核苷（酸）类药物是有效的抗乙肝病毒药物，对改善肝功能、稳定病情具有良好作用。目前，临床应用的核苷（酸）类药物有替诺福韦、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦和拉米夫定。在长期应用过程中，难免有时会出现副作用，如血清肌酸激酶升高，钙、磷代谢障碍，肾功能损害，乳酸酸中毒等，患者需要加以认识和防范。
　　血清肌酸激酶升高
　　肌酸激酶（CK）在正常人的血液中含量很少，但当肌肉和心脏受到损害时，它就从细胞中释放出来，跑到血液中，使血中CK水平升高。如心肌梗死、肌炎、横纹肌溶解、甲状腺减退等疾病的患者血中的CK水平升高。剧烈运动后、产妇和新生儿，也可出现血清CK生理性升高。核苷（酸）类药物可引起血清CK升高，以替比夫定最为突出。在替比夫治疗过程中出现CK升高，不要慌张，可以先观察一下。一般认为，当血清CK水平升高在正常值上限5倍以下时，可密切观察，无须调整治疗方案，患者应减少运动;血清CK水平升高介于正常值上限5～10倍者，应考虑减少药物剂量;血清CK水平升高超过正常值上限10倍以上者，应考虑停药、更换治疗方案。
　　钙、磷代谢障碍
　　核苷（酸）类药物引起钙、磷代谢障碍并出现骨软化症，主要见于阿德福韦和替诺福韦。据报告，阿德福韦引起的钙、磷代谢障碍，多在用药3年后发生，80.95%在用药3～7年期间发生。替诺福韦是最新的一种抗乙肝病毒药，上市之初并未见有钙、磷代谢障碍的报告，但随着时间推移，其相关副作用也引起了临床关注。
　　目前认为，核苷（酸）类药物引起钙、磷代谢障碍主要继发于药物引起的肾小管酸中毒：肾近曲小管再吸收障碍，尿磷排泄增多，致低磷血症，钙、磷沉积减少，影响骨矿化;细胞内磷不足，致1-α羟化酶活性降低，使肾内1，25-双羟维生素D3合成减少，血钙降低;肾小管对钙的重吸收受抑制。上述多重作用最终导致骨软化症。因此，长期服用核苷（酸）类药物，特别是阿德福韦和替诺福韦的患者，定期检测血清钙、磷水平至关重要。
　　肾功能损害
　　核苷（酸）类药物所致肾功能损害多见于长期应用阿德福韦和替诺福韦的患者，存在时间、剂量依赖性和可逆性，表现为肾小管功能障碍、间质性肾炎、急性肾小管坏死、范尼可综合征等。研究表明，每天服用阿德福韦10毫克，持续5年，肾功能损害的发生率为3%～8%;替诺福韦的肾毒性低于阿德福韦，在艾滋病的治疗中，与替诺福韦相关的肾功能损害发生率为40%～60%。
　　阿德福韦和替诺福韦均通过肾小管主动分泌以原型经肾脏排泄，肾小管周围较高浓度的药物会影响肾小管的重吸收和分泌功能，严重时可导致肾小管细胞凋亡。因此，已有肾功能损害的患者，选择阿德福韦和替诺福韦时应谨慎;长期应用核苷（酸）类药物者应定期检测血清尿素氮、肌酐和肾小球滤过率。
　　乳酸酸中毒
　　核苷（酸）类药物引起乳酸酸中毒较为少见。有研究认为，核苷类药物在抑制乙肝病毒聚合酶的同时，对人体线粒体聚合酶也存在抑制作用，导致大量乳酸堆积，引起乳酸酸中毒。核苷类药物引起乳酸酸中毒多见于失代偿期肝硬化或肝衰竭患者，起病急（可迅速进展为肝脂肪变性、肝衰竭），病死率高。有学者认为，重症乙肝患者在选择抗病毒药物时应加以注意，一般患者也應注意评价发生乳酸酸中毒的潜在风险，治疗过程中应定期复查血清乳酸水平。