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中图分类号：R975 文献标识码：B 文章编号：1006-1533(2010)03-0110-02
以往，质子泵抑制剂(PPI)或铋剂加两种抗菌药至少7d的三联疗法对幽门螺杆菌(Hp)的根除率≥90％。但目前以PPI为基础的三联疗法的Hp根除率仅为50％～79％，根除失败率高达35％～40％。所以，目前有些患者可能需要几个疗程或使用其它方案才能达到Hp根治的目的。
1 初治失败的原因
根除Hp初治失败的原因是多方面的，其中有医务人员的因素，也有病人的因素，还有胃内微环境的因素等。
1)医生用药不规范。如未采用PPI(或H2-受体拮抗剂)或铋剂加两种抗生素，或疗程不足(一般应使用7～14d)。当然，也有个别医生让患者连续服用1月以上的.这也是错误的，因为抗菌药应用时间过长会引起菌群失调等不良反应，一般不宜超过14d。
2)病人的依从性差。未按规定服药，或剂量、疗程不足，这与医生未向患者讲清服药的方法及可能发生的不良反应也有一定的关系。
3)Hp菌株对所用抗生素耐药。以往认为Hp对甲硝唑的耐药率高而对克拉霉素的耐药率低。但近年来发现，Hp对克拉霉素的耐药率也越来越高，导致根除率明显下降。我国目前Up对甲硝唑的耐药率为40％～70％，耐药菌株的根除率比敏感菌株的根除率低30％。Hp对克拉霉素的耐药率为10％～18％。以PPI、克拉霉素和阿莫西林三联疗法为例，其对克拉霉素敏感Hp的根除率为80％～95％，但对耐药Hp的根除率只有25％～50％。
4)胃内的微环境对根除Hp也有一定影响。Hp在胃内受较厚的黏液层保护，胃不断分泌胃酸并周期性地排空胃内容物，使药物被稀释和排出。同时，克拉霉素等大环内酯类抗生素在酸性环境中的作用大大减弱。此外，部分Hp黏附于胃黏膜细胞上，形成一层生物被膜.另有部分Hp可进入细胞内，从而逃避与抗生素接触。这些都可导致产生Hp的相对“耐药性”，使其根除率下降。
2 对策
根据相关文献报道，对根除Hp初治失败者可采取以下方案补救：
1)药敏试验是辨别病原菌对药物敏感和耐药的金标准方法，有助于选择有效的抗菌药。Hp为微需氧细菌，培养较难，但有条件培养检测药敏的，可提高no根治率。不过，目前尚缺乏简单、精确的试验方法，难以普遍应用。
一般来说，Hp对阿莫西林和四环素耐药的较少见，对铋剂几乎无耐药性。因此，这三种药均可选用。甲硝唑和替硝唑增加剂量(如0.4g，tid)可克服部分耐药性；但对克拉霉素耐药的Hp菌珠，增加克拉霉素剂量对提高根除率帮助不大。
2)采用传统的四联疗法，即铋剂+PPI+四环素类抗生素+甲硝唑或替硝唑，疗程14d，大多能奏效，但该疗法的不良反应发生率高，依从性差。
目前，PPI有奥美拉唑(常规剂量，20mg／d)、兰索拉唑(30mg／d)、潘妥拉唑(40mcCd)、雷贝拉唑(10mg／d)和艾索美拉唑(20mg／d)等；铋剂有枸椽酸铋钾(220rag,，bid)和胶体果胶铋(150mg，tid)等。
3)采用序贯疗法，即前5d使用两联疗法(标准剂量的PPI+阿莫西林1g，2次／d)，后5d改用三联疗法(标准剂量的PPI+克拉霉素500mg+甲硝唑500mg，2次／d)。此序贯疗法的Hp根除率高于传统的7d三联疗法而与14d三联疗法或14d四联疗法相当，且其疗效基本不受Hp对克拉霉素耐药和患者吸咽的影响。
西班牙6个研究中心对有根除Hp指征的139例患者采用序贯疗法治疗，有129例完成随访。结果显示，按方案(PP)分析的根除率为90.7％(117／129)，按意图治疗(ITT)分析的根除率为84.2％(117／139)。在另两项序贯疗法研究中，按PP分析的根除率分别为93％和95％，按ITT分析的根除率分别为89％和92％。
为了进一步提高疗效(期望根除率≥95％)，有人提出可在后5d中继续合用阿莫西林，或将10d疗程延长至14d(前7d两联疗法，后7d三联疗法)。但序贯疗法仍不适用于对克拉霉素和甲硝唑都耐药的Hp感染患者。
4)采用伴随疗法，由PPI+3种抗生素组成，如PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑+阿莫西林，2次，d，疗程3～7d，按ITT分析的根除率>90％。不过，该疗法不宜在Hp对克拉霉素和甲硝唑耐药率均高的地区以及多次治疗失败后使用。
5)改用高剂量两联疗法，即用常规剂量的PPI+阿莫西林，q6h，疗程14d。一般认为，PPI和阿莫西林两联疗法的疗效有疗程和剂量依赖性。
6)选用呋喃唑酮、左氧氟沙星或利福布汀等替代原用抗生素，现有推荐方案包括：PPI(标准剂量加倍)+铋剂(220mg，bid)+甲硝唑(0.4g，tid)或呋喃唑酮(0.1g，lid)；PPI(标准剂量加倍)+铋剂(220mg，bid)+甲硝唑(O-4g，tid)+四环素(0.75g，bid)或四环素(0.5g，tid)；PPI(标准剂量加倍)+铋剂(220mg，bid)或呋喃唑酮(0.1g，tid)+阿莫西林(0.5g，bid)。
例如，可以左氧氟沙星0.5g，qd或0.2g，bid替代某种抗生素。据报道，含左氧氟沙星三联疗法初次应用的Hp根除率为72％～90.6％，用于补救治疗的Hp根除率为70％～80％。
一项研究将109例初次根除失败的患者随机分为两组。第一组接受雷贝拉唑20mg，bid+利福布汀300mg／d+左氧氟沙星500mg／d治疗，共7d；第二组接受雷贝拉唑20mg，bid+铋剂+甲硝唑+四环素治疗，共7d。两组的Hp根除率均约为91％。
另见报道，初次根治失败者采用含左氧氟沙星的三联疗法治疗：雷贝拉唑10mg，bid+阿莫西林1g，bid+左氧氟沙星250mg，bid，共7d，Hp根除率为85％；此外，初次根除失败者采用泮托拉唑40mg，bid+利福布汀300mg，qd+阿莫西林1g，bid治疗，共10d，Hp根除率为87％。
Hp对呋喃唑酮的耐药率低，疗效较好，但要严格掌握用药时间(不超过10～14d)及剂量(0.1g，tid)，以避免不良反应。
7)对多次治疗失败者，可考虑停药2～3个月或半年，待细菌恢复到活跃状态后，对抗菌药的敏感性有可能提高，有利于提高治疗的根除率。
3 病例介绍
下面介绍1例患者，其为根除Hp先后就诊于三家医院，经4个疗程才得到根除。
男，28岁，胃部不适、泛酸、饥饿痛和夜间痛三月余。体检发现，中、上腹轻压痛。实验室检查，三大常规、肝、肾功能均正常。胃镜检查，十二指肠球部溃疡(前壁，1.2×1.5cm深溃疡)，属A1期；慢性(隆起糜烂性，重度)胃窦炎伴胆汁反流。病理检查，见胃窦重度浅表性胃炎伴糜烂，Hp(++)。同位素检查结果，C-UBT2460。
第一疗程：奥美拉唑20mg，bid，2月+克拉霉素0.5g，bid，7d+甲硝唑0.4g，bid，7d。停药1月后，14C-UBT2100。
第二疗程：丽珠得乐220mg，bid，1月+克拉霉素0.5g，bid，lOd+甲硝唑0.4g，bid，10d。停药1月后，C-UBT1650。
第三疗程：雷贝拉唑10mg，bid，14d+克拉霉素0.5g，bid，10d+替硝唑0.4g，bid，10d+胶体果胶铋150mg，tid，14d。停药1月后，“C-UBT36.9。因患者无明显症状，嘱停药2月，并劝戒烟再治疗。
第四疗程：瑞倍350mg，bid，15d+阿莫西林1g，bid，14d+左氧氟沙星0.2g，bid，12d。停药2月后，C－UBT转阴。胃镜复查，十二指肠球部溃疡，疤痕期，浅表性胃窦炎；分别于胃窦和胃体取活检，轻度浅表性胃炎，未见肠化，Hp阴性。
病例讨论：患者4个疗程治疗都是正规的。其中前3个疗程分别为PPI或(和)铋剂+两种抗生素，而且逐渐延长了用药时间，但疗效不佳，可能与患者的Hp菌株对克拉霉素和甲(替)硝唑双重耐药有关。此外，由于这3个疗程分别由两家医院的不同医生治疗，故也与渗治医生可能对原治疗方案并不了解、更未分析根治失败的原因有一定关系。笔者总结了前3个疗程治疗失败的教训，第四疗程应用了阿莫西林和左氧氟沙星，因为到目前为止，Hp对此两药耐药较少，且价格低廉。所以，对青霉素过敏试验阴性者，可首选阿莫西林。瑞倍包含了雷尼替丁和铋剂两种成分，故该方案实际上也是四联疗法。
另外，考虑到近期已进行3个疗程治疗，虽然Hp未根除，但处于受抑状态，因此停药2～3月，待Hp恢复到活跃状态，使抗生素能充分发挥作用，有利于根除。
此外，吸烟可降低根除Hp疗效，这可能与吸烟刺激胃酸分泌有关。因此，戒烟可能会提高Hp根除率。
以往，质子泵抑制剂(PPI)或铋剂加两种抗菌药至少7d的三联疗法对幽门螺杆菌(Hp)的根除率≥90％。但目前以PPI为基础的三联疗法的Hp根除率仅为50％～79％，根除失败率高达35％～40％。所以，目前有些患者可能需要几个疗程或使用其它方案才能达到Hp根治的目的。
1 初治失败的原因
根除Hp初治失败的原因是多方面的，其中有医务人员的因素，也有病人的因素，还有胃内微环境的因素等。
1)医生用药不规范。如未采用PPI(或H2-受体拮抗剂)或铋剂加两种抗生素，或疗程不足(一般应使用7～14d)。当然，也有个别医生让患者连续服用1月以上的.这也是错误的，因为抗菌药应用时间过长会引起菌群失调等不良反应，一般不宜超过14d。
2)病人的依从性差。未按规定服药，或剂量、疗程不足，这与医生未向患者讲清服药的方法及可能发生的不良反应也有一定的关系。
3)Hp菌株对所用抗生素耐药。以往认为Hp对甲硝唑的耐药率高而对克拉霉素的耐药率低。但近年来发现，Hp对克拉霉素的耐药率也越来越高，导致根除率明显下降。我国目前Up对甲硝唑的耐药率为40％～70％，耐药菌株的根除率比敏感菌株的根除率低30％。Hp对克拉霉素的耐药率为10％～18％。以PPI、克拉霉素和阿莫西林三联疗法为例，其对克拉霉素敏感Hp的根除率为80％～95％，但对耐药Hp的根除率只有25％～50％。
4)胃内的微环境对根除Hp也有一定影响。Hp在胃内受较厚的黏液层保护，胃不断分泌胃酸并周期性地排空胃内容物，使药物被稀释和排出。同时，克拉霉素等大环内酯类抗生素在酸性环境中的作用大大减弱。此外，部分Hp黏附于胃黏膜细胞上，形成一层生物被膜.另有部分Hp可进入细胞内，从而逃避与抗生素接触。这些都可导致产生Hp的相对“耐药性”，使其根除率下降。
2 对策
根据相关文献报道，对根除Hp初治失败者可采取以下方案补救：
1)药敏试验是辨别病原菌对药物敏感和耐药的金标准方法，有助于选择有效的抗菌药。Hp为微需氧细菌，培养较难，但有条件培养检测药敏的，可提高no根治率。不过，目前尚缺乏简单、精确的试验方法，难以普遍应用。
一般来说，Hp对阿莫西林和四环素耐药的较少见，对铋剂几乎无耐药性。因此，这三种药均可选用。甲硝唑和替硝唑增加剂量(如0.4g，tid)可克服部分耐药性；但对克拉霉素耐药的Hp菌珠，增加克拉霉素剂量对提高根除率帮助不大。
2)采用传统的四联疗法，即铋剂+PPI+四环素类抗生素+甲硝唑或替硝唑，疗程14d，大多能奏效，但该疗法的不良反应发生率高，依从性差。
目前，PPI有奥美拉唑(常规剂量，20mg／d)、兰索拉唑(30mg／d)、潘妥拉唑(40mcCd)、雷贝拉唑(10mg／d)和艾索美拉唑(20mg／d)等；铋剂有枸椽酸铋钾(220rag,，bid)和胶体果胶铋(150mg，tid)等。
3)采用序贯疗法，即前5d使用两联疗法(标准剂量的PPI+阿莫西林1g，2次／d)，后5d改用三联疗法(标准剂量的PPI+克拉霉素500mg+甲硝唑500mg，2次／d)。此序贯疗法的Hp根除率高于传统的7d三联疗法而与14d三联疗法或14d四联疗法相当，且其疗效基本不受Hp对克拉霉素耐药和患者吸咽的影响。
西班牙6个研究中心对有根除Hp指征的139例患者采用序贯疗法治疗，有129例完成随访。结果显示，按方案(PP)分析的根除率为90.7％(117／129)，按意图治疗(ITT)分析的根除率为84.2％(117／139)。在另两项序贯疗法研究中，按PP分析的根除率分别为93％和95％，按ITT分析的根除率分别为89％和92％。
为了进一步提高疗效(期望根除率≥95％)，有人提出可在后5d中继续合用阿莫西林，或将10d疗程延长至14d(前7d两联疗法，后7d三联疗法)。但序贯疗法仍不适用于对克拉霉素和甲硝唑都耐药的Hp感染患者。
4)采用伴随疗法，由PPI+3种抗生素组成，如PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑+阿莫西林，2次，d，疗程3～7d，按ITT分析的根除率>90％。不过，该疗法不宜在Hp对克拉霉素和甲硝唑耐药率均高的地区以及多次治疗失败后使用。
5)改用高剂量两联疗法，即用常规剂量的PPI+阿莫西林，q6h，疗程14d。一般认为，PPI和阿莫西林两联疗法的疗效有疗程和剂量依赖性。
6)选用呋喃唑酮、左氧氟沙星或利福布汀等替代原用抗生素，现有推荐方案包括：PPI(标准剂量加倍)+铋剂(220mg，bid)+甲硝唑(0.4g，tid)或呋喃唑酮(0.1g，lid)；PPI(标准剂量加倍)+铋剂(220mg，bid)+甲硝唑(O-4g，tid)+四环素(0.75g，bid)或四环素(0.5g，tid)；PPI(标准剂量加倍)+铋剂(220mg，bid)或呋喃唑酮(0.1g，tid)+阿莫西林(0.5g，bid)。
例如，可以左氧氟沙星0.5g，qd或0.2g，bid替代某种抗生素。据报道，含左氧氟沙星三联疗法初次应用的Hp根除率为72％～90.6％，用于补救治疗的Hp根除率为70％～80％。
一项研究将109例初次根除失败的患者随机分为两组。第一组接受雷贝拉唑20mg，bid+利福布汀300mg／d+左氧氟沙星500mg／d治疗，共7d；第二组接受雷贝拉唑20mg，bid+铋剂+甲硝唑+四环素治疗，共7d。两组的Hp根除率均约为91％。
另见报道，初次根治失败者采用含左氧氟沙星的三联疗法治疗：雷贝拉唑10mg，bid+阿莫西林1g，bid+左氧氟沙星250mg，bid，共7d，Hp根除率为85％；此外，初次根除失败者采用泮托拉唑40mg，bid+利福布汀300mg，qd+阿莫西林1g，bid治疗，共10d，Hp根除率为87％。
Hp对呋喃唑酮的耐药率低，疗效较好，但要严格掌握用药时间(不超过10～14d)及剂量(0.1g，tid)，以避免不良反应。
7)对多次治疗失败者，可考虑停药2～3个月或半年，待细菌恢复到活跃状态后，对抗菌药的敏感性有可能提高，有利于提高治疗的根除率。
3 病例介绍
下面介绍1例患者，其为根除Hp先后就诊于三家医院，经4个疗程才得到根除。
男，28岁，胃部不适、泛酸、饥饿痛和夜间痛三月余。体检发现，中、上腹轻压痛。实验室检查，三大常规、肝、肾功能均正常。胃镜检查，十二指肠球部溃疡(前壁，1.2×1.5cm深溃疡)，属A1期；慢性(隆起糜烂性，重度)胃窦炎伴胆汁反流。病理检查，见胃窦重度浅表性胃炎伴糜烂，Hp(++)。同位素检查结果，C-UBT2460。
第一疗程：奥美拉唑20mg，bid，2月+克拉霉素0.5g，bid，7d+甲硝唑0.4g，bid，7d。停药1月后，14C-UBT2100。
第二疗程：丽珠得乐220mg，bid，1月+克拉霉素0.5g，bid，lOd+甲硝唑0.4g，bid，10d。停药1月后，C-UBT1650。
第三疗程：雷贝拉唑10mg，bid，14d+克拉霉素0.5g，bid，10d+替硝唑0.4g，bid，10d+胶体果胶铋150mg，tid，14d。停药1月后，“C-UBT36.9。因患者无明显症状，嘱停药2月，并劝戒烟再治疗。
第四疗程：瑞倍350mg，bid，15d+阿莫西林1g，bid，14d+左氧氟沙星0.2g，bid，12d。停药2月后，C－UBT转阴。胃镜复查，十二指肠球部溃疡，疤痕期，浅表性胃窦炎；分别于胃窦和胃体取活检，轻度浅表性胃炎，未见肠化，Hp阴性。
病例讨论：患者4个疗程治疗都是正规的。其中前3个疗程分别为PPI或(和)铋剂+两种抗生素，而且逐渐延长了用药时间，但疗效不佳，可能与患者的Hp菌株对克拉霉素和甲(替)硝唑双重耐药有关。此外，由于这3个疗程分别由两家医院的不同医生治疗，故也与渗治医生可能对原治疗方案并不了解、更未分析根治失败的原因有一定关系。笔者总结了前3个疗程治疗失败的教训，第四疗程应用了阿莫西林和左氧氟沙星，因为到目前为止，Hp对此两药耐药较少，且价格低廉。所以，对青霉素过敏试验阴性者，可首选阿莫西林。瑞倍包含了雷尼替丁和铋剂两种成分，故该方案实际上也是四联疗法。
另外，考虑到近期已进行3个疗程治疗，虽然Hp未根除，但处于受抑状态，因此停药2～3月，待Hp恢复到活跃状态，使抗生素能充分发挥作用，有利于根除。
此外，吸烟可降低根除Hp疗效，这可能与吸烟刺激胃酸分泌有关。因此，戒烟可能会提高Hp根除率。