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[摘要] 目的 探討氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗急性脑梗死的效果及对血清炎症因子水平的影响。 方法 选取2016年7月～2017年10月我院急性脑梗死患者88例，分为观察组和对照组。两组患者均予以控制颅内压、血压和血糖、脑细胞保护、抗血小板聚集和改善脑部微循环等基础治疗。对照组加用氯吡格雷75 mg/次，1次/d，口服；观察组患者再加阿托伐他汀钙片20 mg/次，1次/d，口服。两组均连用8周。记录并比较两组患者治疗前后血清hs-CRP、TNF-α及IL-10指标的变化情况，比较其临床疗效。 结果 治疗8周后，两组患者血清hs-CRP和TNF-α显著下降，IL-10显著上升（P<0.05或P<0.01），观察组患者与对照组上升或下降幅度更显著（P<0.05）；且在临床总有效率方面比较观察组较对照组更高（χ2=5.09，P<0.05）。 结论 氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗急性脑梗死的效果显著，能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平，纠正抗炎症因子与促炎症因子比例紊乱，从而控制炎症反应。
[关键词] 急性脑梗死；氯吡格雷；阿托伐他汀；炎症因子
[中图分类号] R743.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）23-0114-04
Efficacy of clopidogrel combined with atorvastatin in the treatment of acute cerebral infarction and its effect on the levels of serum inflammatory factors
HUANG Feng1 PAN Chen1 ZHOU Yunfang2 QU Yanzhou3
1.Department of Pharmacy， Lishui People’s Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 2.Clinical Pharmaceutics Room， Lishui People’s Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 3.Department of Neurology， Lishui People’s Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China
[Abstract] Objective To investigate the efficacy of clopidogrel combined with atorvastatin in the treatment of acute cerebral infarction and its effect on serum inflammatory factors. Methods From July 2016 to October 2017， 88 patients with acute cerebral infarction were selected and divided into observation group and control group. Both groups of patients were given basic treatments such as control of intracranial pressure， blood pressure and blood glucose， brain cell protection， anti-platelet aggregation and improvement of brain microcirculation. The control group was further orally given clopidogrel of 75 mg/dose， once a day； the patients in the observation group were further orally given atorvastatin calcium tablets of 20 mg/dose， once a day. Both groups were administered for 8 weeks. The changes of serum hs-CRP， TNF-α and IL-10 before and after treatment were recorded and compared between the two groups， and its clinical efficacy was compared. Results After 8 weeks of treatment， serum hs-CRP and TNF-α were significantly decreased in both groups， and IL-10 was increased significantly（P<0.05 or P<0.01）. The increase or decrease in the observation group was more significant than that in the control group （P<0.05）； in terms of the total clinical efficacy， the observation group was higher than the control group （χ2=5.09， P<0.05）. Conclusion Clopidogrel combined with atorvastatin is effective in the treatment of acute cerebral infarction， which can reduce serum hs-CRP， TNF-α and IL-10 levels， correct the disordered ratio of anti-inflammatory factors and pro-inflammatory factors， so as to control the inflammatory response. [Key words] Acute cerebral infarction； Clopidogrel； Atorvastatin； Inflammatory factors
急性脑梗死是神经科常见急症，以中老年患者多见，具有发病率、致残率及复发率高的临床特点[1，2]。急性脑梗死的发病机制不完全阐明，其中不稳定动脉粥样硬化斑块破裂或形成溃疡是其发病的重要机制，而炎症因子水平异常导致的炎症损伤在其发病中扮演的作用越来越受临床重视，超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-10等是目前研究较多较活跃的炎症因子，参与急性脑梗死的炎症损伤过程[3，4]。氯吡格雷和阿托伐他汀是目前治疗脑梗死的常用药物，前者作为代表性血小板聚集抑制剂，近年来研究发现其具有抑制血管内斑块的炎症反应作用；后者是代表性的他汀类药物，近年来研究发现其亦具有抗炎症、抗氧化、抗血栓及改善血管内皮功能等作用，但两者连用是否具有协同抑制炎症反应作用国内外鲜有报道[5，6]。本研究观察了氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗急性脑梗死的临床疗效效果及对血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-10等炎症因子水平的调节作用，探讨氯吡格雷联合阿托伐他汀的协同抑制炎症反应作用，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年7月～2017年10月我院内科住院治疗急性脑梗死患者88例。纳入标准：①符合2010年制定的《急性缺血性脑卒中诊治指南》中的诊断标准[7]，且经头颅CT或MRI等检查证实；②发病时间<24 h。排除标准：①急性慢性感染性疾病、风湿免疫性疾病、内分泌、冠心病、恶性肿瘤等疾病；②以往有短暂性脑缺血发作、缺血性或出血性脑卒中病史。采用抛银币法将其分为观察组和对照组。两组性别、年龄和发病时间等相均衡（P>0.05）。见表1。
1.2 治疗方法
两组患者均予以控制颅内压、血压和血糖、脑细胞保护、抗血小板聚集和改善脑部微循环等基础治疗。对照组患者加用氯吡格雷（赛诺菲杭州制药公司，规格：75 mg×7片，国药准字J20130083）75 mg/次，1次/d，口服；观察组患者再加阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，规格：20 mg×7片，国药准字H20051408）20 mg/次，1次/d，口服。两组疗程均为8周。记录并比较两组患者治疗前后血清hs-CRP、TNF-α及IL-10指标的变化情况，并比较其临床疗效。
1.3 观察指标
1.3.1 hs-CRP、TNF-α和IL-10检测 采集晨空腹静脉血约5 mL，离心机低温离心后分离出血清，hs-CRP采用免疫透射比濁法测定，TNF-α、IL-10采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。
1.3.2 疗效评估标准[7] 以神经缺损程度评分好转率评估其疗效[好转率=（治疗前神经缺损程度评分-治疗后神经缺损程度评分）/治疗前神经缺损程度评分×100%]，其中痊愈：91%～100%，显著进步：46%～90%，进步：18%～45%，无效：<18%。除无效均为总有效。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0软件，计量和计数资料结果分别以均数±标准差（x±s）和率[n（%）]表示，分别采用t检验和χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者血清炎症因子比较
治疗前两组患者血清hs-CRP、TNF-α及IL-10水平比较接近（P>0.05）。治疗8周后，两组患者血清hs-CRP和TNF-α显著下降，IL-10显著上升（P<0.05或P<0.01），且观察组患者与对照组比较上升或下降幅度更显著（P<0.05）。见表2。
2.2 两组患者疗效比较
治疗8周后，在临床总有效率方面比较，观察组较对照组更高，差异有统计学意义（χ2=5.09，P<0.05）。见表3。
3 讨论
近年来促炎症因子和抗炎症因子比例紊乱在急性脑梗死的发病中作用受到高度重视，其中hs-CRP、TNF-α和IL-10是目前研究较多较活跃的指标[8-10]。hs-CRP是肝细胞分泌的非特异性急性促炎症因子，主要通过加快促炎症因子的释放与分泌，参与各种动脉粥样硬化疾病的炎症发展过程，可判断脑梗死患者的预后及预测其危险性，是动脉粥样硬化发生、发展的重要指标[11]。TNF-α主要由单核巨噬细胞和T淋巴细胞释放与合成，可诱导强效血管活性物质收缩毛细血管作用，减少脑循环供血量加重脑缺血，并增加毛细血管通透性，加重脑损伤水肿程度，在脑梗死炎症损伤过程中起“核心”作用[12]。IL-10是T淋巴细胞、活化的B细胞、单核巨噬细胞等分泌释放抗炎症因子，可直接或间接抑制促炎症因子的分泌，在脑组织缺血性炎症损伤时起保护作用[13]。因此，调节hs-CRP、TNF-α和IL-10等炎性因子水平异常，纠正促炎症因子与抗炎症因子比例失调，控制脑梗死后炎症损伤的病理过程是治疗急性脑梗死的新方向及新途径。
氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类的抗血小板聚集药，主要通过结合血小板表面的ADP受体，从而干扰了纤维蛋白原与血小板膜的结合，起抑制血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活化作用，具有不可逆的抗血小板效应；同时氯吡格雷结构上的改变，其抗血小板聚集及抑制抗血小板活化作用明显升高，能显著改善血液流变，改善微循环，增加大脑血供，加快大脑细胞功能的恢复，能有效减少或预防卒中的复发[14-16]。他汀类药物是一种羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，早期作为一种降脂药为人们所熟知。近年来大量研究发现他汀类药物除具有良好的降脂作用外，还可抑制炎症反应和保护血管内皮功能，支架动脉易损斑块的稳定性，已广泛应用于脑卒中一、二级预防中[17-23]。阿托伐他汀是代表性的他汀类药物，主要是通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，降低血浆脂蛋白及降低血脂作用水平。另一方面，阿托伐他汀还能抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞的增殖，减轻炎症反应，改善内皮功能，稳定或逆转斑块[24-25]。本研究治疗8周后，观察组患者血清hs-CRP和TNF-α下调与血清IL-10上调较对照组更显著，且其临床总有效率较对照组更佳。提示氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗急性脑梗死的效果显著，能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平。我们推测氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗可能通过降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平，纠正抗炎症因子与促炎症因子比例紊乱，从而控制炎症反应达到治疗目的。但由于外周血与脑脊液之间存在血脑屏障，外周血hs-CRP、TNF-α和IL-10水平的变化并不一定与脑脊液中的变化一致，必要时进行深入研究探讨。 总之，氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗急性脑梗死的效果显著，能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平，纠正抗炎症因子与促炎症因子比例紊乱，从而控制炎症反应。本研究的样本量偏少且观察时间偏短，必要时增加样本量及延长观察时间进行深入的研究探讨。
[参考文献]
[1] Prati P，Tosetto A，Casaroli M，et al. Carotid plaque morphology improves stroke risk prediction： usefulness of a new ultrasonographic score[J]. Cerebrovasc，2011，31（3）：300-304.
[2] Mutasem A Hamed，Zi X Hong，Xiao Bo，et al. Acute and subacute phase of cerebral infarction after treatment with acupuncture and medical therapy[J]. American Journal of Infectious Diseases，2007，3（1）：7-10.
[3] Rothenburg LS，Herrmann N，Swardfager W，et al. The relationship between inflammatory markers and post stroke cognitive impairment[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol，2010，23（3）：199-205.
[4] 张健平，刘巍. 炎症因子表达及凝血相关指标检验在急性进展性脑梗死中的应用价值[J]. 中国实用神经疾病杂志，2016，19（13）：92-99.
[5] 王灵红，章雅妮，李佳，等. 阿托伐他汀鈣与氢氯吡格雷联用对老年急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的影响[J]. 中国老年学杂志，2015，35（21）：6113-6114.
[6] 马朝军. 阿托伐他汀钙对脑梗死合并高脂血症及颈动脉粥样硬化斑块患者的影响[J]. 中国继续医学教育，2016，8（10）：113-114.
[7] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南[J]. 中华神经科杂志， 2010，43（2）：146-153.
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[19] Adams RJ，Albers G，Alberts MJ，et al. Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack[J]. Stroke，2008，39（5）：1647-1652.
[20] 冯艳，袁丽品，徐长水，等. 阿托伐他汀联合氯吡格雷稳定老年脑梗死患者颈动脉粥样斑块效果分析[J]. 中华神经医学杂志，2011，10（5）：505-506.
[21] 王红岩. 氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗急性脑梗死的疗效及对血清hs-CRP的影响[J]. 中国现代医生，2016， 54（5）：29-31.
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[24] 陈琳. 阿托伐他汀治疗老年急性脑梗死患者临床疗效观察[J]. 中华老年医学杂志，2014，33（5）：457-458.
[25] 苏彦果. 不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者高敏C反应蛋白及基质金属蛋白酶9的影响[J]. 中国临床医生，2014，42（7）：35-37.
（收稿日期：2018-03-08）
[关键词] 急性脑梗死；氯吡格雷；阿托伐他汀；炎症因子
[中图分类号] R743.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）23-0114-04
Efficacy of clopidogrel combined with atorvastatin in the treatment of acute cerebral infarction and its effect on the levels of serum inflammatory factors
HUANG Feng1 PAN Chen1 ZHOU Yunfang2 QU Yanzhou3
1.Department of Pharmacy， Lishui People’s Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 2.Clinical Pharmaceutics Room， Lishui People’s Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 3.Department of Neurology， Lishui People’s Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China
[Abstract] Objective To investigate the efficacy of clopidogrel combined with atorvastatin in the treatment of acute cerebral infarction and its effect on serum inflammatory factors. Methods From July 2016 to October 2017， 88 patients with acute cerebral infarction were selected and divided into observation group and control group. Both groups of patients were given basic treatments such as control of intracranial pressure， blood pressure and blood glucose， brain cell protection， anti-platelet aggregation and improvement of brain microcirculation. The control group was further orally given clopidogrel of 75 mg/dose， once a day； the patients in the observation group were further orally given atorvastatin calcium tablets of 20 mg/dose， once a day. Both groups were administered for 8 weeks. The changes of serum hs-CRP， TNF-α and IL-10 before and after treatment were recorded and compared between the two groups， and its clinical efficacy was compared. Results After 8 weeks of treatment， serum hs-CRP and TNF-α were significantly decreased in both groups， and IL-10 was increased significantly（P<0.05 or P<0.01）. The increase or decrease in the observation group was more significant than that in the control group （P<0.05）； in terms of the total clinical efficacy， the observation group was higher than the control group （χ2=5.09， P<0.05）. Conclusion Clopidogrel combined with atorvastatin is effective in the treatment of acute cerebral infarction， which can reduce serum hs-CRP， TNF-α and IL-10 levels， correct the disordered ratio of anti-inflammatory factors and pro-inflammatory factors， so as to control the inflammatory response. [Key words] Acute cerebral infarction； Clopidogrel； Atorvastatin； Inflammatory factors
急性脑梗死是神经科常见急症，以中老年患者多见，具有发病率、致残率及复发率高的临床特点[1，2]。急性脑梗死的发病机制不完全阐明，其中不稳定动脉粥样硬化斑块破裂或形成溃疡是其发病的重要机制，而炎症因子水平异常导致的炎症损伤在其发病中扮演的作用越来越受临床重视，超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-10等是目前研究较多较活跃的炎症因子，参与急性脑梗死的炎症损伤过程[3，4]。氯吡格雷和阿托伐他汀是目前治疗脑梗死的常用药物，前者作为代表性血小板聚集抑制剂，近年来研究发现其具有抑制血管内斑块的炎症反应作用；后者是代表性的他汀类药物，近年来研究发现其亦具有抗炎症、抗氧化、抗血栓及改善血管内皮功能等作用，但两者连用是否具有协同抑制炎症反应作用国内外鲜有报道[5，6]。本研究观察了氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗急性脑梗死的临床疗效效果及对血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-10等炎症因子水平的调节作用，探讨氯吡格雷联合阿托伐他汀的协同抑制炎症反应作用，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年7月～2017年10月我院内科住院治疗急性脑梗死患者88例。纳入标准：①符合2010年制定的《急性缺血性脑卒中诊治指南》中的诊断标准[7]，且经头颅CT或MRI等检查证实；②发病时间<24 h。排除标准：①急性慢性感染性疾病、风湿免疫性疾病、内分泌、冠心病、恶性肿瘤等疾病；②以往有短暂性脑缺血发作、缺血性或出血性脑卒中病史。采用抛银币法将其分为观察组和对照组。两组性别、年龄和发病时间等相均衡（P>0.05）。见表1。
1.2 治疗方法
两组患者均予以控制颅内压、血压和血糖、脑细胞保护、抗血小板聚集和改善脑部微循环等基础治疗。对照组患者加用氯吡格雷（赛诺菲杭州制药公司，规格：75 mg×7片，国药准字J20130083）75 mg/次，1次/d，口服；观察组患者再加阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，规格：20 mg×7片，国药准字H20051408）20 mg/次，1次/d，口服。两组疗程均为8周。记录并比较两组患者治疗前后血清hs-CRP、TNF-α及IL-10指标的变化情况，并比较其临床疗效。
1.3 观察指标
1.3.1 hs-CRP、TNF-α和IL-10检测 采集晨空腹静脉血约5 mL，离心机低温离心后分离出血清，hs-CRP采用免疫透射比濁法测定，TNF-α、IL-10采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。
1.3.2 疗效评估标准[7] 以神经缺损程度评分好转率评估其疗效[好转率=（治疗前神经缺损程度评分-治疗后神经缺损程度评分）/治疗前神经缺损程度评分×100%]，其中痊愈：91%～100%，显著进步：46%～90%，进步：18%～45%，无效：<18%。除无效均为总有效。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0软件，计量和计数资料结果分别以均数±标准差（x±s）和率[n（%）]表示，分别采用t检验和χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者血清炎症因子比较
治疗前两组患者血清hs-CRP、TNF-α及IL-10水平比较接近（P>0.05）。治疗8周后，两组患者血清hs-CRP和TNF-α显著下降，IL-10显著上升（P<0.05或P<0.01），且观察组患者与对照组比较上升或下降幅度更显著（P<0.05）。见表2。
2.2 两组患者疗效比较
治疗8周后，在临床总有效率方面比较，观察组较对照组更高，差异有统计学意义（χ2=5.09，P<0.05）。见表3。
3 讨论
近年来促炎症因子和抗炎症因子比例紊乱在急性脑梗死的发病中作用受到高度重视，其中hs-CRP、TNF-α和IL-10是目前研究较多较活跃的指标[8-10]。hs-CRP是肝细胞分泌的非特异性急性促炎症因子，主要通过加快促炎症因子的释放与分泌，参与各种动脉粥样硬化疾病的炎症发展过程，可判断脑梗死患者的预后及预测其危险性，是动脉粥样硬化发生、发展的重要指标[11]。TNF-α主要由单核巨噬细胞和T淋巴细胞释放与合成，可诱导强效血管活性物质收缩毛细血管作用，减少脑循环供血量加重脑缺血，并增加毛细血管通透性，加重脑损伤水肿程度，在脑梗死炎症损伤过程中起“核心”作用[12]。IL-10是T淋巴细胞、活化的B细胞、单核巨噬细胞等分泌释放抗炎症因子，可直接或间接抑制促炎症因子的分泌，在脑组织缺血性炎症损伤时起保护作用[13]。因此，调节hs-CRP、TNF-α和IL-10等炎性因子水平异常，纠正促炎症因子与抗炎症因子比例失调，控制脑梗死后炎症损伤的病理过程是治疗急性脑梗死的新方向及新途径。
氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类的抗血小板聚集药，主要通过结合血小板表面的ADP受体，从而干扰了纤维蛋白原与血小板膜的结合，起抑制血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活化作用，具有不可逆的抗血小板效应；同时氯吡格雷结构上的改变，其抗血小板聚集及抑制抗血小板活化作用明显升高，能显著改善血液流变，改善微循环，增加大脑血供，加快大脑细胞功能的恢复，能有效减少或预防卒中的复发[14-16]。他汀类药物是一种羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，早期作为一种降脂药为人们所熟知。近年来大量研究发现他汀类药物除具有良好的降脂作用外，还可抑制炎症反应和保护血管内皮功能，支架动脉易损斑块的稳定性，已广泛应用于脑卒中一、二级预防中[17-23]。阿托伐他汀是代表性的他汀类药物，主要是通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，降低血浆脂蛋白及降低血脂作用水平。另一方面，阿托伐他汀还能抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞的增殖，减轻炎症反应，改善内皮功能，稳定或逆转斑块[24-25]。本研究治疗8周后，观察组患者血清hs-CRP和TNF-α下调与血清IL-10上调较对照组更显著，且其临床总有效率较对照组更佳。提示氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗急性脑梗死的效果显著，能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平。我们推测氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗可能通过降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平，纠正抗炎症因子与促炎症因子比例紊乱，从而控制炎症反应达到治疗目的。但由于外周血与脑脊液之间存在血脑屏障，外周血hs-CRP、TNF-α和IL-10水平的变化并不一定与脑脊液中的变化一致，必要时进行深入研究探讨。 总之，氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗急性脑梗死的效果显著，能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平，纠正抗炎症因子与促炎症因子比例紊乱，从而控制炎症反应。本研究的样本量偏少且观察时间偏短，必要时增加样本量及延长观察时间进行深入的研究探讨。
[参考文献]
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[2] Mutasem A Hamed，Zi X Hong，Xiao Bo，et al. Acute and subacute phase of cerebral infarction after treatment with acupuncture and medical therapy[J]. American Journal of Infectious Diseases，2007，3（1）：7-10.
[3] Rothenburg LS，Herrmann N，Swardfager W，et al. The relationship between inflammatory markers and post stroke cognitive impairment[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol，2010，23（3）：199-205.
[4] 张健平，刘巍. 炎症因子表达及凝血相关指标检验在急性进展性脑梗死中的应用价值[J]. 中国实用神经疾病杂志，2016，19（13）：92-99.
[5] 王灵红，章雅妮，李佳，等. 阿托伐他汀鈣与氢氯吡格雷联用对老年急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的影响[J]. 中国老年学杂志，2015，35（21）：6113-6114.
[6] 马朝军. 阿托伐他汀钙对脑梗死合并高脂血症及颈动脉粥样硬化斑块患者的影响[J]. 中国继续医学教育，2016，8（10）：113-114.
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（收稿日期：2018-03-08）