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【摘要】 凋亡发生是一个主动过程，该过程的启动和进行受到基因的精确调控，目前发现细胞凋亡存在三条通路：死亡受体通路、线粒体通路和内质网通路，各条通路间又有相互联系，共同控制细胞凋亡。
【关键词】 细胞凋亡；死亡受体；线粒体；内质网；信号传导通路
细胞凋亡是生物体细胞的主动消亡过程，是多细胞有机体调控机体发育、控制细胞衰老、维持内环境稳定的重要机制。细胞凋亡发生过程的启动和进行受到精确调控，具有独特而复杂的信号系统。各种凋亡信号通过信号传导通路传至细胞内，激活靶分子而产生细胞效应，引发细胞凋亡[1]。细胞凋亡的最终途径是DNA的降解，迄今为止，细胞的凋亡过程确切机制尚不完全清楚，根据起始激活的Caspase不同，凋亡激活的途径分为3种：死亡受体活化途径、线粒体损伤途径、内质网应激启动的凋亡途径[2]。
1 死亡受体活化途径。
死亡受体活化途径又称外源性途径，是经典的凋亡途径。死亡受体介导细胞凋亡的途径主要是通过Fas/FasL、TNFR、TRAIL诱导的，各途径主要是通过跨膜受体将信号由胞外传递到胞内，衔接蛋白与受体结合后，再由执行蛋白与衔接蛋白结合，进而诱导细胞凋亡[3]。Fas/FasL：Fas（又名Apo1或CD95），是细胞表面分子量为48 kD的Ⅰ型转膜蛋白，含有319个氨基酸残基。Fas由胞浆的C末端区、跨膜区、胞膜外的N末端区三部分组成。胞内区含有死亡结构域DD，在传递凋亡信号中发挥关键性作用，但其C末端15个氨基酸若被除去，则细胞对凋亡的敏感性增强，因此也被认为是死亡抑制域；疏水性的跨膜区由19个aa组成；胞外的N末端区含有3个CRD、长度约40个aa的结构域，是配体结合区域。Fas可在许多组织细胞中表达，其中以免疫系统的表达最丰富，如活化的T和B淋巴细胞、NK细胞等，在肝、肾、心、肺、等组织中也有较高水平表达，特别是成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞FasL是Fas的配体，是由281个aa组成的分子量为40kD的Ⅱ型转膜蛋白，也分为胞内区、跨膜区和胞外区三部分。FasL的分布较为局限，主要分布在活化的T淋巴细胞表面。膜结合型的FasL（mFasL）可被金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性的FasL（sFasL），而三聚化的sFasL才具有功能。Fas的天然配体为FasL（Fas ligand），属肿瘤坏死因子配体超家族（tumor necrosis factor ligand superfamily member）成员。FasL与其受体Fas结合，诱导Fas分子聚集形成三聚体，通过胞浆内死亡结构域与适配蛋白FADD结合，FADD效应结构域与caspase-8结合形成诱导死亡信号复合物（DISC）。当DISC大量生成时活化的caspase-8可以绕开线粒体直接激活caspase家族其他成员，如caspase-3、caspase-7、caspase-6，引发细胞结构蛋白和功能蛋白裂解导致细胞凋亡；当DISC生成不足时，需先激活线粒体后才能继而活化caspase-8、caspase-3导致细胞凋亡。TNFR：TNF（mTNF）是由233个氨基酸组成的26kDa的Ⅱ型跨膜蛋白，其中前76个氨基酸作为信号肽直接引导蛋白向质膜区运动。mTNF可被金属蛋白酶TACE作用于Ala-66和Val-67氨基酸上形成一个只有17kDa的可溶性TNF即sTNF。sTNF和mTNF可以单体、二聚体或三聚体蛋白的形式共存。TNF通过TNFR1和TNFR2两种受体介导其发挥生物学效应。sTNF仅能激活TNFR1，mTNF可激活TNFR1和TNFR2。TNFR1是一个55kDa的蛋白，几乎在所有细胞类型中均有所表达，其胞内区含有DD。TNFR2是一个75kDa的蛋白，其仅在寡树突胶质细胞、星型胶质细胞、T细胞、肌细胞、胸腺细胞、人骨髓间充质干细胞中表达，其胞质区不含DD。相关研究表明生长因子颗粒蛋白前体PGRN是TNFR1和TNFR2的新配体，颗粒蛋白前体（progranulin）作为TNF的拮抗剂与二者相互反应。事实上，PGRN与TNFR1和TNFR2的亲和力胜于TNF。TRAIL：TRAIL是Ⅱ型跨膜蛋白，因为其与TNF家族成员Fas/Apo-1配体同源性极高，被命名为TRAIL或Apo2L。由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成，在其胞内区有一个短的N-端结构域，胞外有一个长的C-末端受体结合区域。TRAIL可在正常人的多种组织中表达，如心脏、胸腺、小肠、卵巢、胎盘、骨骼肌、外周淋巴细胞等，而在脑、肝及睾丸中不表达。TRAIL在维持某些T细胞动态平衡以及在NK细胞、T-细胞介导的滤过性病毒和致瘤性转化细胞的清除中发挥重要作用。
2 线粒体损伤途径
线粒体损伤途径又称内源性途径，亦是经典的凋亡途径。线粒体主要由基质、内膜、外膜和膜间隙组成。内膜含有ATP合酶、电子传递链、腺苷酸转位子，生理条件下，这些分子维持电化学梯度；Bcl-2位于内膜，在维持线粒体电位中起重要作用。外膜含有电压依赖的阴离子通道（Voltage-dependent anion channel，VDAC）；膜间隙含有细胞色素C（Cytochrome C，Cytc），Caspases酶原、腺苷酸激酶和凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）。线粒体的膜通道是细胞凋亡线粒体途径的基本因素。线粒体是多种促细胞凋亡信号转导分子的靶点，同时也是细胞死亡通路的整合元件，在各种促细胞凋亡信号作用下，线粒体通透性转变孔（MPT pore，MPTP）不可逆过渡开放，导致线粒体跨膜电位崩解，呼吸链解偶联，线粒体基质渗透压升高，内膜肿胀，位于线粒体膜间隙的Cytc等释放于细胞浆内，Cytc的释放是线粒体凋亡路径的主要步骤，在ATP/dATP存在的情况下，Cytc与凋亡蛋白酶活化因子（apoptotic protease-act ivating factor，Apa-f 1）形成多聚复合体，通过Apa-f1氨基端的caspase募集结构域（caspase recruitment domain，CARD）募集胞质中的caspase-9前体，从而使其自我剪切而活化并启动caspase级联反应，激活下游的caspase-3和caspase-7，完成对其相应底物的切割，引起细胞凋亡。MPTP的分子结构尚未完全确定，通常认为是一个蛋白复合体，包括内膜蛋白如腺嘌呤核苷酸易位子（adenine nucleot ide translocator，ANT）和外膜蛋白即电压依赖性阴离子通道（voltage-dependent anion channel，VDAC），二者协调一致，桥连线粒体内外膜形成孔道。Bcl-2家族控制着线粒体外膜和内膜的通透性，包括Bax，Bak，Bad，Bid和Bim，通过形成一个通道启动MPTP。Bcl-2和Bd-xL主要分布于线粒体膜和细胞质中，具有拮抗凋亡的作用；Bax和Bid等分布于细胞质中，具有促进凋亡的作用。位于胞浆的Bid被caspase-8切割成截断的tBid（truncated Bid，tBid），tBid有很强的促凋亡活性，转移到线粒体膜将凋亡信号传递至线粒体，造成线粒体损伤并诱导其激发MPT，释放Cytc，引发凋亡。Bcl-2抑制Bid诱导的凋亡，它不阻止Bid加工或tBid转位，但抑制线粒体膜tBid插入、Bax转位和Bax/Bax寡聚化。 3 内质网应激启动的凋亡途径
内质网应激启动的途径是近年来才发现的一种新的凋亡途径。内质网在细胞内分布广泛，是细胞内重要的细胞器。其内膜面积占细胞所有膜结构的50%，体积占细胞总体积的10%。内质网巨大的膜结构在细胞内提供了一个宽广的分子组装、反应平台，因而在多信号调控中起到关键作用。内质网是高度动态平衡的细胞器，具有极强的内稳态系统，然而在多种生理病理条件下，一些内源性和外源性刺激会引起内质网稳态失衡，如大量未折叠蛋白和错误折叠蛋白的集聚与内质网有限的蛋白折叠能力之间的不平衡、内质网钙离子的释放与纳入之间的不平衡等，内质网稳态的改变将激活相应的信号传导通路，诱发内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS），若机体受到持续严重的ERS时，ERS就将激活一些凋亡信号分子如CHOP、JNK、Caspase，而诱导细胞凋亡。CHOP/GADD153（生长停滞及DNA损伤基因，growth arrest and DNA-damage-inducible gene 153）是内质网应激特异的一个转录因子，属于C/EBP转录因子家族成员。CHOP含有一个N端转录激活域和C端的碱性锌指（bZIP）结构域。PERK、ATF6以及IRE1都能诱导CHOP的转录，其中PERK-Eif2α-ATF4是CHOP蛋白表达主要途径。在正常情况下，CHOP主要存在于细胞质中，含量很低。在细胞处于应激状态下，CHOP的表达量大大增加并聚集在细胞核内，过量表达的CHOP能促进细胞凋亡。CHOP能激活GADD34、ERO1和死亡受体DR5等凋亡反应蛋白。GADD34与蛋白磷酸酶2C能促进eIF2α的去磷酸化，增加内质网伴侣蛋白的生物合成。ERO1能编码一个内质网氧化酶，使内质网产生一个过氧化环境。DR5编码一个能够激活caspases蛋白级联反应膜表面死亡受体。CHOP还能调节其他基因的转录，比如Bcl-2家族蛋白。CHOP与cAMP反应元件结合蛋白（CREB）形成二聚体能抑制Bcl-2蛋白的表达，这可以促进线粒体对促凋亡因素的敏感性。JNK通过IRE1-TRAF2-ASK1复合物激活，活化后的JNK可从细胞质转移到细胞核中，通过磷酸化激活c-jun、c-Fos、EIK-1等转录因子，而调节下游凋亡相关靶基因的表达。如JNK入核激活转录因子后有诱导FasL、TNF等配体蛋白的表达，而启动死亡受体途径的细胞凋亡；也可上调BH3-only蛋白如Bim、Bid、DP5的表达，而活化Bax等促凋亡蛋白介导线粒体途径的细胞凋亡。Caspase-12是Caspase亚家族成员，定位于内质网外膜，是介导内质网应激凋亡的关键分子，在死亡受体和线粒体凋亡途径中是不被活化的。实验发现Caspase-12缺陷鼠能抵抗内质网应激引起的凋亡，而对其他死亡刺激仍可发生细胞凋亡，这说明Caspase-12与内质网应激介导凋亡的机制有关，而与非内质网应激介导的凋亡无关。Caspase-12主要通过Ca2+依赖的calpain活化机制、肿瘤坏死因子受体相关因子2（TNF receptor-associated factor 2，TRAF2）依赖性机制、Caspase-7 ER转位机制、（GRP78、Caspase-7、Caspase-12）复合物机制4个途径活化。
4 三条途径的联系
细胞凋亡发生的信号转导途径是多样的，这些途径彼此间相互促进或制约，形成了错综复杂的调控网络。譬如内质网通路和线粒体通路之间存在着密切的联系，内质网钙离子的释放是线粒体释放Cytc的一个早期事件，即依赖内质网的线粒体内钙离子改变是重要的促进Cytc释放的信号。促凋亡Bc了-2家族成员Bak和Bax可迅速清空内质网Ca2+，使线粒体对Ca2+内流和细胞色素C释放敏感，从而调节细胞色素C释放的动力学和调节凋亡。另外线粒体途径与死亡受体途径也不能完全分开，两者除了可在Caspase-3处会合并通过Caspase-3激活下游底物而呈现凋亡细胞的共同特点外，另一个汇合点是Bcl-2基因产物。最近研究结果显示Bcl-2可通过干扰死亡受体途径而抑制细胞凋亡。Fas与其配体结合后通过衔接蛋白FADD激活caspase-8，后者的优势底物除Bid外，最近发现内质网膜上的BAP31可被其特异剪切，caspase-8对内质网BAP31的剪切诱导Ca2+依赖的线粒体分裂，提高cytc的释放。而未剪接的BAP31与内质网的A4蛋白持续结合，抑制Fas诱导的细胞色素c的释放和凋亡。这显示死亡受体通路与内质网通路间也存在不可分割的密切联系。
参考文献
[1] YANG S，MENG J，QU Y，et al.The progress on the signal transduction pathways of apoptosis[J].Chinese Journal of Comparative Medicine，2007，5：014.
[2] Rao R V，Hermel E，Castro-Obregon S，et al.Coupling endoplasmic reticulum stress to the cell death program mechanism of caspase activation[J].Journal of Biological Chemistry，2001，276（36）：33869-33874.
[3] 赵美玲，季宇彬，毕明刚.细胞凋亡的死亡受体途径[J].黑龙江医药，2013，26（2）：196-199.
【关键词】 细胞凋亡；死亡受体；线粒体；内质网；信号传导通路
细胞凋亡是生物体细胞的主动消亡过程，是多细胞有机体调控机体发育、控制细胞衰老、维持内环境稳定的重要机制。细胞凋亡发生过程的启动和进行受到精确调控，具有独特而复杂的信号系统。各种凋亡信号通过信号传导通路传至细胞内，激活靶分子而产生细胞效应，引发细胞凋亡[1]。细胞凋亡的最终途径是DNA的降解，迄今为止，细胞的凋亡过程确切机制尚不完全清楚，根据起始激活的Caspase不同，凋亡激活的途径分为3种：死亡受体活化途径、线粒体损伤途径、内质网应激启动的凋亡途径[2]。
1 死亡受体活化途径。
死亡受体活化途径又称外源性途径，是经典的凋亡途径。死亡受体介导细胞凋亡的途径主要是通过Fas/FasL、TNFR、TRAIL诱导的，各途径主要是通过跨膜受体将信号由胞外传递到胞内，衔接蛋白与受体结合后，再由执行蛋白与衔接蛋白结合，进而诱导细胞凋亡[3]。Fas/FasL：Fas（又名Apo1或CD95），是细胞表面分子量为48 kD的Ⅰ型转膜蛋白，含有319个氨基酸残基。Fas由胞浆的C末端区、跨膜区、胞膜外的N末端区三部分组成。胞内区含有死亡结构域DD，在传递凋亡信号中发挥关键性作用，但其C末端15个氨基酸若被除去，则细胞对凋亡的敏感性增强，因此也被认为是死亡抑制域；疏水性的跨膜区由19个aa组成；胞外的N末端区含有3个CRD、长度约40个aa的结构域，是配体结合区域。Fas可在许多组织细胞中表达，其中以免疫系统的表达最丰富，如活化的T和B淋巴细胞、NK细胞等，在肝、肾、心、肺、等组织中也有较高水平表达，特别是成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞FasL是Fas的配体，是由281个aa组成的分子量为40kD的Ⅱ型转膜蛋白，也分为胞内区、跨膜区和胞外区三部分。FasL的分布较为局限，主要分布在活化的T淋巴细胞表面。膜结合型的FasL（mFasL）可被金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性的FasL（sFasL），而三聚化的sFasL才具有功能。Fas的天然配体为FasL（Fas ligand），属肿瘤坏死因子配体超家族（tumor necrosis factor ligand superfamily member）成员。FasL与其受体Fas结合，诱导Fas分子聚集形成三聚体，通过胞浆内死亡结构域与适配蛋白FADD结合，FADD效应结构域与caspase-8结合形成诱导死亡信号复合物（DISC）。当DISC大量生成时活化的caspase-8可以绕开线粒体直接激活caspase家族其他成员，如caspase-3、caspase-7、caspase-6，引发细胞结构蛋白和功能蛋白裂解导致细胞凋亡；当DISC生成不足时，需先激活线粒体后才能继而活化caspase-8、caspase-3导致细胞凋亡。TNFR：TNF（mTNF）是由233个氨基酸组成的26kDa的Ⅱ型跨膜蛋白，其中前76个氨基酸作为信号肽直接引导蛋白向质膜区运动。mTNF可被金属蛋白酶TACE作用于Ala-66和Val-67氨基酸上形成一个只有17kDa的可溶性TNF即sTNF。sTNF和mTNF可以单体、二聚体或三聚体蛋白的形式共存。TNF通过TNFR1和TNFR2两种受体介导其发挥生物学效应。sTNF仅能激活TNFR1，mTNF可激活TNFR1和TNFR2。TNFR1是一个55kDa的蛋白，几乎在所有细胞类型中均有所表达，其胞内区含有DD。TNFR2是一个75kDa的蛋白，其仅在寡树突胶质细胞、星型胶质细胞、T细胞、肌细胞、胸腺细胞、人骨髓间充质干细胞中表达，其胞质区不含DD。相关研究表明生长因子颗粒蛋白前体PGRN是TNFR1和TNFR2的新配体，颗粒蛋白前体（progranulin）作为TNF的拮抗剂与二者相互反应。事实上，PGRN与TNFR1和TNFR2的亲和力胜于TNF。TRAIL：TRAIL是Ⅱ型跨膜蛋白，因为其与TNF家族成员Fas/Apo-1配体同源性极高，被命名为TRAIL或Apo2L。由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成，在其胞内区有一个短的N-端结构域，胞外有一个长的C-末端受体结合区域。TRAIL可在正常人的多种组织中表达，如心脏、胸腺、小肠、卵巢、胎盘、骨骼肌、外周淋巴细胞等，而在脑、肝及睾丸中不表达。TRAIL在维持某些T细胞动态平衡以及在NK细胞、T-细胞介导的滤过性病毒和致瘤性转化细胞的清除中发挥重要作用。
2 线粒体损伤途径
线粒体损伤途径又称内源性途径，亦是经典的凋亡途径。线粒体主要由基质、内膜、外膜和膜间隙组成。内膜含有ATP合酶、电子传递链、腺苷酸转位子，生理条件下，这些分子维持电化学梯度；Bcl-2位于内膜，在维持线粒体电位中起重要作用。外膜含有电压依赖的阴离子通道（Voltage-dependent anion channel，VDAC）；膜间隙含有细胞色素C（Cytochrome C，Cytc），Caspases酶原、腺苷酸激酶和凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）。线粒体的膜通道是细胞凋亡线粒体途径的基本因素。线粒体是多种促细胞凋亡信号转导分子的靶点，同时也是细胞死亡通路的整合元件，在各种促细胞凋亡信号作用下，线粒体通透性转变孔（MPT pore，MPTP）不可逆过渡开放，导致线粒体跨膜电位崩解，呼吸链解偶联，线粒体基质渗透压升高，内膜肿胀，位于线粒体膜间隙的Cytc等释放于细胞浆内，Cytc的释放是线粒体凋亡路径的主要步骤，在ATP/dATP存在的情况下，Cytc与凋亡蛋白酶活化因子（apoptotic protease-act ivating factor，Apa-f 1）形成多聚复合体，通过Apa-f1氨基端的caspase募集结构域（caspase recruitment domain，CARD）募集胞质中的caspase-9前体，从而使其自我剪切而活化并启动caspase级联反应，激活下游的caspase-3和caspase-7，完成对其相应底物的切割，引起细胞凋亡。MPTP的分子结构尚未完全确定，通常认为是一个蛋白复合体，包括内膜蛋白如腺嘌呤核苷酸易位子（adenine nucleot ide translocator，ANT）和外膜蛋白即电压依赖性阴离子通道（voltage-dependent anion channel，VDAC），二者协调一致，桥连线粒体内外膜形成孔道。Bcl-2家族控制着线粒体外膜和内膜的通透性，包括Bax，Bak，Bad，Bid和Bim，通过形成一个通道启动MPTP。Bcl-2和Bd-xL主要分布于线粒体膜和细胞质中，具有拮抗凋亡的作用；Bax和Bid等分布于细胞质中，具有促进凋亡的作用。位于胞浆的Bid被caspase-8切割成截断的tBid（truncated Bid，tBid），tBid有很强的促凋亡活性，转移到线粒体膜将凋亡信号传递至线粒体，造成线粒体损伤并诱导其激发MPT，释放Cytc，引发凋亡。Bcl-2抑制Bid诱导的凋亡，它不阻止Bid加工或tBid转位，但抑制线粒体膜tBid插入、Bax转位和Bax/Bax寡聚化。 3 内质网应激启动的凋亡途径
内质网应激启动的途径是近年来才发现的一种新的凋亡途径。内质网在细胞内分布广泛，是细胞内重要的细胞器。其内膜面积占细胞所有膜结构的50%，体积占细胞总体积的10%。内质网巨大的膜结构在细胞内提供了一个宽广的分子组装、反应平台，因而在多信号调控中起到关键作用。内质网是高度动态平衡的细胞器，具有极强的内稳态系统，然而在多种生理病理条件下，一些内源性和外源性刺激会引起内质网稳态失衡，如大量未折叠蛋白和错误折叠蛋白的集聚与内质网有限的蛋白折叠能力之间的不平衡、内质网钙离子的释放与纳入之间的不平衡等，内质网稳态的改变将激活相应的信号传导通路，诱发内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS），若机体受到持续严重的ERS时，ERS就将激活一些凋亡信号分子如CHOP、JNK、Caspase，而诱导细胞凋亡。CHOP/GADD153（生长停滞及DNA损伤基因，growth arrest and DNA-damage-inducible gene 153）是内质网应激特异的一个转录因子，属于C/EBP转录因子家族成员。CHOP含有一个N端转录激活域和C端的碱性锌指（bZIP）结构域。PERK、ATF6以及IRE1都能诱导CHOP的转录，其中PERK-Eif2α-ATF4是CHOP蛋白表达主要途径。在正常情况下，CHOP主要存在于细胞质中，含量很低。在细胞处于应激状态下，CHOP的表达量大大增加并聚集在细胞核内，过量表达的CHOP能促进细胞凋亡。CHOP能激活GADD34、ERO1和死亡受体DR5等凋亡反应蛋白。GADD34与蛋白磷酸酶2C能促进eIF2α的去磷酸化，增加内质网伴侣蛋白的生物合成。ERO1能编码一个内质网氧化酶，使内质网产生一个过氧化环境。DR5编码一个能够激活caspases蛋白级联反应膜表面死亡受体。CHOP还能调节其他基因的转录，比如Bcl-2家族蛋白。CHOP与cAMP反应元件结合蛋白（CREB）形成二聚体能抑制Bcl-2蛋白的表达，这可以促进线粒体对促凋亡因素的敏感性。JNK通过IRE1-TRAF2-ASK1复合物激活，活化后的JNK可从细胞质转移到细胞核中，通过磷酸化激活c-jun、c-Fos、EIK-1等转录因子，而调节下游凋亡相关靶基因的表达。如JNK入核激活转录因子后有诱导FasL、TNF等配体蛋白的表达，而启动死亡受体途径的细胞凋亡；也可上调BH3-only蛋白如Bim、Bid、DP5的表达，而活化Bax等促凋亡蛋白介导线粒体途径的细胞凋亡。Caspase-12是Caspase亚家族成员，定位于内质网外膜，是介导内质网应激凋亡的关键分子，在死亡受体和线粒体凋亡途径中是不被活化的。实验发现Caspase-12缺陷鼠能抵抗内质网应激引起的凋亡，而对其他死亡刺激仍可发生细胞凋亡，这说明Caspase-12与内质网应激介导凋亡的机制有关，而与非内质网应激介导的凋亡无关。Caspase-12主要通过Ca2+依赖的calpain活化机制、肿瘤坏死因子受体相关因子2（TNF receptor-associated factor 2，TRAF2）依赖性机制、Caspase-7 ER转位机制、（GRP78、Caspase-7、Caspase-12）复合物机制4个途径活化。
4 三条途径的联系
细胞凋亡发生的信号转导途径是多样的，这些途径彼此间相互促进或制约，形成了错综复杂的调控网络。譬如内质网通路和线粒体通路之间存在着密切的联系，内质网钙离子的释放是线粒体释放Cytc的一个早期事件，即依赖内质网的线粒体内钙离子改变是重要的促进Cytc释放的信号。促凋亡Bc了-2家族成员Bak和Bax可迅速清空内质网Ca2+，使线粒体对Ca2+内流和细胞色素C释放敏感，从而调节细胞色素C释放的动力学和调节凋亡。另外线粒体途径与死亡受体途径也不能完全分开，两者除了可在Caspase-3处会合并通过Caspase-3激活下游底物而呈现凋亡细胞的共同特点外，另一个汇合点是Bcl-2基因产物。最近研究结果显示Bcl-2可通过干扰死亡受体途径而抑制细胞凋亡。Fas与其配体结合后通过衔接蛋白FADD激活caspase-8，后者的优势底物除Bid外，最近发现内质网膜上的BAP31可被其特异剪切，caspase-8对内质网BAP31的剪切诱导Ca2+依赖的线粒体分裂，提高cytc的释放。而未剪接的BAP31与内质网的A4蛋白持续结合，抑制Fas诱导的细胞色素c的释放和凋亡。这显示死亡受体通路与内质网通路间也存在不可分割的密切联系。
参考文献
[1] YANG S，MENG J，QU Y，et al.The progress on the signal transduction pathways of apoptosis[J].Chinese Journal of Comparative Medicine，2007，5：014.
[2] Rao R V，Hermel E，Castro-Obregon S，et al.Coupling endoplasmic reticulum stress to the cell death program mechanism of caspase activation[J].Journal of Biological Chemistry，2001，276（36）：33869-33874.
[3] 赵美玲，季宇彬，毕明刚.细胞凋亡的死亡受体途径[J].黑龙江医药，2013，26（2）：196-199.