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[关键词]选择性血清素再摄取抑制剂；缺血性脑卒中；神经可塑性
中图分类号：R74.5；R971+.43文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）05_0418_03
doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.05.232008年全国第三次死因回顾抽样调查报告显示，脑血管病已成为了我国居民第一位死因。脑血管病的危害性不仅仅是其高致死率，更因为其高致残率。在存活的脑血管病患者中，约有75%不同程度地丧失劳动能力甚至自理能力，其中重度致残者约占40%[1]。尤其是脑血管病发病年龄趋于年轻化，高致残率对国家，对社会和家庭都造成了极大的经济和精神负担。在脑血管病中，最常见的是缺血性脑卒中，约占60%～80%。目前能显著改善缺血性脑卒中预后的治疗是迅速重建梗塞区域血流供应，如临床上推荐使用的重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt_PA），但其有严格的使用时间窗，大大限制其临床应用，发达国家溶栓监测报告显示溶栓比例约为4%～10%，我国溶栓比例更低，大约为2.7%[2]。近年来研究发现，选择性5_羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）在体外试验及动物试验中均能促进神经再生，一些小规模的临床试验也证实了这一作用。SSRI类药物无严格使用时间窗，价格相对较廉，有希望成为缺血性脑卒中常规治疗的潜质。本文就该类药物与缺血性脑卒中患者神经功能恢复方面的研究现状做一综述。
1SSRI类药物简介及药理机制
SSRI类药物为选择性血清素再吸收抑制剂，是第二代新型抗抑郁药物，包括临床常用的氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰及氟伏沙明等。自上世纪80年代末投入临床使用后，使抑郁症的治疗有了突破性进展。20余年的临床使用经验显示该类药物不良反应少而轻，患者耐受性良好，现仍被广泛用于治疗成人抑郁症、强迫症等。既往认为该类药物作用机制是通过抑制神经突触前膜对神经递质5_羟色胺（5_HT）的再摄取，从而增加5_HT在神经突触间隙中的浓度，发挥抗抑郁作用。但该理论却不能解释该类药物的临床治疗延迟现象。研究发现，抑郁症患者服用SSRI类药物后，其神经突触间隙的5_HT浓度能在数小时内即可显著提高，但临床大部分患者抑郁症状却在服药2～6周后才得以改善。这提示该类药物还有其他的作用机理。进一步研究发现，神经可塑性在抑郁症的发病及治疗中起着重要的作用。抑郁症患者存在海马、前额叶皮质、杏仁核、前扣带回、腹侧纹状体等脑区体积缩小及代谢下降，且其萎缩程度与病程及抑郁发作次数相关[3～5]。而SSRI类等抗抑郁治疗后，可以部分逆转这种改变[6]。进一步研究发现氟西汀等SSRI类药物长期慢作用对中枢神经发育以及神经损伤后神经再生，尤其对海马、杏仁核、前部大脑皮层等部位的神经发生具有积极促进作用[7～10]。但SSRI类药物参与调节神经可塑性的作用机制尚不明确，目前比较认可的是“神经营养学说”，即SSRI类药物可能通过环磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP_PKA）、Ras促丝裂素激活蛋白酶（Ras_MAPK）等信号通路，激活神经营养因子赖以存活的关键转录因子，即cAMP反应元件结合蛋白（CREB），进而上调脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质源性神经营养因子（GDNF）和Bcl2蛋白的表达[11]。这些蛋白的高表达对中枢神经元的发育、分化，维持其存活和正常生理功能以及损伤后神经再生等均具有重要作用。SSRI类药物可能通过上调BDNF、GDNF、Bcl2蛋白等在脑内的表达，对中枢神经可塑性起着积极的调控作用。
2SSRI类药物与卒中后神经再生
研究发现，缺血性脑卒中发生后，中枢神经存在自身修复和再生，如脑室下区（又称室管膜下区）、海马及其他脑区的神经祖细胞能迁移到梗塞部位，并出现神经再生。其细胞学变化包括，神经元和神经胶质细胞前体的活化增殖、神经胶质细胞的活化，新生血管的迁移以及新的神经突触形成等。在实验模型中发现，上述现象在缺血性脑卒中发生后2～3周最明显，并且可持续3～6个月[12～15]。这些现象无疑与卒中后神经功能恢复密切相关。如前所述，SSRI类药物对中枢神经的可塑性具有积极的作用，那么，它对缺血性脑卒中后所发生的中枢神经可塑性是否也具有同样作用呢？在治疗脑卒中后抑郁患者过程中，发现SSRI类药物除能明显改善患者抑郁症状外，尚能促进患者脑卒中后神经功能恢复，包括运动、记忆、语言等功能的恢复，从而大大提高患者的生活质量。进一步研究发现，其神经功能的恢复与患者抑郁改善时间虽平行，但改善并无直线相关[16]，这提示其抗抑郁作用只是该类药物促进神经功能康复的机制之一。更为直接的证据为，数个临床试验中，将SSRI类药物运用在急性缺血性脑卒中且不伴有抑郁症状的患者中，其仍然存在良好的促进卒中后神经功能恢复作用。其中影响力最大的几个研究有：法国Chollet等人2011年发表在《柳叶刀神经病学》杂志上的FLAME研究。该研究是一个随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入113例（氟西汀组（20mg/d）57例，安慰剂组56例）伴有中至重度偏瘫（Fugl_Meyer运动评分≤55分）的缺血性脑卒中且不伴抑郁的患者，采用氟西汀和安慰剂分别治疗3个月后，氟西汀组运动功能改善显著优于安慰剂组（P<0.05），而两组不良反应发生率无显著差异[17]。Robinson等人的研究包括两个项目。其一将入组患者分成3组，分别予氟西汀（40mg/d）、去甲替林（100mg/d）以及安慰剂治疗3月，随访至1年后，发现予抗抑郁治疗组相比安慰剂组，神经功能恢复显著改善（P<0.02）[18]。项目2是一个多中心、随机，安慰剂对照研究，重点关注患者认知功能。他们采用艾司西酞普兰（10mg/d）治疗缺血性脑卒中且伴有认知障碍的患者129例，疗程3个月，结果发现，该药相比安慰剂能显著改善患者总体认知功能，尤其是语言和视觉相关记忆功能[19]。Pariente等人的研究利用功能MRI发现在缺血性脑卒中患者中，SSRI类药物的使用相比安慰剂能提高大脑皮层区兴奋性，且与临床出现的运动功能改善相关[20]。基于上述发现，Espinera等人进行了进一步研究，他们构建了缺血性卒中大鼠模型，然后分别给予西酞普兰（10mg/kg·d，静脉使用）和0.9%氯化钠注射液治疗。结果发现在治疗2周后，西酞普兰能明显改善大鼠感觉、运动功能。他们还观察到西酞普兰治疗组大鼠梗塞部位BNDF因子的表达以及梗塞区域内神经再生和血管密度均较对照组明显增加。同时还观察到治疗组大鼠脑内神经干细胞的增殖和迁移亦较对照组明显。这些现象都与缺血性脑卒中后神经功能恢复密切相关，提示SSRI类药物可能对缺血性脑卒中后神经再生起着积极促进作用[21]。 3SSRI类药物用于治疗急性缺血性脑卒中患者的优势与争议许多更大规模的SSRI类药物用于脑卒中治疗的临床试验正在进行，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中患者。SSRI类药物相对于新开发的药物有如下优势：1）SSRI类药物不以血管为靶向，可以和经典的动脉再灌注治疗互补；2）与开发一全新的药物投入临床后价格比，SSRI类药物价格不贵，性价比高，且疗程不长，患者经济压力不大；3）SSRI类药物用于急性缺血性脑卒中患者没有严格时间窗，方便其使用，相对r_tPA等时间窗严格的药物来说，可获益人群更广泛；4）SSRI类药物投入临床已20余年，使用经验相对丰富，不良反应相对少，其安全性及耐受性良好，能更好地被临床医生和患者接受。由于目前研究数据有限，尚存在以下争议：1）SSRI类药物用于抑郁症等相关治疗，其剂量及疗程已较明确且形成规范，但其用于治疗缺血性脑卒中患者的最佳剂量及疗程尚未明确。2）SSRI类药物的使用与中风，尤其是与颅内出血的关系尚存争议。最新的meta分析表明SSRI类药物长期使用可能增加颅内出血风险，大部分为脑实质出血（OR=1.30），但因脑实质出血发病率并不高，其绝对的风险可能非常低，大约相当于每33，333例SSRI类药物使用者中增加1例脑出血[22]。相比其对缺血脑性脑卒中后神经功能改善的贡献，其获益-风险比是支持其运用于急性缺血性脑卒中人群的。
尽管目前关于SSRI类药物是否应该常规用于缺血性脑卒中人群尚存在争议，但其在神经可塑性方面的积极作用为缺血性脑卒中的治疗提供新的思路。相信随着更多、更大规模的临床试验数据进一步指导和修正其在缺血性脑卒中患者的使用，SSRI类药物有望成为缺血性脑卒中治疗的新策略，这势必大大改善此类患者的生活质量，同时减轻其给社会和家庭带来的经济压力。
参考文献
[1]中华医学会神经内科分会脑血管病学组“缺血性脑卒中一级预防指南”撰写组.中国卒中一级预防指南2010[J].中华神经科杂志，2011，44（4）：282-288.
[2]王伊龙，吴敌，周永，等.中国七城市卒中患者急诊溶栓情况分析[J].中国卒中杂志，2009，1（4）：23-28.
[3]MacQueen GM， Campbell S， McEwen BS， et al.Course of illness， hippocampal function， and hippocampal volume in major depression[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（3）：1387-1392.
[4]Kronenberg G， Tebartz van Elst L， Regen F， et al. Reduced amygdala volume in newly admitted psychiatric in_patients with unipolar major depression[J]. J Psychiatr Res，2009，43（13）：1112-1117.
[5]Scheuerecker J， Meisenzahl EM， Koutsouleris N， et al. Orbitofrontal volume reductions during emotion recognition in patients with major depression[J]. J Psychiatry Neurosci，2010，35（5）：311-320.
[6]Hamilton JP， Siemer M， Gotlib IH. Amygdala volume in major depressive disorder：a meta_analysis of magnetic resonance imaging studies[J]. Mol Psychiatry， 2008，13（11）：993-1000.
[7]Homberg JR， Olivier JD， Blom T， et al. Fluoxetine exerts age_dependent effects on behavior and amygdala neuroplasticity in the rat[J].PLoS One，2011，6（1）：1-10.
[8]Rayen I， van den Hove DL， Prickaerts J， et al. Fluoxetine during development reverses the effects of prenatal stress on depressive_like behavior and hippocampal neurogenesis in adolescence[J]. PLoS One，2011，6（9）：1-9.
[9]Ampuero E， Rubio FJ， Falcon R， et al. Chronic fluoxetine treatment induces structural plasticity and selective changes in glutamate receptor subunits in the rat cerebral cortex[J]. Neuroscience，2010，169（1）：98-108.
[10]Guirado R， Varea E， Castillo_Gomez E， et al. Effects of chronic fluoxetine treatment on the rat somatosensory cortex： activation and induction of neuronal structural plasticity[J]. Neuroscience Letters，2009，457（1）：12-15.
中图分类号：R74.5；R971+.43文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）05_0418_03
doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.05.232008年全国第三次死因回顾抽样调查报告显示，脑血管病已成为了我国居民第一位死因。脑血管病的危害性不仅仅是其高致死率，更因为其高致残率。在存活的脑血管病患者中，约有75%不同程度地丧失劳动能力甚至自理能力，其中重度致残者约占40%[1]。尤其是脑血管病发病年龄趋于年轻化，高致残率对国家，对社会和家庭都造成了极大的经济和精神负担。在脑血管病中，最常见的是缺血性脑卒中，约占60%～80%。目前能显著改善缺血性脑卒中预后的治疗是迅速重建梗塞区域血流供应，如临床上推荐使用的重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt_PA），但其有严格的使用时间窗，大大限制其临床应用，发达国家溶栓监测报告显示溶栓比例约为4%～10%，我国溶栓比例更低，大约为2.7%[2]。近年来研究发现，选择性5_羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）在体外试验及动物试验中均能促进神经再生，一些小规模的临床试验也证实了这一作用。SSRI类药物无严格使用时间窗，价格相对较廉，有希望成为缺血性脑卒中常规治疗的潜质。本文就该类药物与缺血性脑卒中患者神经功能恢复方面的研究现状做一综述。
1SSRI类药物简介及药理机制
SSRI类药物为选择性血清素再吸收抑制剂，是第二代新型抗抑郁药物，包括临床常用的氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰及氟伏沙明等。自上世纪80年代末投入临床使用后，使抑郁症的治疗有了突破性进展。20余年的临床使用经验显示该类药物不良反应少而轻，患者耐受性良好，现仍被广泛用于治疗成人抑郁症、强迫症等。既往认为该类药物作用机制是通过抑制神经突触前膜对神经递质5_羟色胺（5_HT）的再摄取，从而增加5_HT在神经突触间隙中的浓度，发挥抗抑郁作用。但该理论却不能解释该类药物的临床治疗延迟现象。研究发现，抑郁症患者服用SSRI类药物后，其神经突触间隙的5_HT浓度能在数小时内即可显著提高，但临床大部分患者抑郁症状却在服药2～6周后才得以改善。这提示该类药物还有其他的作用机理。进一步研究发现，神经可塑性在抑郁症的发病及治疗中起着重要的作用。抑郁症患者存在海马、前额叶皮质、杏仁核、前扣带回、腹侧纹状体等脑区体积缩小及代谢下降，且其萎缩程度与病程及抑郁发作次数相关[3～5]。而SSRI类等抗抑郁治疗后，可以部分逆转这种改变[6]。进一步研究发现氟西汀等SSRI类药物长期慢作用对中枢神经发育以及神经损伤后神经再生，尤其对海马、杏仁核、前部大脑皮层等部位的神经发生具有积极促进作用[7～10]。但SSRI类药物参与调节神经可塑性的作用机制尚不明确，目前比较认可的是“神经营养学说”，即SSRI类药物可能通过环磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP_PKA）、Ras促丝裂素激活蛋白酶（Ras_MAPK）等信号通路，激活神经营养因子赖以存活的关键转录因子，即cAMP反应元件结合蛋白（CREB），进而上调脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质源性神经营养因子（GDNF）和Bcl2蛋白的表达[11]。这些蛋白的高表达对中枢神经元的发育、分化，维持其存活和正常生理功能以及损伤后神经再生等均具有重要作用。SSRI类药物可能通过上调BDNF、GDNF、Bcl2蛋白等在脑内的表达，对中枢神经可塑性起着积极的调控作用。
2SSRI类药物与卒中后神经再生
研究发现，缺血性脑卒中发生后，中枢神经存在自身修复和再生，如脑室下区（又称室管膜下区）、海马及其他脑区的神经祖细胞能迁移到梗塞部位，并出现神经再生。其细胞学变化包括，神经元和神经胶质细胞前体的活化增殖、神经胶质细胞的活化，新生血管的迁移以及新的神经突触形成等。在实验模型中发现，上述现象在缺血性脑卒中发生后2～3周最明显，并且可持续3～6个月[12～15]。这些现象无疑与卒中后神经功能恢复密切相关。如前所述，SSRI类药物对中枢神经的可塑性具有积极的作用，那么，它对缺血性脑卒中后所发生的中枢神经可塑性是否也具有同样作用呢？在治疗脑卒中后抑郁患者过程中，发现SSRI类药物除能明显改善患者抑郁症状外，尚能促进患者脑卒中后神经功能恢复，包括运动、记忆、语言等功能的恢复，从而大大提高患者的生活质量。进一步研究发现，其神经功能的恢复与患者抑郁改善时间虽平行，但改善并无直线相关[16]，这提示其抗抑郁作用只是该类药物促进神经功能康复的机制之一。更为直接的证据为，数个临床试验中，将SSRI类药物运用在急性缺血性脑卒中且不伴有抑郁症状的患者中，其仍然存在良好的促进卒中后神经功能恢复作用。其中影响力最大的几个研究有：法国Chollet等人2011年发表在《柳叶刀神经病学》杂志上的FLAME研究。该研究是一个随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入113例（氟西汀组（20mg/d）57例，安慰剂组56例）伴有中至重度偏瘫（Fugl_Meyer运动评分≤55分）的缺血性脑卒中且不伴抑郁的患者，采用氟西汀和安慰剂分别治疗3个月后，氟西汀组运动功能改善显著优于安慰剂组（P<0.05），而两组不良反应发生率无显著差异[17]。Robinson等人的研究包括两个项目。其一将入组患者分成3组，分别予氟西汀（40mg/d）、去甲替林（100mg/d）以及安慰剂治疗3月，随访至1年后，发现予抗抑郁治疗组相比安慰剂组，神经功能恢复显著改善（P<0.02）[18]。项目2是一个多中心、随机，安慰剂对照研究，重点关注患者认知功能。他们采用艾司西酞普兰（10mg/d）治疗缺血性脑卒中且伴有认知障碍的患者129例，疗程3个月，结果发现，该药相比安慰剂能显著改善患者总体认知功能，尤其是语言和视觉相关记忆功能[19]。Pariente等人的研究利用功能MRI发现在缺血性脑卒中患者中，SSRI类药物的使用相比安慰剂能提高大脑皮层区兴奋性，且与临床出现的运动功能改善相关[20]。基于上述发现，Espinera等人进行了进一步研究，他们构建了缺血性卒中大鼠模型，然后分别给予西酞普兰（10mg/kg·d，静脉使用）和0.9%氯化钠注射液治疗。结果发现在治疗2周后，西酞普兰能明显改善大鼠感觉、运动功能。他们还观察到西酞普兰治疗组大鼠梗塞部位BNDF因子的表达以及梗塞区域内神经再生和血管密度均较对照组明显增加。同时还观察到治疗组大鼠脑内神经干细胞的增殖和迁移亦较对照组明显。这些现象都与缺血性脑卒中后神经功能恢复密切相关，提示SSRI类药物可能对缺血性脑卒中后神经再生起着积极促进作用[21]。 3SSRI类药物用于治疗急性缺血性脑卒中患者的优势与争议许多更大规模的SSRI类药物用于脑卒中治疗的临床试验正在进行，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中患者。SSRI类药物相对于新开发的药物有如下优势：1）SSRI类药物不以血管为靶向，可以和经典的动脉再灌注治疗互补；2）与开发一全新的药物投入临床后价格比，SSRI类药物价格不贵，性价比高，且疗程不长，患者经济压力不大；3）SSRI类药物用于急性缺血性脑卒中患者没有严格时间窗，方便其使用，相对r_tPA等时间窗严格的药物来说，可获益人群更广泛；4）SSRI类药物投入临床已20余年，使用经验相对丰富，不良反应相对少，其安全性及耐受性良好，能更好地被临床医生和患者接受。由于目前研究数据有限，尚存在以下争议：1）SSRI类药物用于抑郁症等相关治疗，其剂量及疗程已较明确且形成规范，但其用于治疗缺血性脑卒中患者的最佳剂量及疗程尚未明确。2）SSRI类药物的使用与中风，尤其是与颅内出血的关系尚存争议。最新的meta分析表明SSRI类药物长期使用可能增加颅内出血风险，大部分为脑实质出血（OR=1.30），但因脑实质出血发病率并不高，其绝对的风险可能非常低，大约相当于每33，333例SSRI类药物使用者中增加1例脑出血[22]。相比其对缺血脑性脑卒中后神经功能改善的贡献，其获益-风险比是支持其运用于急性缺血性脑卒中人群的。
尽管目前关于SSRI类药物是否应该常规用于缺血性脑卒中人群尚存在争议，但其在神经可塑性方面的积极作用为缺血性脑卒中的治疗提供新的思路。相信随着更多、更大规模的临床试验数据进一步指导和修正其在缺血性脑卒中患者的使用，SSRI类药物有望成为缺血性脑卒中治疗的新策略，这势必大大改善此类患者的生活质量，同时减轻其给社会和家庭带来的经济压力。
参考文献
[1]中华医学会神经内科分会脑血管病学组“缺血性脑卒中一级预防指南”撰写组.中国卒中一级预防指南2010[J].中华神经科杂志，2011，44（4）：282-288.
[2]王伊龙，吴敌，周永，等.中国七城市卒中患者急诊溶栓情况分析[J].中国卒中杂志，2009，1（4）：23-28.
[3]MacQueen GM， Campbell S， McEwen BS， et al.Course of illness， hippocampal function， and hippocampal volume in major depression[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（3）：1387-1392.
[4]Kronenberg G， Tebartz van Elst L， Regen F， et al. Reduced amygdala volume in newly admitted psychiatric in_patients with unipolar major depression[J]. J Psychiatr Res，2009，43（13）：1112-1117.
[5]Scheuerecker J， Meisenzahl EM， Koutsouleris N， et al. Orbitofrontal volume reductions during emotion recognition in patients with major depression[J]. J Psychiatry Neurosci，2010，35（5）：311-320.
[6]Hamilton JP， Siemer M， Gotlib IH. Amygdala volume in major depressive disorder：a meta_analysis of magnetic resonance imaging studies[J]. Mol Psychiatry， 2008，13（11）：993-1000.
[7]Homberg JR， Olivier JD， Blom T， et al. Fluoxetine exerts age_dependent effects on behavior and amygdala neuroplasticity in the rat[J].PLoS One，2011，6（1）：1-10.
[8]Rayen I， van den Hove DL， Prickaerts J， et al. Fluoxetine during development reverses the effects of prenatal stress on depressive_like behavior and hippocampal neurogenesis in adolescence[J]. PLoS One，2011，6（9）：1-9.
[9]Ampuero E， Rubio FJ， Falcon R， et al. Chronic fluoxetine treatment induces structural plasticity and selective changes in glutamate receptor subunits in the rat cerebral cortex[J]. Neuroscience，2010，169（1）：98-108.
[10]Guirado R， Varea E， Castillo_Gomez E， et al. Effects of chronic fluoxetine treatment on the rat somatosensory cortex： activation and induction of neuronal structural plasticity[J]. Neuroscience Letters，2009，457（1）：12-15.