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【摘要】目的综述国内外对基质金属蛋白酶、组织金属蛋白酶抑制剂在乳腺癌研究中的进展。方法查阅国内外的相关文献，进行总结分析。结果基质金属蛋白酶及金属蛋白酶抑制剂与肿瘤进展、转归、预后相关，MMPs与TIMPs之间维持着一个动态平衡，MMPs、TIMPS与肿瘤之间的关系要比最初想象复杂的多。结论目前，多项临床研究都集中在MMP抑制剂是否可作为潜在的抗肿瘤药物。
【关键词】基质金属蛋白酶；基质金属蛋白酶抑制物；乳腺癌
肿瘤的侵袭和转移是造成患者死亡率的主要原因。乳腺癌是全球女性最常见的癌症，乳腺癌总发病数占女性全部恶性肿瘤发病的22.8%，死亡占总癌死亡的14.1%[1]。研究中发现基质金属蛋白酶与其抑制物在乳腺癌的浸润、转移、复发、预后等密切相关。组织中基质金属酶（MMPs）和金属蛋白组织抑制物（TIMPS）通过降解细胞外基质解中的胶原和非胶原成分从而导致广泛的组织损伤，组织中基质金属酶（MMPs）与金属蛋白酶组织抑制物间活性的平衡破坏是导致肿瘤侵袭和转移的主要原因[2]。
1MMPs
MMPs是一个内源性锌依赖性酶家族，几乎能降解所有的细胞外基质和血管基底膜成分，调节肿瘤细胞与基质的黏附，并激活具有潜在的活性蛋白来促进肿瘤细胞的转移。目前已发现MMPs家族有20余种不同成员。它们的结构与特性也各有不同，大致可分为以下几类[3]：①明胶酶（如：MMP-2、MMP-9等）：它们水解变性胶原及基膜的主要成分Ⅳ型胶原；②胶原酶（如：MMP-1、MMP-13等）：主要水解Ⅲ、Ⅳ型胶原、蛋白聚糖及糖蛋白；③膜型MMPs（如：MMP-14、MMP-16、MMP17等）：是一类特殊的蛋白酶，主要存在于细胞膜上，除能降解几种ECM外；④其他MMPs：包括MMP-4、MMP-5等，它们的水解底物比较广泛。MMPs的启动子区域多态性与各种肿瘤的转移具有明显相关性[4]。
2MMPs组织抑制物
基质金属酶组织抑制物（TIMPs）是基质金属酶的特异性抑制剂，广泛表达于各类组织细胞以及体液中，目前已知四种内源性蛋白酶的特异性抑制剂：TIMP-1、-2、-3、-4，特异性与MMPs以1：1的比例非共价键结合形成复合活性形式。
3MMPs的调节
3.1转录水平的调节许多生长因子和细胞因子等活性介质是酶原合成阶段最主要的调节因素，它们可以调节MMP mRNA的转录。如白介素-1、血小板衍生生长因子（PDGF）TGF-A等可诱导MMPs的合成增加，而TGF-B、肝素、考的松等则可抑制MMPs的表达[5]。
3.2酶原活化的调节经典型MMPs均以酶原的形式分泌，必须激活后才能起作用。虽然MMPs酶原活化的具体机制尚不完全明了，但研究表明，纤维蛋白溶解酶可使大多数MMPs活化。MMP-2酶原激活时产生62KDa活性形式后，同时又产生另外一个分子量约41-45KDa的高特异性活性酶；MMP-9酶原可以被基质溶素-1及組织激肽释放酶激活，产生82KDa酶活性形式。最近研究认为MMP-2能激活MMP-9酶原[6]。
3.3组织抑制剂的调节TIMP是MMP的特异性抑制剂，在ECM代谢调节中是与MMP对应的负调节剂。研究表明外源性活化及重组的TIMP均有明显抑制肿瘤细胞浸润与转移的作用。
4MMPs与TIMP在乳腺癌中作用
4.1肿瘤的发生及发展基质金属蛋白酶其正常生理作用包括胚胎发育、血管生成、排卵及伤口愈合等，但会在类风湿关节炎、骨关节炎、肺气肿、肿瘤生长、侵袭和转移病理过程中表达。然而，最近证据表明一些癌基因可能通过调节某些MMPs的表达促进肿瘤形成，MMPs可能在乳腺癌的发生、发展也发挥了作用[7]。同时MMPs可能通过促进血管生成、抑制生长刺激因子及其受体的激活及失活助于肿瘤的发生与发展。一些研究认为，肿瘤组织中的TIMP的表达与MMP一样比正常组织高。
4.2血管生成及刺激基质金属蛋白酶可促进肿瘤血管生成至少有两种机制：通过降解作用利于血管内皮细胞生长和侵袭及促进及维持血管表型。随着研究的进一步深入，发现TIMP的蛋白酶抑制功能。
4.3肿瘤的侵袭及转移侵袭和转移是恶性肿瘤的重要特征，侵袭性生长是转移的前提和基础，转移则是侵袭的继续，并越过基质屏障。而基质蛋白酶MMPS是降解基质重要的酶类，与肿瘤转移有相当密切关系。降解细胞外基质金属蛋白酶促进癌细胞侵袭转移主要机制是通过降解ECM，ECM主要由基底膜和间质结缔组织组成，当乳腺癌细胞跨越基底膜后，原位癌则变成浸润性病变，进而随血液进一步侵袭转移。TIMP的蛋白酶抑制功能与生长刺激活性的关系，及其在肿瘤侵袭转移过程中的作用机制还有待进一步研究。
4.4乳腺癌预后目前有研究表明MMP-2高表达的乳腺癌患者远期预后不良，但TIMP-1和TIMP-2的在乳腺癌中高表达也提示预后差。
4.5在乳腺癌防治及抗转移临床作用MMPs在乳腺癌发生、发展、浸润、转移各个阶段，目前，大量研究集中在寻找各种方法阻止MMPs的活动。目前存在两种主要的基质金属蛋白酶抑制剂，包括TIMPs和低分子量合成抑制剂，但由于蛋白性质及活性的复杂性，TIMPs不可能得到有效利用，多数研究应用低分子量合成抑制剂[8]。临床试验多集中在中晚期乳腺癌患者，具体结果仍不能确定。
5小结
近年来，MMPs及TIMPs已经成为研究肿瘤浸润转移机制及治疗手段领域的一个热点。但就上述14个MMPs成员可在将来作为乳腺癌肿瘤患者的临床治疗研究指明了新的方向。也有研究表明一些MMPs及TIMPs，特别是基质金属蛋白酶7，8，9，11及蛋白酶抑制剂1和13在胰腺癌的演变中可能有一定作用。该项研究中表明实时RT-PCR和免疫组织化学试验中较正常胰腺组织表达高。MMP-2、MMP-9和TIMP-1抗原高水平的表达与直结肠癌的远期预后差及复发率高相关，同时MMP-9及TIMP-1的诊断灵敏度较其生物肿瘤标记物高。这也使得对某些高度特异性基质金属蛋白酶抑制剂的药理靶向成为在今后肿瘤治疗中的研究焦点。 参考文献
[1]杨玲，李连第，陈育德，等.中国乳腺癌发病死亡趋势的估计与预测[J].中华肿瘤杂志，2006，6（28）：438-440.
[2]Lotta A，steeg Ps，settler Stevenson WG，et al.Cancer metastasis and angiogenesis：an imbalance of positive and negative regulation[J].Cell，1991，64：327.
[3]高峰，刘淑霞，郝军，等.软骨肉瘤中MMP-1及TIMP-1的表达及意义[J].临床与实验病理学杂志，2011，27（10）：1074-1076.
[4]李干，李奇，林荔軍，等.IL-1、MMP-1及TMMP-1在兔骨性关节炎模型滑膜、软骨中的表达[J].实用医学杂志，2011，27（15）：2721-2723.
[5]Woessner JF JR，Nagase H，et al.Introduction to the matrix metalloproteinase’s（MMPs）.In：Matrix Metalloproteinase and TIMPs[M].New York：Oxford University Press，2000：1210.
[6]Valente P，Fassina G，Melchiori A，et al.TIMP-2 over expression reduces invasion and angiogenesis and protects B16F10 melanoma cells from apoptosis[J].Int J Cancer 1998，75：246-253.
[7]Vaday GC，Schol H，Rahat MA，et al.Transforming growth factor beta suppresses tumor neurosis factor alpha-induced-induced matrix metalloproteinase-9expression in monocutes[J].J Leukoc Biol，2003，69（4）：613-629.
[8]Benz CC.Transcriptional factors and breast cancer[J].Endoc Rel Cancers 1998，5：271-282.
【关键词】基质金属蛋白酶；基质金属蛋白酶抑制物；乳腺癌
肿瘤的侵袭和转移是造成患者死亡率的主要原因。乳腺癌是全球女性最常见的癌症，乳腺癌总发病数占女性全部恶性肿瘤发病的22.8%，死亡占总癌死亡的14.1%[1]。研究中发现基质金属蛋白酶与其抑制物在乳腺癌的浸润、转移、复发、预后等密切相关。组织中基质金属酶（MMPs）和金属蛋白组织抑制物（TIMPS）通过降解细胞外基质解中的胶原和非胶原成分从而导致广泛的组织损伤，组织中基质金属酶（MMPs）与金属蛋白酶组织抑制物间活性的平衡破坏是导致肿瘤侵袭和转移的主要原因[2]。
1MMPs
MMPs是一个内源性锌依赖性酶家族，几乎能降解所有的细胞外基质和血管基底膜成分，调节肿瘤细胞与基质的黏附，并激活具有潜在的活性蛋白来促进肿瘤细胞的转移。目前已发现MMPs家族有20余种不同成员。它们的结构与特性也各有不同，大致可分为以下几类[3]：①明胶酶（如：MMP-2、MMP-9等）：它们水解变性胶原及基膜的主要成分Ⅳ型胶原；②胶原酶（如：MMP-1、MMP-13等）：主要水解Ⅲ、Ⅳ型胶原、蛋白聚糖及糖蛋白；③膜型MMPs（如：MMP-14、MMP-16、MMP17等）：是一类特殊的蛋白酶，主要存在于细胞膜上，除能降解几种ECM外；④其他MMPs：包括MMP-4、MMP-5等，它们的水解底物比较广泛。MMPs的启动子区域多态性与各种肿瘤的转移具有明显相关性[4]。
2MMPs组织抑制物
基质金属酶组织抑制物（TIMPs）是基质金属酶的特异性抑制剂，广泛表达于各类组织细胞以及体液中，目前已知四种内源性蛋白酶的特异性抑制剂：TIMP-1、-2、-3、-4，特异性与MMPs以1：1的比例非共价键结合形成复合活性形式。
3MMPs的调节
3.1转录水平的调节许多生长因子和细胞因子等活性介质是酶原合成阶段最主要的调节因素，它们可以调节MMP mRNA的转录。如白介素-1、血小板衍生生长因子（PDGF）TGF-A等可诱导MMPs的合成增加，而TGF-B、肝素、考的松等则可抑制MMPs的表达[5]。
3.2酶原活化的调节经典型MMPs均以酶原的形式分泌，必须激活后才能起作用。虽然MMPs酶原活化的具体机制尚不完全明了，但研究表明，纤维蛋白溶解酶可使大多数MMPs活化。MMP-2酶原激活时产生62KDa活性形式后，同时又产生另外一个分子量约41-45KDa的高特异性活性酶；MMP-9酶原可以被基质溶素-1及組织激肽释放酶激活，产生82KDa酶活性形式。最近研究认为MMP-2能激活MMP-9酶原[6]。
3.3组织抑制剂的调节TIMP是MMP的特异性抑制剂，在ECM代谢调节中是与MMP对应的负调节剂。研究表明外源性活化及重组的TIMP均有明显抑制肿瘤细胞浸润与转移的作用。
4MMPs与TIMP在乳腺癌中作用
4.1肿瘤的发生及发展基质金属蛋白酶其正常生理作用包括胚胎发育、血管生成、排卵及伤口愈合等，但会在类风湿关节炎、骨关节炎、肺气肿、肿瘤生长、侵袭和转移病理过程中表达。然而，最近证据表明一些癌基因可能通过调节某些MMPs的表达促进肿瘤形成，MMPs可能在乳腺癌的发生、发展也发挥了作用[7]。同时MMPs可能通过促进血管生成、抑制生长刺激因子及其受体的激活及失活助于肿瘤的发生与发展。一些研究认为，肿瘤组织中的TIMP的表达与MMP一样比正常组织高。
4.2血管生成及刺激基质金属蛋白酶可促进肿瘤血管生成至少有两种机制：通过降解作用利于血管内皮细胞生长和侵袭及促进及维持血管表型。随着研究的进一步深入，发现TIMP的蛋白酶抑制功能。
4.3肿瘤的侵袭及转移侵袭和转移是恶性肿瘤的重要特征，侵袭性生长是转移的前提和基础，转移则是侵袭的继续，并越过基质屏障。而基质蛋白酶MMPS是降解基质重要的酶类，与肿瘤转移有相当密切关系。降解细胞外基质金属蛋白酶促进癌细胞侵袭转移主要机制是通过降解ECM，ECM主要由基底膜和间质结缔组织组成，当乳腺癌细胞跨越基底膜后，原位癌则变成浸润性病变，进而随血液进一步侵袭转移。TIMP的蛋白酶抑制功能与生长刺激活性的关系，及其在肿瘤侵袭转移过程中的作用机制还有待进一步研究。
4.4乳腺癌预后目前有研究表明MMP-2高表达的乳腺癌患者远期预后不良，但TIMP-1和TIMP-2的在乳腺癌中高表达也提示预后差。
4.5在乳腺癌防治及抗转移临床作用MMPs在乳腺癌发生、发展、浸润、转移各个阶段，目前，大量研究集中在寻找各种方法阻止MMPs的活动。目前存在两种主要的基质金属蛋白酶抑制剂，包括TIMPs和低分子量合成抑制剂，但由于蛋白性质及活性的复杂性，TIMPs不可能得到有效利用，多数研究应用低分子量合成抑制剂[8]。临床试验多集中在中晚期乳腺癌患者，具体结果仍不能确定。
5小结
近年来，MMPs及TIMPs已经成为研究肿瘤浸润转移机制及治疗手段领域的一个热点。但就上述14个MMPs成员可在将来作为乳腺癌肿瘤患者的临床治疗研究指明了新的方向。也有研究表明一些MMPs及TIMPs，特别是基质金属蛋白酶7，8，9，11及蛋白酶抑制剂1和13在胰腺癌的演变中可能有一定作用。该项研究中表明实时RT-PCR和免疫组织化学试验中较正常胰腺组织表达高。MMP-2、MMP-9和TIMP-1抗原高水平的表达与直结肠癌的远期预后差及复发率高相关，同时MMP-9及TIMP-1的诊断灵敏度较其生物肿瘤标记物高。这也使得对某些高度特异性基质金属蛋白酶抑制剂的药理靶向成为在今后肿瘤治疗中的研究焦点。 参考文献
[1]杨玲，李连第，陈育德，等.中国乳腺癌发病死亡趋势的估计与预测[J].中华肿瘤杂志，2006，6（28）：438-440.
[2]Lotta A，steeg Ps，settler Stevenson WG，et al.Cancer metastasis and angiogenesis：an imbalance of positive and negative regulation[J].Cell，1991，64：327.
[3]高峰，刘淑霞，郝军，等.软骨肉瘤中MMP-1及TIMP-1的表达及意义[J].临床与实验病理学杂志，2011，27（10）：1074-1076.
[4]李干，李奇，林荔軍，等.IL-1、MMP-1及TMMP-1在兔骨性关节炎模型滑膜、软骨中的表达[J].实用医学杂志，2011，27（15）：2721-2723.
[5]Woessner JF JR，Nagase H，et al.Introduction to the matrix metalloproteinase’s（MMPs）.In：Matrix Metalloproteinase and TIMPs[M].New York：Oxford University Press，2000：1210.
[6]Valente P，Fassina G，Melchiori A，et al.TIMP-2 over expression reduces invasion and angiogenesis and protects B16F10 melanoma cells from apoptosis[J].Int J Cancer 1998，75：246-253.
[7]Vaday GC，Schol H，Rahat MA，et al.Transforming growth factor beta suppresses tumor neurosis factor alpha-induced-induced matrix metalloproteinase-9expression in monocutes[J].J Leukoc Biol，2003，69（4）：613-629.
[8]Benz CC.Transcriptional factors and breast cancer[J].Endoc Rel Cancers 1998，5：271-282.