目的研究非诺贝特改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠的胰岛素抵抗是否与内质网应激(ERS)有关。方法采用高热量高胆固醇饮食(HCD)建立NAFLD小鼠模型,非诺贝特40 mg/(kg·d)灌胃治疗2周,葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)分析胰岛素抵抗的改善作用,检测血清血脂和丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)指标,HE及油红O染色观察肝脏组织的病理学变化,Real-time PCR和Western blot法检测过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、ERS标志物葡萄糖调节蛋白78(GRP78)和转录因子GADD153(CHOP)的表达。结果与正常饮食(SCD)组相比,HCD组小鼠胰岛素抵抗明显,血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)显著升高(P<0.01,P<0.05),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)明显降低(P<0.01),肝细胞内有大小不等的脂滴形成,可见气球样变的肝细胞及炎性细胞浸润;PPARα、GRP78 mRNA及蛋白表达显著降低,CHOP mRNA及蛋白表达显著升高。与HCD组相比,HCD+非诺贝特(HCF)组小鼠血清TG明显降低(P<0.05),肝细胞脂滴含量、变性肝细胞及浸润的炎细胞明显减少,PPARα、GRP78mRNA及蛋白表达明显升高,CHOP mRNA及蛋白表达显著降低(P<0.05)。结论非诺贝特有明显的改善NAFLD小鼠胰岛素抵抗、降低TG的作用,这可能与激活PPARα及减轻ERS有关。