血糖控制效果和胰岛功能。李意平[39]对2型糖尿病IR患者采取中西医结合治疗，在常规用药（罗格列酮）治疗基础之上加用养阴益气汤，2组2型糖尿病IR患者接受治疗之后的空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平比较，2组2型糖尿病IR患者接受治疗之后的临床效果比较差异有统计学意义。 4 小结与讨论
IR是由遗传、环境等多种原因导致的一种胰岛素效应缺陷状态，是人类多种的复杂相关疾病发病机制中的共同环节。了解IR的病因及发病机制对预防和干预糖尿病、高血压、冠心病、代谢综合征等的发生发展具有重要意义。从脂肪细胞因子、慢性炎症反应、NF-κB非依赖机制、线粒体功能障碍、内质网应激个方面对引起IR的相关机制进行综述，对代谢紊乱相关性疾病的防治具有重要的现实意义。
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（2021-04-20收稿 责任编辑：徐颖）