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【摘要】 扁平苔癣（Lichen Planus，LP）是一种慢性炎症性皮肤病，其特征性的病理改变为基底膜带的液化变性及真皮浅层淋巴细胞的带状浸润。Th17细胞是近年来发现的一种辅助性细胞，它是由CD4+ T细胞在一些细胞因子的刺激下分化而来。近年来大量研究表明Th17细胞相关因子如IL-17、IL-22、IL-23在LP病变处高表达，它们在介导损伤部位炎细胞浸润及基底膜带的破坏都有重要的作用。本文就Th17细胞相关因子与LP的关系作一综述。
【关键词】 扁平苔癣； Th17； IL-17； IL-22； IL-23
Research Progress of Th17 Cell Related Cytokines in Lichen Planus/LIANG Yan，BAI Li.//Medical Innovation of China，2017，14（03）：146-148
【Abstract】 Lichen planus（LP） is a kind of chronic inflammatory skin disease，its characterized pathological changes are the the liquefaction of basement membrane zone and the band-like infiltration of lymphocytes in the superficial layer of dermis.Th17 cells are a kind of helper cells found in recent years，derived from CD4+ T cells under the stimulated of some cytokines.In recent years，a large number of studies show that Th17 cell-related cytokines such as IL-17，IL-22，IL-23 are high expressed in LP lesions，they have an important role in the infiltration of inflammatory cells and the destruction of basement membrane.In this paper，we make a review of the relationship between Th17 cell-related cytokines and LP.
【Key words】 Lichen planus； Th17； IL-17； IL-22； IL-23
First-author’s address：The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.03.043
扁平苔藓（Lichen Planus，LP）是一种慢性炎症性的皮肤病，皮损主要表现为多角形的紫红色丘疹，常常伴有瘙痒。人群中发病率各地不一，估计为0.14%～0.80%[1]。LP的确切病因目前尚不明确，但近年来有学者发现IL-17、IL-23等Th17细胞相关因子在LP中都高表达，且它们在介导损伤部位炎细胞浸润及基底膜带的破坏都有重要的作用。本文就Th17细胞相关因子在LP发病机制中的研究进展作一综述。
1 Th17細胞
免疫系统通常包括固有免疫和适应性免疫两种免疫反应，Th细胞在适应性免疫中有非常重要的作用，在不同因子刺激下可以分化为Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、Treg细胞等。Th17细胞属于一种新型Th细胞亚群，是2005年Park等[2]在动物模型中新发现的。它可以分泌IL-17、IL-21、IL-22等细胞因子，在大量炎症性、自身免疫性疾病中占据重要地位[3]。它们在类风湿关节炎、银屑病、扁平苔藓等疾病的发病中都有重要作用。近年来Th17细胞已成为研究的热点。
2 Th17细胞相关因子与扁平苔藓
2.1 IL-17的结构及作用 1993年，CTLA-8的cDNA序列最先被Rouvier等[4]发现。随后于1995年Yao等[5]进一步发现了CTLA-8的生物学作用，并提议为它命名白介素17（IL-17）。IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F共同构成了IL-17家族，人类的IL-17A共由150个氨基酸编码而成，它的分子量为15 kDa，IL-17A和IL-17F同源性为60%，IL-l7受体是单次跨膜蛋白，包括
IL-17R、IL-17RH1、IL-17RL、IL-17RD、IL-17RE五个成员[6]。IL-17是Th17细胞产生的主要效应性细胞因子，与受体结合后主要通过MAPK、NF-κB等途径进行信号转导。它对T细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞等都能发挥作用，诱导其产生IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶等多种细胞因子。此外IL-17在招募中性粒细胞的聚集、调节趋化因子的表达等发面也具有重要功能。大量研究证明。IL-17在类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病等多种疾病中占据重要地位[7-9]。
2.2 IL-17与扁平苔癣 LP的特征性病理改变是基底膜的液化变性和真皮浅层淋巴细胞的带状浸润。Shaker等[10]最先探讨了IL-17在扁平苔癣中的作用。姚丽峰[11]等用免疫组织化方法检测LP皮损中IL-17及FOXP3的表达，结果显示IL-17及FOXP3在LP皮损中均增强，且成正相关，推测 IL-17/FOXP3失衡导致T细胞免疫功能紊乱可能参与LP的发病。Xie等[12]研究证明IL-17在口腔扁平苔藓皮损处的炎症反应发挥重要作用。高丽娟等[13]用ELISA法检测LP患者用雷公藤治疗前后外周血中IL-17的含量，发现用雷公藤干预后，患者外周血IL-17含量明显较少。揭示IL-17参与扁平苔藓的发病，且其水平随着病情的缓解而相应降低，可以作为检测LP病情发展的指标。王胜等[14]研究发现TNF-α与IL-17在LP皮损中表达亢进且成正相关，推测TNF-α能促使IL-17的产生，从而使LP皮损中的血管增生加速，使局部缺氧状态得到改善。因此，IL-17在LP发病中可能发挥如下作用：（1）IL-17与IL-17R结合以后，通过一系列复杂的信号转导途径，最终促使多种炎症因子如IL-6、IL-8等大量表达，继而产生剧烈的炎症反应。（2）IL-6、TGF-β等可以通过活化STAT3上调Th0细胞表面RORγt（Th17细胞特异性转录因子）的表达，从而促使Th17细胞的产生，进一步产生各种炎症介质，造成组织损伤。（3）IL-17与TNF-α协同促使LP真皮血管的增生，改善缺氧状态。
2.3 IL-23/IL-17通路与扁平苔藓 IL-23是Oppmmann等在2000年发现的一种新型细胞因子，它是由P40和P19构成的一种异源二聚体，是IL-12細胞因子家族的一员。IL-23在维持和稳定Th17细胞上具有重要作用，小鼠实验证明，失去IL-23的刺激，几乎没有IL-17的产生[15]。它可以由活化的树突状细胞、巨噬细胞及上皮角化细胞产生。IL-23与IL-23R结合以后可以诱导CD4+ T细胞向Th17细胞分化，促使Th17细胞产生更多
IL-17，从而形成IL-23/IL-17通路，不断产生和放大炎症反应。文献[16-17]研究表明，IL-23/IL-17通路在多种疾病中发挥重要作用，如银屑病、特应性皮炎、炎症性肠病等。任婧宇等[18]用免疫组化方法检测LP皮损中IL-17、IL-23及MMP-9的表达，结果显示三者表达均增强，IL-17与IL-23表达成正相关，且IL-17、IL-23的表达均与MMP-9成正相关，推测IL-23/IL-17 通路的过度激活和MMP-9的高表达可能参与了扁平苔藓的发病，具体机制可能为IL-23与IL-23R结合以后通过一系列信号转导促使IL-17的产生，大量的IL-17进一步使MMP-9的表达增多，从而诱导基底膜带的液化。基底膜的损伤导致存活素的产生降低，继而加快角质形成细胞的凋亡，同时又为T细胞向表皮内的移入创造条件，使局部炎症反应放大。Lu等[19]用免疫组织化学方法及定量PCR法检测OLP皮损中IL-17及IL-23的表达，结果显示二者表达均较正常口腔黏膜增高，且二表达呈正相关，推测由于某种机制使OLP皮损处角质形成细胞产生大量IL-23，过度表达的IL-23进一步导致Th17细胞在局部的聚集，并产生大量IL-17，从而促使角质形成细胞选择性的产生多种炎症介质，构成OLP病变处炎症环境中复杂的免疫网络。
2.4 IL-22的结构及作用 IL-22属于IL-10细胞因子家族。成熟的IL-22由146个氨基酸组成，大小约为16.7 KD[20]。IL-22除了可有Th17细胞产生外，还可由Th22细胞、NK细胞等产生。IL-22的受体是一种由IL-10R2与IL-22R1共同组成的异源二聚体，IL-10R2主要表达于多种免疫细胞，而IL-22R1更倾向于在非免疫组织中表达[21]。文献[22]研究表明，IL-22与其受体结合后主要通过JAK/STAT通路来发挥生物学作用。IL-22可以诱导细胞产生趋化因子、急性反应蛋白和抗菌肽等多种因子，从而发挥促炎、组织修复保护、天然免疫调节等生物学作用。既往研究示，IL-22在银屑病、类风湿性关节炎、脂肪肝、肺炎、肿瘤等多种疾病中发挥重要作用[23-27]。
2.5 IL-22与扁平苔藓 IL-22与受体结合后在皮肤主要表达于角质形成细胞，但也有一部分表达于表皮的成纤维细胞中[28]。IL-22在皮肤中一方面上调各种炎症因子，参与并放大炎症反应；另一方面参与皮肤组织天然免疫功能，提高皮肤天然免疫力；同时能够促进上皮细胞分化增值与迁移能力。Chen等[29]研究发现，IL-22在皮肤LP和OLP中的表达水平均升高，且IL-22的产生有赖于IL-23，IL-22通过介导T淋巴细胞的浸润和上皮细胞的损伤来参与LP的发病。另外IL-22在OLP中的表达水平高于皮肤LP，推测可能是由于口腔黏膜长期暴露于来自食物、细菌、病毒等的抗原环境中，免疫活性细胞被干预，而且口腔黏膜与皮肤角化模式、抵抗外界压力、以及干燥或湿润的环境不同所致。随后Shen等[30]用RT-qPCR和蛋白印迹法进一步证明了IL-22在OLP皮损中的表达水平高于正常口腔黏膜，且其靶向miRNA为miR-562和miR-203。目前，很多人类的癌症及自身免疫性疾病都被证明与miRNAs的失调有关，miRNA因为可以调节靶基因的蛋白水平而成为疾病治疗新的靶点，该实验结果显示与正常口腔黏膜相比，OLP皮损中miR-562呈低表达状态，而miR-203的表达显著增高，先前也有文献发现miRNA的失调参与OLP的发病，因此该团队进一步证明了IL-22及其靶向miRNA的潜在作用参与了OLP的发病机制。
3 小结
LP发病的免疫机制有众多因素参与，近年来越来越多学者将焦点放在Th17细胞及其相关因子的研究上，这些研究证明Th17细胞相关因子如IL-17、
IL-22、IL-23等都在LP的发病中占据重要地位。但目前LP的发病机制仍不清楚，需要我们做更多的探索，为其临床的治疗提供更多理论依据。
参考文献
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（收稿日期：2016-11-11） （本文編辑：张爽）
【关键词】 扁平苔癣； Th17； IL-17； IL-22； IL-23
Research Progress of Th17 Cell Related Cytokines in Lichen Planus/LIANG Yan，BAI Li.//Medical Innovation of China，2017，14（03）：146-148
【Abstract】 Lichen planus（LP） is a kind of chronic inflammatory skin disease，its characterized pathological changes are the the liquefaction of basement membrane zone and the band-like infiltration of lymphocytes in the superficial layer of dermis.Th17 cells are a kind of helper cells found in recent years，derived from CD4+ T cells under the stimulated of some cytokines.In recent years，a large number of studies show that Th17 cell-related cytokines such as IL-17，IL-22，IL-23 are high expressed in LP lesions，they have an important role in the infiltration of inflammatory cells and the destruction of basement membrane.In this paper，we make a review of the relationship between Th17 cell-related cytokines and LP.
【Key words】 Lichen planus； Th17； IL-17； IL-22； IL-23
First-author’s address：The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.03.043
扁平苔藓（Lichen Planus，LP）是一种慢性炎症性的皮肤病，皮损主要表现为多角形的紫红色丘疹，常常伴有瘙痒。人群中发病率各地不一，估计为0.14%～0.80%[1]。LP的确切病因目前尚不明确，但近年来有学者发现IL-17、IL-23等Th17细胞相关因子在LP中都高表达，且它们在介导损伤部位炎细胞浸润及基底膜带的破坏都有重要的作用。本文就Th17细胞相关因子在LP发病机制中的研究进展作一综述。
1 Th17細胞
免疫系统通常包括固有免疫和适应性免疫两种免疫反应，Th细胞在适应性免疫中有非常重要的作用，在不同因子刺激下可以分化为Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、Treg细胞等。Th17细胞属于一种新型Th细胞亚群，是2005年Park等[2]在动物模型中新发现的。它可以分泌IL-17、IL-21、IL-22等细胞因子，在大量炎症性、自身免疫性疾病中占据重要地位[3]。它们在类风湿关节炎、银屑病、扁平苔藓等疾病的发病中都有重要作用。近年来Th17细胞已成为研究的热点。
2 Th17细胞相关因子与扁平苔藓
2.1 IL-17的结构及作用 1993年，CTLA-8的cDNA序列最先被Rouvier等[4]发现。随后于1995年Yao等[5]进一步发现了CTLA-8的生物学作用，并提议为它命名白介素17（IL-17）。IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F共同构成了IL-17家族，人类的IL-17A共由150个氨基酸编码而成，它的分子量为15 kDa，IL-17A和IL-17F同源性为60%，IL-l7受体是单次跨膜蛋白，包括
IL-17R、IL-17RH1、IL-17RL、IL-17RD、IL-17RE五个成员[6]。IL-17是Th17细胞产生的主要效应性细胞因子，与受体结合后主要通过MAPK、NF-κB等途径进行信号转导。它对T细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞等都能发挥作用，诱导其产生IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶等多种细胞因子。此外IL-17在招募中性粒细胞的聚集、调节趋化因子的表达等发面也具有重要功能。大量研究证明。IL-17在类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病等多种疾病中占据重要地位[7-9]。
2.2 IL-17与扁平苔癣 LP的特征性病理改变是基底膜的液化变性和真皮浅层淋巴细胞的带状浸润。Shaker等[10]最先探讨了IL-17在扁平苔癣中的作用。姚丽峰[11]等用免疫组织化方法检测LP皮损中IL-17及FOXP3的表达，结果显示IL-17及FOXP3在LP皮损中均增强，且成正相关，推测 IL-17/FOXP3失衡导致T细胞免疫功能紊乱可能参与LP的发病。Xie等[12]研究证明IL-17在口腔扁平苔藓皮损处的炎症反应发挥重要作用。高丽娟等[13]用ELISA法检测LP患者用雷公藤治疗前后外周血中IL-17的含量，发现用雷公藤干预后，患者外周血IL-17含量明显较少。揭示IL-17参与扁平苔藓的发病，且其水平随着病情的缓解而相应降低，可以作为检测LP病情发展的指标。王胜等[14]研究发现TNF-α与IL-17在LP皮损中表达亢进且成正相关，推测TNF-α能促使IL-17的产生，从而使LP皮损中的血管增生加速，使局部缺氧状态得到改善。因此，IL-17在LP发病中可能发挥如下作用：（1）IL-17与IL-17R结合以后，通过一系列复杂的信号转导途径，最终促使多种炎症因子如IL-6、IL-8等大量表达，继而产生剧烈的炎症反应。（2）IL-6、TGF-β等可以通过活化STAT3上调Th0细胞表面RORγt（Th17细胞特异性转录因子）的表达，从而促使Th17细胞的产生，进一步产生各种炎症介质，造成组织损伤。（3）IL-17与TNF-α协同促使LP真皮血管的增生，改善缺氧状态。
2.3 IL-23/IL-17通路与扁平苔藓 IL-23是Oppmmann等在2000年发现的一种新型细胞因子，它是由P40和P19构成的一种异源二聚体，是IL-12細胞因子家族的一员。IL-23在维持和稳定Th17细胞上具有重要作用，小鼠实验证明，失去IL-23的刺激，几乎没有IL-17的产生[15]。它可以由活化的树突状细胞、巨噬细胞及上皮角化细胞产生。IL-23与IL-23R结合以后可以诱导CD4+ T细胞向Th17细胞分化，促使Th17细胞产生更多
IL-17，从而形成IL-23/IL-17通路，不断产生和放大炎症反应。文献[16-17]研究表明，IL-23/IL-17通路在多种疾病中发挥重要作用，如银屑病、特应性皮炎、炎症性肠病等。任婧宇等[18]用免疫组化方法检测LP皮损中IL-17、IL-23及MMP-9的表达，结果显示三者表达均增强，IL-17与IL-23表达成正相关，且IL-17、IL-23的表达均与MMP-9成正相关，推测IL-23/IL-17 通路的过度激活和MMP-9的高表达可能参与了扁平苔藓的发病，具体机制可能为IL-23与IL-23R结合以后通过一系列信号转导促使IL-17的产生，大量的IL-17进一步使MMP-9的表达增多，从而诱导基底膜带的液化。基底膜的损伤导致存活素的产生降低，继而加快角质形成细胞的凋亡，同时又为T细胞向表皮内的移入创造条件，使局部炎症反应放大。Lu等[19]用免疫组织化学方法及定量PCR法检测OLP皮损中IL-17及IL-23的表达，结果显示二者表达均较正常口腔黏膜增高，且二表达呈正相关，推测由于某种机制使OLP皮损处角质形成细胞产生大量IL-23，过度表达的IL-23进一步导致Th17细胞在局部的聚集，并产生大量IL-17，从而促使角质形成细胞选择性的产生多种炎症介质，构成OLP病变处炎症环境中复杂的免疫网络。
2.4 IL-22的结构及作用 IL-22属于IL-10细胞因子家族。成熟的IL-22由146个氨基酸组成，大小约为16.7 KD[20]。IL-22除了可有Th17细胞产生外，还可由Th22细胞、NK细胞等产生。IL-22的受体是一种由IL-10R2与IL-22R1共同组成的异源二聚体，IL-10R2主要表达于多种免疫细胞，而IL-22R1更倾向于在非免疫组织中表达[21]。文献[22]研究表明，IL-22与其受体结合后主要通过JAK/STAT通路来发挥生物学作用。IL-22可以诱导细胞产生趋化因子、急性反应蛋白和抗菌肽等多种因子，从而发挥促炎、组织修复保护、天然免疫调节等生物学作用。既往研究示，IL-22在银屑病、类风湿性关节炎、脂肪肝、肺炎、肿瘤等多种疾病中发挥重要作用[23-27]。
2.5 IL-22与扁平苔藓 IL-22与受体结合后在皮肤主要表达于角质形成细胞，但也有一部分表达于表皮的成纤维细胞中[28]。IL-22在皮肤中一方面上调各种炎症因子，参与并放大炎症反应；另一方面参与皮肤组织天然免疫功能，提高皮肤天然免疫力；同时能够促进上皮细胞分化增值与迁移能力。Chen等[29]研究发现，IL-22在皮肤LP和OLP中的表达水平均升高，且IL-22的产生有赖于IL-23，IL-22通过介导T淋巴细胞的浸润和上皮细胞的损伤来参与LP的发病。另外IL-22在OLP中的表达水平高于皮肤LP，推测可能是由于口腔黏膜长期暴露于来自食物、细菌、病毒等的抗原环境中，免疫活性细胞被干预，而且口腔黏膜与皮肤角化模式、抵抗外界压力、以及干燥或湿润的环境不同所致。随后Shen等[30]用RT-qPCR和蛋白印迹法进一步证明了IL-22在OLP皮损中的表达水平高于正常口腔黏膜，且其靶向miRNA为miR-562和miR-203。目前，很多人类的癌症及自身免疫性疾病都被证明与miRNAs的失调有关，miRNA因为可以调节靶基因的蛋白水平而成为疾病治疗新的靶点，该实验结果显示与正常口腔黏膜相比，OLP皮损中miR-562呈低表达状态，而miR-203的表达显著增高，先前也有文献发现miRNA的失调参与OLP的发病，因此该团队进一步证明了IL-22及其靶向miRNA的潜在作用参与了OLP的发病机制。
3 小结
LP发病的免疫机制有众多因素参与，近年来越来越多学者将焦点放在Th17细胞及其相关因子的研究上，这些研究证明Th17细胞相关因子如IL-17、
IL-22、IL-23等都在LP的发病中占据重要地位。但目前LP的发病机制仍不清楚，需要我们做更多的探索，为其临床的治疗提供更多理论依据。
参考文献
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（收稿日期：2016-11-11） （本文編辑：张爽）