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摘要：目的：探讨单独使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）及在使用促性腺激素释放激素激动剂时序贯应用利维爱两种方法治疗子宫肌瘤的临床疗效。方法：将60例有症状的子宫肌瘤患者随机分为两组，每组30例。对照组：肌注GnRH-a 3.7mg；观察组：肌注GnRH-a 3.7mg，序贯应用利维爱2.5mg。自月经第一天起肌注，连续3个月。于治疗前和治疗后及停药后的每个月行B超测量子宫和子宫肌瘤的体积；检查血红蛋白、血生殖激素水平及肝肾功能变化。结果：两组治疗后贫血均得到纠正，两组生殖激素水平FSH、LH、E2及P均明显下降，尤以E2下降明显；两组肌瘤体积较治疗前缩小，对照组肌瘤缩小了45.8%，经量减少了45.2%；观察组肌瘤缩小了43.3%，经量减少了47.1%。两组治疗效果无显著性差异（P>0.05）。但在隨访6个月时间内，对照组的肌瘤体积重新长大，复发率为95.0%；观察组的肌瘤体积重新长大，复发率为22.5%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：使用GnRH-a时序贯应用利维爱疗效比单用GnRH-a好，能够减轻复发，维持疗效。
关键词：子宫肌瘤；GnRH-a；利维爱
子宫肌瘤又称子宫平滑肌瘤，是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，多见于30～50岁妇女，发病率占育龄妇女的20%～29%，而40～50岁发病率高达51.2% ～60%[1]。GnRH-a为近年来一种新型抗妇科疾病药物。GnRH-a大量持续应用后，垂体细胞受体被激素占满而无法合成与释放 FSH及LH，另外，GnRH-a有垂体外作用，大剂量应用后促使卵巢上的GnRH-a受体增多，降低卵巢产生雌、孕激素能力。由于药物明显抑制FSH，减少卵巢激素分泌，其作用似“药物性卵巢切除”，使肌瘤萎缩。为了解GnRH-a序贯应用利维爱及单独采用GnRH-a对治疗子宫肌瘤的疗效，我们做了如下的临床观察：
1 资料和方法
1.1 研究对象及分组
将2008年1月—2012年12月来我院要求行保守治疗的有症状且经妇科检查及B超检查，临床诊断为子宫肌瘤患者60例，年龄20-50岁，平均为32.4岁，均未绝经，已生育43例，未生育17例，均未经手术治疗。60例中，月经过多25例（41.3%），继发贫血（Hb<100g/L）15例（25%），有压迫症状的7例（11.1%），所有的患者都需确诊为子宫肌瘤。患者自愿要求用药物治疗而且无使用禁忌证，在此治疗前至少3个月未接受其他子宫肌瘤的药物和物理治疗。
1.2方法
将60例患者随机分两组，每组30例。对照组：肌注GnRH-a 3.7mg；观察组：肌注GnRH-a 3.7mg，序贯应用利维爱2.5mg。自月经第一天起GnRH-a肌注每次1支，每28天1次，利维爱口服2.5mg/片，连续3个月。于治疗前、治疗期间及停药后的每个月行B超测量子宫和子宫肌瘤的体积，检查血红蛋白、血生殖激素水平及肝肾功能变化。根据随访6个月的情况，分析其预后。
观察指标
（1）瘤体的体积：治疗前和治疗期间及随访期间每月由同一医生用同一机器测量瘤体的三维径线。肌瘤体积用公式4πabc/3，a、b、c分别为肌瘤的三维径线半径[2]。
（2）经期和经量：经期指每次月经持续的天数，使用天数计算；经量指一次月经的总失血量，用使用的卫生垫的张数计算。
（3）激素的测定：采用反射免疫法。本文60例患者均于用药前、月经第15天及治疗开始后3个月测定促卵泡激素（FSH），黄体生成素（LH），雌二醇（E2），孕酮（P）。
1.3统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验、卡方检验及方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后子宫及肌瘤体积大小变化
观察组 40 324.7±27.4 208.1±21.1 211.3±16.9 74.3±11.2 42.1±10.4 45.3±10.2
治疗前两组子宫和肌瘤的平均体积无显著性差异。用药3个月后两组子宫和肌瘤体积均明显缩小，肌瘤比子宫缩小更显著。用药6个月后，对照组的子宫体积和肌瘤体积重新长大，且达到了治疗前的大小；观察组的子宫体积和肌瘤大小较停药后稍增大，但差异无统计学意义（P=0.987>0.05）。对照组用药3个月后子宫平均体积比用药前缩小了31.7%（P<0.01），停药后平均体积比治疗3个月后增大了34.3%（P<0.01）；肌瘤的平均体积比用药前缩小了45.8%（P<0.01），停药后平均体积比治疗3个月后增大了89.1%（P<0.01）。观察组用药3个月后子宫平均体积比用药前缩小了35.9%（P<0.01），停药后平均体积比治疗3个月后增大了1.53%（P>0.05）；肌瘤的平均体积比用药前缩小了43.3%（P<0.01），停药后平均体积比治疗3个月后增大了7.6%（P>0.05）。对照组和观察组用药后均能使子宫体积及肌瘤体积缩小，但停药后对照组复发率高。如以肌瘤再次增大20%以上者为复发，则对照组有38例，占95.0%；观察组有9例，占22.5%，则两组肌瘤治疗后复发率相比较，差异有统计学意义（P<0.01）。
2.2 实验室检测两组治疗前后的血清激素变化
对照组用药后FSH、LH、E2及P平均水平比用药前降低，且以E2最明显。停药后FSH、LH、E2及P平均水平上升，治疗前与治疗3个月后比较，FSH、LH、E2及P的差异有统计学意义（P=0.000<0.05），治疗3个月后与停药3个月后比较，FSH、LH、E2及P的差异有统计学意义（P=0.000<0.05）。
对照组用药后FSH、LH、E2及P平均水平比用药前降低，且以E2最明显。停药后FSH、LH、E2及P平均水平维持在用药后的水平，治疗前与治疗3个月后比较，FSH、LH、E2及P的差异有统计学意义（P=0.000<0.05），治疗3个月后与停药3个月后比较，FSH、LH、E2及P的差异无统计学意义（P=0.979<0.05）。 2.3副反应及临床症状
对照组用药后出现低雌激素症状，如潮热、出汗14例，占35%；阴道干燥5例，占12.5%；性欲减退4例，占10%；治疗3个月后与治疗前比较骨密度降低10例，占25%。观察组由于增加了利维爱，有效的减轻了由低雌激素引发的副作用。潮热、出汗10例，占25%；阴道干燥3例，占7.5%；性欲减退2例，占5%；性欲增强5例，占8%；骨密度降低4例，占10%。治疗3个月后，GnRH-a加利维爱组骨密度与治疗前比较无显著变化，而单独使用GnRH-a组骨密度显著降低（p<0.01）.对照组及观察组用药后的临床症状缓解：血色素上升（98±18.7g/L），纠正贫血13例（86.7%）；肝肾功能指标无特殊变化；对照组经量减少了45.2%；观察组经量减少了47.1%。
2.4随访
全部病人按期随访，随访时间为6个月。对照组34例病人于停药后10-20周恢复月经，肌瘤逐渐增大至治疗前大小，平均时间（15.1±2.1周），5例一直月经未恢复但肌瘤继续缩小，1例治疗后妊娠。其中33例恢复排卵，恢复排卵的平均天数，从给药终止日开始计算为（80.2±23.9）d；观察组2例停药后未恢复月经，肌瘤逐渐增大，余38例病人停藥后4-15周恢复月经，肌瘤维持在治疗后的水平，平均时间为（14.5±1.8周），其中33例恢复排卵，恢复排卵的平均天数，从给药终止日开始计算为（57.2±18.9）d。患者未恢复月经，两组共7例，患者年龄在43-50岁，平均在（46.1±2.8）岁。
讨论
子宫肌瘤是育龄女性生殖器官中常见的良性肿瘤，其发病率高。目前国内对其采取的治疗方法主要有药物治疗和手术治疗。采用保守治疗的适应症主要是：（1）肌瘤瘤不超过6周妊娠大小；（2）已绝经但无症状；（3）近绝经能用非手术治疗减少出血量者；（4）不能耐受手术者。保守治疗以采用药物治疗为主，主要为米非司酮及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）。GnRH-a是第一个被证实能缩小子宫肌瘤的药物。1983年，Filicori等首先报道每天皮下注射GnRH-a 15周后，子宫肌瘤缩小77.5%。GnRH-a与垂体中的特异性受体结合，一直促性腺激素的分泌，从而使卵巢功能低下，体内雌激素水平下降，但这种抑制是可逆的，停药后垂体和卵巢功能逐渐恢复[3]，且其治疗的副作用为潮热、出汗、阴道干燥、性欲降低或出血障碍，且低雌激素作用可有骨质疏松可能。为了消除这些副作用，Leather等[4]提出雌激素”垫背”疗法（add-back Estrogen therapy），即在应用GnRH-a的同时，加用小剂量雌激素，可使副作用明显减轻。但值得提出的是雌激素有可能会拮抗GnRH-a的治疗作用，如Kleinman等[5]在体外实验中证实，GnRH-a加用雌激素，则使GnRH-a的抗肿瘤作用减弱。故本次临床采用序贯使用利维爱，利维爱为具有弱雌激素、雄激素和孕激素活性的甾体激素。对绝经后妇女能明显抑制血浆中促卵泡激素水平，对黄体生成素抑制较轻，不影响泌乳素，对育龄妇女有抑制排卵作用，可预防绝经后骨质疏松，有减轻更年期血管舒缩的效果，还有提高情感和性欲的作用[6]。本次临床观察中，比较单独使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）及在使用促性腺激素释放激素激动剂时序贯应用利维爱两种方法治疗子宫肌瘤的临床疗效。发现两种治疗方法用药后均可缩小子宫体积及肌瘤体积，均可恢复规律月经，均可使血清中的FSH、LH、E2及P激素水平降低，均出现了潮热出汗、阴道干燥、性欲降低及骨密度降低的副作用。但是在随访过程中，单独使用GnRH-a肌瘤复发率高，血清中的FSH、LH、E2及P激素水平上升至治疗前的状态，且骨密度显著性的降低（P<0.05）；而采用GnRH-a时序贯应用利维爱肌瘤大小及血清中的FSH、LH、E2及P激素水平维持在用药后的水平，骨密度降低，但差异无统计学意义（P>0.05）。从我们的病例中可以看出，两组病人用药后均出现停经，但停药后月经恢复，单独使用GnRH-a组月经恢复时间较GnRH-a时序贯应用利维爱组稍迟；恢复排卵日独使用GnRH-a组月经恢复时间较GnRH-a时序贯应用利维爱组迟，两者比较有显著性差异（P<0.05）。综上所述，GnRH-a对子宫肌瘤是安全有效的药物，但停药后易复发，在GnRH-a基础上序贯使用小剂量的雌激素类药物可以维持药物作用，减少复发。GnRH-a是一种很有前景的药物，由于前期很多临床研究都是单用GnRH-a观察治疗疗效，发现极易复发，因此提倡术前用药和围绝经期用药较好。本次临床观察在使用GnRH-a时序贯应用利维爱能有效的治疗子宫肌瘤，临床医生在用药过程中及时监测相关的不良反应，对症治疗。这或许是保守治疗子宫肌瘤的一种有效的方式，有待进一步临床验证。
参考文献：
[1]乐杰.妇产科学[M]北京：人民卫生出版社，2008：269-272
[2]孟祥凯，姜晓凤，郭科军.GnRH-a治疗子宫肌瘤患者的疗效观察.当代医学，2013，19（27）：78-79
[3]刘晓敏，王英红.雌、孕激素受体在子宫肌瘤中的研究进展.中国妇幼保健，2014，29（14）：2292-2294
[4]Leather AT et al.Obestet Gynecol，1993；81（1）：104-107
[5]Kleinman D et al.Am J Obestet Gynecol，1994，170（1）：96-102
[6]王世.子宫肌瘤及子宫腺肌病[M]北京：人民军医出版社，2008：56-57
关键词：子宫肌瘤；GnRH-a；利维爱
子宫肌瘤又称子宫平滑肌瘤，是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，多见于30～50岁妇女，发病率占育龄妇女的20%～29%，而40～50岁发病率高达51.2% ～60%[1]。GnRH-a为近年来一种新型抗妇科疾病药物。GnRH-a大量持续应用后，垂体细胞受体被激素占满而无法合成与释放 FSH及LH，另外，GnRH-a有垂体外作用，大剂量应用后促使卵巢上的GnRH-a受体增多，降低卵巢产生雌、孕激素能力。由于药物明显抑制FSH，减少卵巢激素分泌，其作用似“药物性卵巢切除”，使肌瘤萎缩。为了解GnRH-a序贯应用利维爱及单独采用GnRH-a对治疗子宫肌瘤的疗效，我们做了如下的临床观察：
1 资料和方法
1.1 研究对象及分组
将2008年1月—2012年12月来我院要求行保守治疗的有症状且经妇科检查及B超检查，临床诊断为子宫肌瘤患者60例，年龄20-50岁，平均为32.4岁，均未绝经，已生育43例，未生育17例，均未经手术治疗。60例中，月经过多25例（41.3%），继发贫血（Hb<100g/L）15例（25%），有压迫症状的7例（11.1%），所有的患者都需确诊为子宫肌瘤。患者自愿要求用药物治疗而且无使用禁忌证，在此治疗前至少3个月未接受其他子宫肌瘤的药物和物理治疗。
1.2方法
将60例患者随机分两组，每组30例。对照组：肌注GnRH-a 3.7mg；观察组：肌注GnRH-a 3.7mg，序贯应用利维爱2.5mg。自月经第一天起GnRH-a肌注每次1支，每28天1次，利维爱口服2.5mg/片，连续3个月。于治疗前、治疗期间及停药后的每个月行B超测量子宫和子宫肌瘤的体积，检查血红蛋白、血生殖激素水平及肝肾功能变化。根据随访6个月的情况，分析其预后。
观察指标
（1）瘤体的体积：治疗前和治疗期间及随访期间每月由同一医生用同一机器测量瘤体的三维径线。肌瘤体积用公式4πabc/3，a、b、c分别为肌瘤的三维径线半径[2]。
（2）经期和经量：经期指每次月经持续的天数，使用天数计算；经量指一次月经的总失血量，用使用的卫生垫的张数计算。
（3）激素的测定：采用反射免疫法。本文60例患者均于用药前、月经第15天及治疗开始后3个月测定促卵泡激素（FSH），黄体生成素（LH），雌二醇（E2），孕酮（P）。
1.3统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验、卡方检验及方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后子宫及肌瘤体积大小变化
观察组 40 324.7±27.4 208.1±21.1 211.3±16.9 74.3±11.2 42.1±10.4 45.3±10.2
治疗前两组子宫和肌瘤的平均体积无显著性差异。用药3个月后两组子宫和肌瘤体积均明显缩小，肌瘤比子宫缩小更显著。用药6个月后，对照组的子宫体积和肌瘤体积重新长大，且达到了治疗前的大小；观察组的子宫体积和肌瘤大小较停药后稍增大，但差异无统计学意义（P=0.987>0.05）。对照组用药3个月后子宫平均体积比用药前缩小了31.7%（P<0.01），停药后平均体积比治疗3个月后增大了34.3%（P<0.01）；肌瘤的平均体积比用药前缩小了45.8%（P<0.01），停药后平均体积比治疗3个月后增大了89.1%（P<0.01）。观察组用药3个月后子宫平均体积比用药前缩小了35.9%（P<0.01），停药后平均体积比治疗3个月后增大了1.53%（P>0.05）；肌瘤的平均体积比用药前缩小了43.3%（P<0.01），停药后平均体积比治疗3个月后增大了7.6%（P>0.05）。对照组和观察组用药后均能使子宫体积及肌瘤体积缩小，但停药后对照组复发率高。如以肌瘤再次增大20%以上者为复发，则对照组有38例，占95.0%；观察组有9例，占22.5%，则两组肌瘤治疗后复发率相比较，差异有统计学意义（P<0.01）。
2.2 实验室检测两组治疗前后的血清激素变化
对照组用药后FSH、LH、E2及P平均水平比用药前降低，且以E2最明显。停药后FSH、LH、E2及P平均水平上升，治疗前与治疗3个月后比较，FSH、LH、E2及P的差异有统计学意义（P=0.000<0.05），治疗3个月后与停药3个月后比较，FSH、LH、E2及P的差异有统计学意义（P=0.000<0.05）。
对照组用药后FSH、LH、E2及P平均水平比用药前降低，且以E2最明显。停药后FSH、LH、E2及P平均水平维持在用药后的水平，治疗前与治疗3个月后比较，FSH、LH、E2及P的差异有统计学意义（P=0.000<0.05），治疗3个月后与停药3个月后比较，FSH、LH、E2及P的差异无统计学意义（P=0.979<0.05）。 2.3副反应及临床症状
对照组用药后出现低雌激素症状，如潮热、出汗14例，占35%；阴道干燥5例，占12.5%；性欲减退4例，占10%；治疗3个月后与治疗前比较骨密度降低10例，占25%。观察组由于增加了利维爱，有效的减轻了由低雌激素引发的副作用。潮热、出汗10例，占25%；阴道干燥3例，占7.5%；性欲减退2例，占5%；性欲增强5例，占8%；骨密度降低4例，占10%。治疗3个月后，GnRH-a加利维爱组骨密度与治疗前比较无显著变化，而单独使用GnRH-a组骨密度显著降低（p<0.01）.对照组及观察组用药后的临床症状缓解：血色素上升（98±18.7g/L），纠正贫血13例（86.7%）；肝肾功能指标无特殊变化；对照组经量减少了45.2%；观察组经量减少了47.1%。
2.4随访
全部病人按期随访，随访时间为6个月。对照组34例病人于停药后10-20周恢复月经，肌瘤逐渐增大至治疗前大小，平均时间（15.1±2.1周），5例一直月经未恢复但肌瘤继续缩小，1例治疗后妊娠。其中33例恢复排卵，恢复排卵的平均天数，从给药终止日开始计算为（80.2±23.9）d；观察组2例停药后未恢复月经，肌瘤逐渐增大，余38例病人停藥后4-15周恢复月经，肌瘤维持在治疗后的水平，平均时间为（14.5±1.8周），其中33例恢复排卵，恢复排卵的平均天数，从给药终止日开始计算为（57.2±18.9）d。患者未恢复月经，两组共7例，患者年龄在43-50岁，平均在（46.1±2.8）岁。
讨论
子宫肌瘤是育龄女性生殖器官中常见的良性肿瘤，其发病率高。目前国内对其采取的治疗方法主要有药物治疗和手术治疗。采用保守治疗的适应症主要是：（1）肌瘤瘤不超过6周妊娠大小；（2）已绝经但无症状；（3）近绝经能用非手术治疗减少出血量者；（4）不能耐受手术者。保守治疗以采用药物治疗为主，主要为米非司酮及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）。GnRH-a是第一个被证实能缩小子宫肌瘤的药物。1983年，Filicori等首先报道每天皮下注射GnRH-a 15周后，子宫肌瘤缩小77.5%。GnRH-a与垂体中的特异性受体结合，一直促性腺激素的分泌，从而使卵巢功能低下，体内雌激素水平下降，但这种抑制是可逆的，停药后垂体和卵巢功能逐渐恢复[3]，且其治疗的副作用为潮热、出汗、阴道干燥、性欲降低或出血障碍，且低雌激素作用可有骨质疏松可能。为了消除这些副作用，Leather等[4]提出雌激素”垫背”疗法（add-back Estrogen therapy），即在应用GnRH-a的同时，加用小剂量雌激素，可使副作用明显减轻。但值得提出的是雌激素有可能会拮抗GnRH-a的治疗作用，如Kleinman等[5]在体外实验中证实，GnRH-a加用雌激素，则使GnRH-a的抗肿瘤作用减弱。故本次临床采用序贯使用利维爱，利维爱为具有弱雌激素、雄激素和孕激素活性的甾体激素。对绝经后妇女能明显抑制血浆中促卵泡激素水平，对黄体生成素抑制较轻，不影响泌乳素，对育龄妇女有抑制排卵作用，可预防绝经后骨质疏松，有减轻更年期血管舒缩的效果，还有提高情感和性欲的作用[6]。本次临床观察中，比较单独使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）及在使用促性腺激素释放激素激动剂时序贯应用利维爱两种方法治疗子宫肌瘤的临床疗效。发现两种治疗方法用药后均可缩小子宫体积及肌瘤体积，均可恢复规律月经，均可使血清中的FSH、LH、E2及P激素水平降低，均出现了潮热出汗、阴道干燥、性欲降低及骨密度降低的副作用。但是在随访过程中，单独使用GnRH-a肌瘤复发率高，血清中的FSH、LH、E2及P激素水平上升至治疗前的状态，且骨密度显著性的降低（P<0.05）；而采用GnRH-a时序贯应用利维爱肌瘤大小及血清中的FSH、LH、E2及P激素水平维持在用药后的水平，骨密度降低，但差异无统计学意义（P>0.05）。从我们的病例中可以看出，两组病人用药后均出现停经，但停药后月经恢复，单独使用GnRH-a组月经恢复时间较GnRH-a时序贯应用利维爱组稍迟；恢复排卵日独使用GnRH-a组月经恢复时间较GnRH-a时序贯应用利维爱组迟，两者比较有显著性差异（P<0.05）。综上所述，GnRH-a对子宫肌瘤是安全有效的药物，但停药后易复发，在GnRH-a基础上序贯使用小剂量的雌激素类药物可以维持药物作用，减少复发。GnRH-a是一种很有前景的药物，由于前期很多临床研究都是单用GnRH-a观察治疗疗效，发现极易复发，因此提倡术前用药和围绝经期用药较好。本次临床观察在使用GnRH-a时序贯应用利维爱能有效的治疗子宫肌瘤，临床医生在用药过程中及时监测相关的不良反应，对症治疗。这或许是保守治疗子宫肌瘤的一种有效的方式，有待进一步临床验证。
参考文献：
[1]乐杰.妇产科学[M]北京：人民卫生出版社，2008：269-272
[2]孟祥凯，姜晓凤，郭科军.GnRH-a治疗子宫肌瘤患者的疗效观察.当代医学，2013，19（27）：78-79
[3]刘晓敏，王英红.雌、孕激素受体在子宫肌瘤中的研究进展.中国妇幼保健，2014，29（14）：2292-2294
[4]Leather AT et al.Obestet Gynecol，1993；81（1）：104-107
[5]Kleinman D et al.Am J Obestet Gynecol，1994，170（1）：96-102
[6]王世.子宫肌瘤及子宫腺肌病[M]北京：人民军医出版社，2008：56-57