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[摘要] 目的 探讨儿童Ⅰ型神经纤维瘤病（NFⅠ）并发烟雾综合征的诊断和临床特点。方法 报告1例NFⅠ并发烟雾综合征病儿的临床资料并复习相关文献。结果 病儿为2岁2月男孩，躯干、四肢皮肤可见13处牛奶咖啡斑，长径大于0.5 cm;颅脑MR示右侧大脑中动脉主干断续显示并侧支血管形成、脑多发动脉狭窄。病儿母亲躯干部可见8处长径大于2.0 cm的牛奶咖啡斑，最大可达10.0 cm。病儿及其母亲基因检测均显示NF Ⅰ基因杂合突变c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA，氨基酸变异p.Q1969Qfs*7（NM_001042492）。诊断为NFⅠ并发烟雾综合征。结论 出生后发现皮肤牛奶咖啡斑的病儿，应注意神经纤维瘤病的筛查;对于NFⅠ病儿，应定期行颅脑血管成像检查。
[关键词] 神经纤维瘤病1型;脑底异常血管网病;基因检测;病例报告
[中图分类号] R730.264 [文献标志码] B [文章编号] 2096-5532（2020）02-0245-03
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.046 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[网络出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200320.1534.010.html;2020-03-23 12：07：18
[ABSTRACT] Objective To investigate the diagnosis and clinical features of neurofibromatosis type Ⅰ （NFⅠ） with moyamoya syndrome in children. Methods The clinical data of a child with NFⅠ and moyamoya syndrome were analyzed， and related articles were reviewed. Results The patient was a boy aged 2 years and 2 months and had 13 milk coffee spots on the skin of the trunk and the extremities， with a diameter of >0.5 cm. Brain MR showed discontinuous main trunk of the right middle cerebral artery， collateral vessel formation， and multiple cerebral artery stenosis. His mother had 8 milk coffee spots with a diameter of > 2.0 cm in the trunk， and the maximum diameter reached 10.0 cm. Gene detection of the boy and his mother revealed a heterozygous mutation， c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA， and an amino acid mutation， p.Q1969Qfs*7 （NM_001042492）， in the NF Ⅰ gene. The boy was diagnosed with NFⅠ and moyamoya syndrome. Conclusion The screening for neurofibromatosis should be performed for children with milk coffee spots after birth， and brain angiography should be performed regularly for children with NFⅠ.
[KEY WORDS] neurofibromatosis 1; moyamoya disease; genetic testing; case reports
Ⅰ型神经纤维瘤病（NFⅠ）是一种并不罕见的常染色体显性遗传性疾病，可累及神经系统、内分泌系统、运动系统等[1]。NFⅠ累及血管者国内外报道较少。MAVANI等[2]总结NFⅠ血管病变的发生率仅为6%，尤其是NFⅠ并发烟雾综合征（MMS）者仅有个案报道[3-4]。NFⅠ病人血管病变可发生于每个年龄段，儿童病人极易被漏诊[5]。本院收治1例2岁2月NFⅠ病儿，颅脑MR检查发现烟雾病，确诊为NFⅠ并发MMS，现结合文献分析报告如下。
1 病例报告
病儿，男，2岁2月。因“发热2 h、抽搐1次”入院。病儿皮肤散在牛奶咖啡斑，以躯干部显著，无自觉症状，未给予处理。病儿系试管婴儿（选用精子库精子）。病儿母亲G1P1。病儿出生体质量2.9 kg，3个月时抬头，4月龄时翻身，6月龄时可坐，11月龄时可站立，1岁时独立行走;但目前仅会喊“妈妈”，不能喊出物品名字，可有交流性情绪活动;可双脚跳，能拾起地面物品。病儿母亲躯干部亦可见8處长径大于2.0 cm的牛奶咖啡斑，最大者可达10.0 cm，无自觉症状，智力正常，日常活动正常。生物学父亲情况不详。病儿体格检查：体质量14 kg，身高81.5 cm;神志清楚，精神可;躯干、四肢散在分布13处长径大于0.5 cm的牛奶咖啡斑，未见神经纤维瘤，双侧腹股沟区和腋窝皮肤表面均未见异常;骨骼发育正常;眼底检查未见异常，无视神经胶质瘤;肺部、心脏、腹部及神经系统检查均阴性。颅脑MR平扫及动脉血管成像见多发脑白质病变，右侧大脑中动脉主干断续显示，出现侧支血管，考虑烟雾病、脑多发动脉狭窄（图1）。因病儿有热性惊厥、皮肤散在分布牛奶咖啡斑，且发现脑血管病变，临床疑诊为NFⅠ并发脑血管病变。为明确诊断，经医院伦理委员会讨论后同意，病儿父母知情同意，采集病儿及其母亲外周静脉血送北京全谱医学检验实验室，行全外显子基因检测。病儿及其母亲均显示NF Ⅰ基因杂合突变c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA，氨基酸变异p.Q1969Qfs*7（NM_001042492）（图2）。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，变异为致病性变异。遗憾的是检测缺乏生物学父亲基因携带信息及表型情况，无法做共分离分析。结合病儿临床表现及基因检测结果，诊断符合NFⅠ并发MMS。未给予外科手术干预，目前随访中，无脑血管意外发生。 2 讨 论
NFⅠ是一种累及多系统且临床症状表现复杂的单基因遗传病，发病率约为1/3 500，约60%的病人有家族史，目前尚未发现有性别差异[6]。NFⅠ临床诊断标准[7]：①皮肤牛奶咖啡斑≥6个，长径要求青春期前≥0.5 cm、青春期后>1.5 cm;②Lisch 结节≥2个;③神经纤维瘤≥2个，丛状神经纤维瘤≥1个;④一级亲属存在NFⅠ病人;⑤腋窝或腹股沟区存在雀斑;⑥存在胶质瘤;⑦骨骼病变具有独特性改变。上述临床症状≥2项可临床诊断为NFⅠ。NF Ⅰ基因定位于17q11.2，外显子数量庞大，可达60个，且结构复杂;目前尚未发现突变热点区，但存在多样性突变类型，其中剪切突变286种，插入突变179种，无义/错义突变312种，基因缺失突变484种，其他突变9种[8]。NFⅠ的基因诊断具有相当挑战性，但其临床价值很重要。本例病儿皮肤多发牛奶咖啡斑，虽未达到NFⅠ临床诊断标准，但结合病儿母亲表型特点及基因检测结果可确诊NFⅠ。有文献报道，接近95%的病儿要到8岁才能达到临床诊断标准[9]。由于NFⅠ病变累及系统多，临床表型可见非常大的差别;即使是不同年龄段的同一病人，其临床表现也存在显著差异。因此，对于病儿皮肤存在多发牛奶咖啡斑，如疑诊NFⅠ应尽早行基因检测，明确诊断。
对于烟雾病的诊断不但需要典型的影像学表现，而且需排除自身免疫性疾病、结节性硬化症和NFⅠ等全身疾病;如果患有以上基础疾病，并且具备典型的颅脑内血管改变，即为MMS;儿童烟雾病的诊断要求被特别提出，根据目前影像技术条件和儿童特点，完善颅脑MR平扫加动脉血管成像检查可做出烟雾病的诊断[10]。本文病儿颅脑MR平扫加动脉血管成像特点符合MMS诊断。
关于NFⅠ发生血管病变的机制，目前认为与NF Ⅰ基因的功能有关。NF Ⅰ基因表达神经纤维瘤蛋白，该蛋白具备抑制肿瘤发生的功能。因此，NF Ⅰ在功能上属于抑癌基因，此基因表达于全身多种组织[11]。神经纤维瘤蛋白在抑制肿瘤发生过程中发挥重要作用的是原癌基因产物（Ras）-三磷酸鸟苷（GTP）酶激活相关蛋白（GRD），GRD可激活Ras-GTP酶，破坏GTP的结合状态，从而抑制Ras活性[11]。提示GRD是Ras信号转导中的一个负反馈因子。当NF Ⅰ基因发生改变后，神经纤维瘤蛋白表达的质或量将出现变化，对Ras活性的负调控功能减弱，Ras蛋白活性增高，从而导致 NFⅠ的发生[12]。2006年，LI等[13]在杂合型（Nf+/-）小鼠模型中发现，改变Ras信号通路，增强Ras蛋白活性，可使新生血管内膜增厚，逐渐发展成血管狭窄。MUNCHHOF等[14]报道，無论在体内还是体外，神经纤维瘤蛋白的质或量的变化，均可以使内皮细胞Ras-Erk 通路异常活跃，从而引起血管壁平滑肌的变化。
NFⅠ血管变化过程虽然缓慢，却为进行性的，早期病人血管病变无明显症状，人们容易忽略了血管异常变化，但血管性病变却是NFⅠ病人高致残率及高致死率的重要原因之一[15]。有关NFⅠ并发颅内血管病变的发生率难以精确统计，国外近年来涉及NFⅠ并发颅内血管病变有不少报道。2012年，GHOSH等[16]对美国克利夫兰儿童诊疗中心312例NFⅠ病人进行颅脑血管病变筛查，发现7例NFⅠ并发MMS。 REA等[17]报道，82% NFⅠ并发颅内血管病变病儿年龄小于6岁，该年龄段儿童表达能力欠佳，症状易被忽略，容易发生误诊或延缓NFⅠ并发颅内血管病变的诊断。REA等[17]还发现10余例NFⅠ并发MMS病儿除出现头晕头痛、脑梗死等典型脑缺血症状外，还可出现学习能力下降和智力减退，提示NFⅠ并发MMS发病具有隐匿性。上述报道提示，不能忽视NFⅠ病人颅脑血管病变的定期筛查。ROSSER等[18]在NFⅠ儿童人群脑血管异常的研究中发现2例脑卒中病儿，均并发烟雾病。韩聪等[19]在NFⅠ并发MMS临床表现及治疗预后的研究显示，4例病程超过5年的病人，有2例出现脑卒中。目前认为颅内外血管重建手术是NFⅠ并发MMS病儿的主要治疗方案，其防治缺血性脑卒中的有效性是肯定的[20]。新近认为颅内外血管重建手术亦可降低NFⅠ并发MMS病儿的出血风险。MIYAMOTO等[21]报道，脑血管重建手术可使NFⅠ并发MMS病儿的再出血率明显降低。因此，无论NFⅠ并发MMS病儿出现颅脑缺血性还是出血性临床表现，目前更倾向于积极的外科干预，一旦确诊NFⅠ并发MMS应尽早手术[10]。但由于术者技术水平不同，术后效果差异较大，需要开展更多的规范临床研究以明确其干预效果。
目前，尚无NFⅠ并发MMS的内科药物治疗研究。但随着医学科学的不断发展，NFⅠ并发血管病变发病机制和病理过程将进一步被认识，从而为寻找NFⅠ并发MMS病人的最佳干预措施提供依据。
[参考文献]
[1] SHILYANSKY C， LEE Y S， SILVA A J. Molecular and cellular mechanisms of learning disabilities： a focus on NFⅠ[J]. Annu Rev Neurosci， 2010，33（1）：221-243.
[2] MAVANI G， KESAR V， DEVITA M V， et al. Neurofibro-matosis type 1-associated hypertension secondary to coarctation of the thoracic aorta[J]. Clinical Kidney Journal， 2014，7（4）：394-395.
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[12] ORIGONE P， BONIOLI E， PANUCCI E， et al. The genoa experience of prenatal diagnosis in NF1[J]. Prenatal Diagnosis， 2000，20（9）：719-724.
[13] LI F， MUNCHHOF A M， WHITE H A， et al. Neurofibromin is a novel regulator of RAS-induced signals in primary vascular smooth muscle cells[J]. Human Molecular Genetics， 2006，15（11）：1921-1930.
[14] MUNCHHOF A M， LI F， WHITE H A， et al. Neurofibroma-associated growth factors activate a distinct signaling network to alter the function of neurofibromin-deficient endothe-lial cells[J]. Human Molecular Genetics， 2006，15（11）：1858-1869.
[15] LEHRNBECHER T， GASSEL A M， RAUH V， et al. Neurofibromatosis presenting as a severe systemic vasculopathy[J]. European Journal of Pediatrics， 1994，153（2）：107-109.
[16] GHOSH P S， ROTHNER A D， EMCH T M， et al. Cerebral vasculopathy in children with neurofibromatosis type 1[J]. Journal of Child Neurology， 2013，28（1）：95-101.
[17] REA D， BRANDSEMA J F， ARMSTRONG D， et al. Cerebral arteriopathy in children with neurofibromatosis type 1[J]. Pediatrics， 2009，124（3）：e476-e483.
[18] ROSSER T L， VEZINA G， PACKER R J. Cerebrovascular abnormalities in a population of children with neurofibromatosis type 1[J]. Neurology， 2005，64（3）：553-555.
[19] 韓聪，王莉，段炼，等. Ⅰ型神经纤维瘤病合并烟雾综合征的临床表现及治疗预后[J]. 中国卒中杂志， 2013，8（7）：517-521.
[20] 张岩，赵飞，张东，等. 直接血运重建术联合颅骨多点钻孔治疗儿童缺血型烟雾病[J]. 中华医学杂志， 2015，95（27）：2202-2204.
[21] MIYAMOTO S， YOSHIMOTO T， HASHIMOTO N， et al. Effects of extracmnlal-intracranial bypass for patients with hemorrhagic moyamoya disease： results of the Japan Adult Moyamoya Trid[J]. Stroke， 2014，45（5）：1415-1421.
（本文编辑 马伟平）
[关键词] 神经纤维瘤病1型;脑底异常血管网病;基因检测;病例报告
[中图分类号] R730.264 [文献标志码] B [文章编号] 2096-5532（2020）02-0245-03
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.046 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[网络出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200320.1534.010.html;2020-03-23 12：07：18
[ABSTRACT] Objective To investigate the diagnosis and clinical features of neurofibromatosis type Ⅰ （NFⅠ） with moyamoya syndrome in children. Methods The clinical data of a child with NFⅠ and moyamoya syndrome were analyzed， and related articles were reviewed. Results The patient was a boy aged 2 years and 2 months and had 13 milk coffee spots on the skin of the trunk and the extremities， with a diameter of >0.5 cm. Brain MR showed discontinuous main trunk of the right middle cerebral artery， collateral vessel formation， and multiple cerebral artery stenosis. His mother had 8 milk coffee spots with a diameter of > 2.0 cm in the trunk， and the maximum diameter reached 10.0 cm. Gene detection of the boy and his mother revealed a heterozygous mutation， c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA， and an amino acid mutation， p.Q1969Qfs*7 （NM_001042492）， in the NF Ⅰ gene. The boy was diagnosed with NFⅠ and moyamoya syndrome. Conclusion The screening for neurofibromatosis should be performed for children with milk coffee spots after birth， and brain angiography should be performed regularly for children with NFⅠ.
[KEY WORDS] neurofibromatosis 1; moyamoya disease; genetic testing; case reports
Ⅰ型神经纤维瘤病（NFⅠ）是一种并不罕见的常染色体显性遗传性疾病，可累及神经系统、内分泌系统、运动系统等[1]。NFⅠ累及血管者国内外报道较少。MAVANI等[2]总结NFⅠ血管病变的发生率仅为6%，尤其是NFⅠ并发烟雾综合征（MMS）者仅有个案报道[3-4]。NFⅠ病人血管病变可发生于每个年龄段，儿童病人极易被漏诊[5]。本院收治1例2岁2月NFⅠ病儿，颅脑MR检查发现烟雾病，确诊为NFⅠ并发MMS，现结合文献分析报告如下。
1 病例报告
病儿，男，2岁2月。因“发热2 h、抽搐1次”入院。病儿皮肤散在牛奶咖啡斑，以躯干部显著，无自觉症状，未给予处理。病儿系试管婴儿（选用精子库精子）。病儿母亲G1P1。病儿出生体质量2.9 kg，3个月时抬头，4月龄时翻身，6月龄时可坐，11月龄时可站立，1岁时独立行走;但目前仅会喊“妈妈”，不能喊出物品名字，可有交流性情绪活动;可双脚跳，能拾起地面物品。病儿母亲躯干部亦可见8處长径大于2.0 cm的牛奶咖啡斑，最大者可达10.0 cm，无自觉症状，智力正常，日常活动正常。生物学父亲情况不详。病儿体格检查：体质量14 kg，身高81.5 cm;神志清楚，精神可;躯干、四肢散在分布13处长径大于0.5 cm的牛奶咖啡斑，未见神经纤维瘤，双侧腹股沟区和腋窝皮肤表面均未见异常;骨骼发育正常;眼底检查未见异常，无视神经胶质瘤;肺部、心脏、腹部及神经系统检查均阴性。颅脑MR平扫及动脉血管成像见多发脑白质病变，右侧大脑中动脉主干断续显示，出现侧支血管，考虑烟雾病、脑多发动脉狭窄（图1）。因病儿有热性惊厥、皮肤散在分布牛奶咖啡斑，且发现脑血管病变，临床疑诊为NFⅠ并发脑血管病变。为明确诊断，经医院伦理委员会讨论后同意，病儿父母知情同意，采集病儿及其母亲外周静脉血送北京全谱医学检验实验室，行全外显子基因检测。病儿及其母亲均显示NF Ⅰ基因杂合突变c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA，氨基酸变异p.Q1969Qfs*7（NM_001042492）（图2）。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，变异为致病性变异。遗憾的是检测缺乏生物学父亲基因携带信息及表型情况，无法做共分离分析。结合病儿临床表现及基因检测结果，诊断符合NFⅠ并发MMS。未给予外科手术干预，目前随访中，无脑血管意外发生。 2 讨 论
NFⅠ是一种累及多系统且临床症状表现复杂的单基因遗传病，发病率约为1/3 500，约60%的病人有家族史，目前尚未发现有性别差异[6]。NFⅠ临床诊断标准[7]：①皮肤牛奶咖啡斑≥6个，长径要求青春期前≥0.5 cm、青春期后>1.5 cm;②Lisch 结节≥2个;③神经纤维瘤≥2个，丛状神经纤维瘤≥1个;④一级亲属存在NFⅠ病人;⑤腋窝或腹股沟区存在雀斑;⑥存在胶质瘤;⑦骨骼病变具有独特性改变。上述临床症状≥2项可临床诊断为NFⅠ。NF Ⅰ基因定位于17q11.2，外显子数量庞大，可达60个，且结构复杂;目前尚未发现突变热点区，但存在多样性突变类型，其中剪切突变286种，插入突变179种，无义/错义突变312种，基因缺失突变484种，其他突变9种[8]。NFⅠ的基因诊断具有相当挑战性，但其临床价值很重要。本例病儿皮肤多发牛奶咖啡斑，虽未达到NFⅠ临床诊断标准，但结合病儿母亲表型特点及基因检测结果可确诊NFⅠ。有文献报道，接近95%的病儿要到8岁才能达到临床诊断标准[9]。由于NFⅠ病变累及系统多，临床表型可见非常大的差别;即使是不同年龄段的同一病人，其临床表现也存在显著差异。因此，对于病儿皮肤存在多发牛奶咖啡斑，如疑诊NFⅠ应尽早行基因检测，明确诊断。
对于烟雾病的诊断不但需要典型的影像学表现，而且需排除自身免疫性疾病、结节性硬化症和NFⅠ等全身疾病;如果患有以上基础疾病，并且具备典型的颅脑内血管改变，即为MMS;儿童烟雾病的诊断要求被特别提出，根据目前影像技术条件和儿童特点，完善颅脑MR平扫加动脉血管成像检查可做出烟雾病的诊断[10]。本文病儿颅脑MR平扫加动脉血管成像特点符合MMS诊断。
关于NFⅠ发生血管病变的机制，目前认为与NF Ⅰ基因的功能有关。NF Ⅰ基因表达神经纤维瘤蛋白，该蛋白具备抑制肿瘤发生的功能。因此，NF Ⅰ在功能上属于抑癌基因，此基因表达于全身多种组织[11]。神经纤维瘤蛋白在抑制肿瘤发生过程中发挥重要作用的是原癌基因产物（Ras）-三磷酸鸟苷（GTP）酶激活相关蛋白（GRD），GRD可激活Ras-GTP酶，破坏GTP的结合状态，从而抑制Ras活性[11]。提示GRD是Ras信号转导中的一个负反馈因子。当NF Ⅰ基因发生改变后，神经纤维瘤蛋白表达的质或量将出现变化，对Ras活性的负调控功能减弱，Ras蛋白活性增高，从而导致 NFⅠ的发生[12]。2006年，LI等[13]在杂合型（Nf+/-）小鼠模型中发现，改变Ras信号通路，增强Ras蛋白活性，可使新生血管内膜增厚，逐渐发展成血管狭窄。MUNCHHOF等[14]报道，無论在体内还是体外，神经纤维瘤蛋白的质或量的变化，均可以使内皮细胞Ras-Erk 通路异常活跃，从而引起血管壁平滑肌的变化。
NFⅠ血管变化过程虽然缓慢，却为进行性的，早期病人血管病变无明显症状，人们容易忽略了血管异常变化，但血管性病变却是NFⅠ病人高致残率及高致死率的重要原因之一[15]。有关NFⅠ并发颅内血管病变的发生率难以精确统计，国外近年来涉及NFⅠ并发颅内血管病变有不少报道。2012年，GHOSH等[16]对美国克利夫兰儿童诊疗中心312例NFⅠ病人进行颅脑血管病变筛查，发现7例NFⅠ并发MMS。 REA等[17]报道，82% NFⅠ并发颅内血管病变病儿年龄小于6岁，该年龄段儿童表达能力欠佳，症状易被忽略，容易发生误诊或延缓NFⅠ并发颅内血管病变的诊断。REA等[17]还发现10余例NFⅠ并发MMS病儿除出现头晕头痛、脑梗死等典型脑缺血症状外，还可出现学习能力下降和智力减退，提示NFⅠ并发MMS发病具有隐匿性。上述报道提示，不能忽视NFⅠ病人颅脑血管病变的定期筛查。ROSSER等[18]在NFⅠ儿童人群脑血管异常的研究中发现2例脑卒中病儿，均并发烟雾病。韩聪等[19]在NFⅠ并发MMS临床表现及治疗预后的研究显示，4例病程超过5年的病人，有2例出现脑卒中。目前认为颅内外血管重建手术是NFⅠ并发MMS病儿的主要治疗方案，其防治缺血性脑卒中的有效性是肯定的[20]。新近认为颅内外血管重建手术亦可降低NFⅠ并发MMS病儿的出血风险。MIYAMOTO等[21]报道，脑血管重建手术可使NFⅠ并发MMS病儿的再出血率明显降低。因此，无论NFⅠ并发MMS病儿出现颅脑缺血性还是出血性临床表现，目前更倾向于积极的外科干预，一旦确诊NFⅠ并发MMS应尽早手术[10]。但由于术者技术水平不同，术后效果差异较大，需要开展更多的规范临床研究以明确其干预效果。
目前，尚无NFⅠ并发MMS的内科药物治疗研究。但随着医学科学的不断发展，NFⅠ并发血管病变发病机制和病理过程将进一步被认识，从而为寻找NFⅠ并发MMS病人的最佳干预措施提供依据。
[参考文献]
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[3] KOC F， YERDELEN D， KOC Z. Neurofibromatosis type 1 association with moyamoya disease[J]. The International Journal of Neuroscience， 2008，118（8）：1157-1163. [4] DARRIGO JNIOR L G， VALERA E T， MACHADO A D， et al. Moyamoya syndrome associated with neurofibromatosis type Ⅰ in a pediatric patient[J]. Sao Paulo Medical Journal， 2011，129（2）：110-112.
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[9] TADINI G， MILANI D， MENNI F， et al. Is it time to change the neurofibromatosis 1 diagnostic criteria[J]？ European Journal of Internal Medicine， 2014，25（6）：506-510.
[10] 国家卫生计生委脑卒中防治专家委员会缺血性卒中外科专业委员会. 烟雾病和烟雾综合征诊断和治疗——中国专家共识（2017）[J]. 中国神经外科杂志， 2017，33（6）：541-547.
[11] HAMBY S E， REVIRIEGO P， COOPER D N， et al. Scree-ning in silico predicted remotely acting NF Ⅰ gene regulatory elements for mutations in patients with neurofibromatosis type 1[J]. Human Genomics， 2013，7（1）：18-23.
[12] ORIGONE P， BONIOLI E， PANUCCI E， et al. The genoa experience of prenatal diagnosis in NF1[J]. Prenatal Diagnosis， 2000，20（9）：719-724.
[13] LI F， MUNCHHOF A M， WHITE H A， et al. Neurofibromin is a novel regulator of RAS-induced signals in primary vascular smooth muscle cells[J]. Human Molecular Genetics， 2006，15（11）：1921-1930.
[14] MUNCHHOF A M， LI F， WHITE H A， et al. Neurofibroma-associated growth factors activate a distinct signaling network to alter the function of neurofibromin-deficient endothe-lial cells[J]. Human Molecular Genetics， 2006，15（11）：1858-1869.
[15] LEHRNBECHER T， GASSEL A M， RAUH V， et al. Neurofibromatosis presenting as a severe systemic vasculopathy[J]. European Journal of Pediatrics， 1994，153（2）：107-109.
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（本文编辑 马伟平）