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【摘 要】 背景：宫颈癌是常见的妇科肿瘤，是发展中国家女性中发病率居第2位、病死率居第3位的恶性肿瘤，分子流行病调查发现99.8%的宫颈癌标本中有高危HPV型别的DNA存在、并证实HPV特别是高危型别的持续感染是引起宫颈癌前病变和宫颈癌的基本原因。接种HPV预防性疫苗可以实现子宫颈癌的一级预防。了解萍乡地区HPV主要基因型别、感染率、年龄特点等相关因素，有助于精准识别、合理处理萍乡地区宫颈上皮内瘤变这类高风险人群，对宫颈癌的预防策略具有十分重要的意义。目的：探讨萍乡地区妇女宫颈人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染分型与宫颈上皮内病变的关系。方法：选取萍乡市妇幼保健院2015年1月至2019年12月确诊患有宫颈上皮内病变并进行了HPV分型检查的患者800例。结果：HPV阴性92例，占比11.5%，HPV阳性率为88.5%，高危型HPV感染占87.25%，单纯低危型感染10例（CINI 8例，CINII 1例，CINIII 1例）。单一感染率为58.25 %， 以HPV16（19.75%）、52（14.125%）、58（10.875%）型最常见，二重感染率为22.125%，以16型合并其他高危型感染最常见，三重感染率6.13%。四重及以上感染率为2.12%。 CINI级266例，HPV感染率为：27.5%，单一感染最常见为52型（7.125%），多重感染最常为58型（占总数3%），CINII级241例，HPV感染率为：28%，单一感染最常见为52型（5.375%），多重感染常见HPV分型为：16型（5%），CINIII级293例HPV感染率为：33%，单一感染及多重感染最常见均HPV分型为16型（11.125%，6.125%），将不同年龄组的HPV感染率差异有统计学意义（P<0.001），其中36-50岁年龄组HPV感染率（50.75%）最高。结论：HPV基因型的分布具有明显的年龄和区域分布特异性，且HPV感染率与宫颈上皮内病变严重程度呈正相关。研究结果对研制适合萍乡地区妇女的特異性HPV疫苗，以及宫颈癌的筛查与防治具有参考价值。
【关键词】 宫颈上皮内瘤样病变;HPV分型;流行病
项目名称：萍乡市宫颈上皮内瘤变HPV分型调查及疫苗指导研究
项目编号：20204447 （萍乡市科技局）
据全世界范围内统计，每年约有50多万的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中80%以上的病例发生在发展中国家，我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28%。近年来，CIN 发病率逐年升高，CIN发病群体正呈现年轻化、低龄化趋势明显，且发病患者计数有明显增加，严重危害女性患者的健康。
迄今为止，已证实hrHPV（ human pap-illoma virus，HPV）的持续感染是导致宫颈癌发生的首要病因。从慢性持续性HPV感染到最后进展为恶性肿瘤常需要10-20年的时间，在此期间，及时发现、尽早采取有效的措施可以阻断宫颈癌前病变的发展，对宫颈癌的筛查及预防尤为重要。HPV疫苗是目前公认的唯一有效预防宫颈病变的方法，至今为止，全球已发现200种以上HPV亚型，其中大约有30种感染人类生殖道，根据它们致癌能力不同，分为低危型和高危亚型。不同型别HPV分布存在地域性差异，不同型别的 HPV 致癌机制、致病能力也不尽相同。因此，本 研究通过分析萍乡市妇幼保健院宫颈上皮内病变患者的HPV感染情况，结合上皮内病变分级及年龄分层分析，了解本地区HPV不同基因型感染的流行病学特征和其与宫颈上皮内病变之间的关系，为宫颈病变早期防治临床工作提供数据支持。
1 资料与方法
1.1 研究对象 收集2015年1月至2019年12月在萍乡市妇幼保健院确诊的宫颈上皮内病变患者800例，患者年龄在22-69 岁，分为三组：20-35岁（212例），36-50岁（456例），50岁以上（132例），均有性生活史，现未妊娠，无相关手术史。按宫颈病变程度分为3组，其中CINI266例、CINII241例、CINIII293例。
1.2 实验方法
1.2.1 用无菌棉拭子将宫颈口过多的分泌物轻轻擦拭干净，用宫颈刷置于宫颈口轻轻地顺时针旋转5～ 6圈，收集宫颈口内外的脱落细胞，放入装有专用细胞保存液的取样管内，拧紧瓶盖，立即送检。
1.2.2 检验方法
检测型别：检测23种HPV基因型，包括18种高危型（16、 18、 31、 33、 35、 39、 45、 51、 52、 53、 56、 58、 59、 66、 68、73、82、83型）， 5种低 危型（6、 11、 42、 43、 81型）。
检测仪器： 珠海黑马9600PCR仪，凯普HHM-3核酸分子杂交仪。
核酸提取：按高危型人乳头瘤病毒分型核酸测 定试剂盒（潮州凯普生物化学有限公司）说明书 操作要求进行HPV-DNA提取。
检测方式：PCR-反向点杂交法。DNA提取，PCR扩增及产物分析。
1.3统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行分析，数值变量资料使用“均数±标准查”来表示，采用单因素方差分析进行假设检验，检验水准P<0.05时，差异有统计学意义;
分类变量资料使用“率，构成比”来表示，采用卡房检验进行假设检验，检验水准P<0.05时，差异有统计学意义;
2结果
2.1 HPV感染分布情况：
选取宫颈上皮内病变并进行了HPV分型检查的患者800例，结果显示HPV感染率为88.5%，其中高危型HPV感染87.25%，低危型感染1.25%。单一感染率为58.25%， 以HPV16（19.75%）、52（14.125%）、58（10.875%）型最常见; 由表1可知在不同年龄段、不同宫颈上皮内病变中最常见的单一HPV为高危型，前3分别为16，52及58型，总占比达44.75%;
表2提示：导致宫颈高级别病变的单一感染亚型前三位为16、58、33;低级别宫颈病变的单一感染亚型最多为52型，与第二位16型第三位58型差异有统计学意义（P<0.05）。CIN II级HPV单一感染率最高类型为52型，与第二位16型差异无明显统计学意义，与第三位58型差异有统计学意义（P<0.05），CIN III级HPV单一感染率最高类型为16型，与第二位52型第三位58型差异有明显统计学意义（P<0.05）。
在多重感染中，以高危型16型合并他种类型的感染最多见，其次为52、58、33;多重感染高发年龄段为36-50岁，在>50岁年龄段中，多重感染主亚型52、16明显高于58型。
在CIN Ⅰ级中，以52、58合并他种亚型感染最常见;在CINⅡ级中，以16、52合并他种亚型感染最常见;而在CIN Ⅲ级中，多重感染主亚型为16、58型。
不同宫颈上皮内病变患者 HPV 阳性率、单一基因型感染、2 种基因型感染、 3种基因型感染、4种及以上基因型感染阳性率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;其中CIN2级、CIN3级患者HPV阳性率高于CIN1级，差异均有统计学意义（P<0.05），CINI、CINII、CINIII单基因感染率及3种、4种基因感染率差异无统计学意义（P>0.05），CINI、CINII、CINIII2种基因感染率差异有统计学意义（P<0.05）。
HPV感染、宫颈上皮内病变高发年龄段为36-50岁、明显高于其他两组年龄段，差异有统计学意义。在>50岁年龄岁中，单一感染及多重感染均高于其他两组年龄段，差异具有统计学意义。
3 讨论
3.1 萍乡地区发生 HPV 感染及宫颈上皮内病变流行 病学分析 宫颈癌发病率仅次于乳腺癌，是女性发 病率较高的恶性肿瘤之一。近年来，CIN 发病率逐年升高，CIN发病群体正呈现年轻化、低龄化趋势，迄今为止，大量研究已证实HPV的持续感染是导致宫颈病变发生的首要病因。从慢性持续性HPV感染到最后进展为恶性肿瘤常需要10～20年的时间，在此期间，及时发现、尽早采取有效的措施可以阻断宫颈癌前病变的发展，对宫颈癌的筛查及预防尤为重要。目前先后在我国上巿的预防性疫苗二价、四价及九价疫苗是以欧美地区基因型流行情况为基础研制的，且每一种型别的疫苗对其他型别的感染的预防作用很有限。由于基因型分布具有地差异性，疫苗的研发及应用需考虑不同区域间型别的分布差异，因而调查并研究萍乡地区HPV分型的流行病学情况对本地疫苗接种有相当大的帮助作用和指导意义。做到了宫颈癌二级预防至一级预防的转变，从而从源头上减少宫颈癌的患病率及致死率。本研究表明萍乡地区导致宫颈上皮内病变HPV感染率达88.72%，其中高危型HPV感染是导致宫颈上皮内病变的主要原因，高危HPV感染单一感染率为58.25 %， 以HPV16（19.75%）、52（14.125%）、58（10.875%）型最常见，二重感染率为22.125%，以16型合并其他高危型感染最常见，三重感染率6.13%。四重及以上感染率为2.12%。CINI级266例，HPV感染率为：27.5% ，单一感染最常见为52型（7.125%），多重感染最常为58型（占总数3%），CINII级241例，HPV感染率为：28% ，单一感染最常见为52型（5.375%），多重感染常见HPV分型为：16型（ 14 %）;CINIII级293例HPV感染率为：33.0%，单一感染及多重感染最常见均HPV分型为16型（11.125%，6.25%），因此对萍乡地区而言研究出预防16、52、58型感染的疫苗能有效的减少萍乡地区宫颈癌的发病率。就目前疫苗使用情况来看，二价及四价疫苗对覆盖本地区HPV感染类型有限，九价疫苗覆盖面比例理想，但其使用由26岁以前年龄的限制，根据本研究数据，可考虑本地区26-35岁以下女性建议注射九价疫苗，因二价、四价疫苗预防宫颈癌在萍乡地区而言覆盖率低于疫苗说明中的提到的70%。2014年美国食品药品监 督管理局（FDA）批准默沙东生产的“加德西9”上市， 该疫苗是 HPV 九价疫苗，可预防 HPV6、11、16、18、 31、33、45、52、58 基因型的感染。从本研究地区的类似研究结果来看，HPV 九价疫苗可以覆盖更多的健康人群和宫颈癌高危人群。
3.2从本研究数据中可以看出，CINI级HPV感染率明显低于CINII级、CINIII级，目前将宫颈癌前病变分为低级别病变（CINI）及高级别病变（CINII、CINIII），也就是说高级别病变HPV感染率明显高于低级别病变，女性感染 HPV 后，80%靠机体自身免疫在1到2年内可自行清除，只有少数女性会进展为宫颈癌。从感染HPV发展到宫颈癌一般需要8到15年，期间要经过较长的癌前病变时期，因此可以通过宫颈防癌筛查来早发现和诊治宫颈病变。本研究通过分析宫颈病变各阶段高危型 HPV 感染率的情况，从而探讨高危型 HPV与宫颈病变的相关性。由上述结果可知随着宫颈病变的加 重，阳性率依次递增。从本研究看出导致萍乡地区宫颈上皮内病变的高危型基因前三位均为16型、52型级58型，但导致CINI级最常见的高危型HPV为52型，导致CINII级最常见的为52型及16型，导致CINIII级最常见的为16型，从宫颈病变的发展情况及低级别病变约60%会自然消退，是否是因为感染52型及58型靠自身免疫力消退概率要高于16型。
3.3近年来宫颈癌发病率呈上升且年轻化的趋势，从本研究看萍乡地区按年龄分布，36岁到50岁宫颈上皮内病变发病率明显高于20-35岁组及大于50岁组，感染阳性率与年龄有关， 感染高峰年龄为36至50岁。分析原因，可能与该年龄段妇女性行为习惯和机体免疫功能等因素有关，但三组HPV感染率最高为>50年齡组、为90.2%，但三组感染率无明显差异，P>0.05。 参考文献：
[1]Torre La，Brayf，Siegel R L，et al.Global cancer statistics，2012[J].Ca Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.DOI：10.3322/caac.21262.
[2]丁波.TNF-α基因rs1800629多态性与中国人群宫颈癌的易感性.中华疾病控制杂志2019年07期ISSN：1674-3679
[3]单玮.我国女性人乳头瘤病毒（HPV）感染的流行病学现状.中国疾病控制杂志. 2017年01期.ISSN：1674-3679
[4]Song D，Li H，Li H，et al Effect of human papillomavirus infection on the immune system and its role in the course of cervical cancer[J].Oncol Lett，2015，10（2）：600-606.
[5]张为远.宫颈病变与宫颈癌[M].北京：人民卫生出版社2012：79-87.
[6]李广太. HPV检测在子宫颈癌筛查中的意义[J].中华妇产科杂志，2015，50（4）：241-245.
[7]Munoz N，Bosch FX，de Sanjosé S，et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer〔J〕. N Engl J Med，2003，348 （ 6 ）：518-527.
[8]Munoz N，Bosch FX，de Sanjosé S，et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer〔J〕. N Engl J Med，2003，348 （ 6 ）：518-527.
[9]李玉艷. 人乳头瘤病毒感染与男性生殖健康的关系.中国男科学杂志.2017年4月
[10]DHAR J P，ESSENMACHER L，DHAR R，et al.The safety and immunogenicity of quadrivalent HPV （qHPV） vaccine in systemic lupus erythematosus[J].Vaccine，2017，35（20）：26422646.DOI：10.1016/j.vaccine.2017.04.001.
[11]徐亚萍，沈 丽.高危型 HPV 检测在宫颈癌筛查中的应用价值[ J].中外医疗杂志， 2014，12（ C）： 32.
[12]中国医师协会生殖医学专业委员会. 高龄女性不孕诊治指南. 中华生殖与避孕杂志.2017年2月
[ 13]王海燕，廖雪义，余海忠，等.宫颈癌细胞中相关基因的研究概况[ J].现代预防医学， 2012，39（11）： 2693.
[ 14]周 权，黄民主，黄 霜，等.中国已婚妇女宫颈癌发病影响因素 Meta分析[ J].中国癌症杂志， 2011，21（ 2）： 125.
【关键词】 宫颈上皮内瘤样病变;HPV分型;流行病
项目名称：萍乡市宫颈上皮内瘤变HPV分型调查及疫苗指导研究
项目编号：20204447 （萍乡市科技局）
据全世界范围内统计，每年约有50多万的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中80%以上的病例发生在发展中国家，我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28%。近年来，CIN 发病率逐年升高，CIN发病群体正呈现年轻化、低龄化趋势明显，且发病患者计数有明显增加，严重危害女性患者的健康。
迄今为止，已证实hrHPV（ human pap-illoma virus，HPV）的持续感染是导致宫颈癌发生的首要病因。从慢性持续性HPV感染到最后进展为恶性肿瘤常需要10-20年的时间，在此期间，及时发现、尽早采取有效的措施可以阻断宫颈癌前病变的发展，对宫颈癌的筛查及预防尤为重要。HPV疫苗是目前公认的唯一有效预防宫颈病变的方法，至今为止，全球已发现200种以上HPV亚型，其中大约有30种感染人类生殖道，根据它们致癌能力不同，分为低危型和高危亚型。不同型别HPV分布存在地域性差异，不同型别的 HPV 致癌机制、致病能力也不尽相同。因此，本 研究通过分析萍乡市妇幼保健院宫颈上皮内病变患者的HPV感染情况，结合上皮内病变分级及年龄分层分析，了解本地区HPV不同基因型感染的流行病学特征和其与宫颈上皮内病变之间的关系，为宫颈病变早期防治临床工作提供数据支持。
1 资料与方法
1.1 研究对象 收集2015年1月至2019年12月在萍乡市妇幼保健院确诊的宫颈上皮内病变患者800例，患者年龄在22-69 岁，分为三组：20-35岁（212例），36-50岁（456例），50岁以上（132例），均有性生活史，现未妊娠，无相关手术史。按宫颈病变程度分为3组，其中CINI266例、CINII241例、CINIII293例。
1.2 实验方法
1.2.1 用无菌棉拭子将宫颈口过多的分泌物轻轻擦拭干净，用宫颈刷置于宫颈口轻轻地顺时针旋转5～ 6圈，收集宫颈口内外的脱落细胞，放入装有专用细胞保存液的取样管内，拧紧瓶盖，立即送检。
1.2.2 检验方法
检测型别：检测23种HPV基因型，包括18种高危型（16、 18、 31、 33、 35、 39、 45、 51、 52、 53、 56、 58、 59、 66、 68、73、82、83型）， 5种低 危型（6、 11、 42、 43、 81型）。
检测仪器： 珠海黑马9600PCR仪，凯普HHM-3核酸分子杂交仪。
核酸提取：按高危型人乳头瘤病毒分型核酸测 定试剂盒（潮州凯普生物化学有限公司）说明书 操作要求进行HPV-DNA提取。
检测方式：PCR-反向点杂交法。DNA提取，PCR扩增及产物分析。
1.3统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行分析，数值变量资料使用“均数±标准查”来表示，采用单因素方差分析进行假设检验，检验水准P<0.05时，差异有统计学意义;
分类变量资料使用“率，构成比”来表示，采用卡房检验进行假设检验，检验水准P<0.05时，差异有统计学意义;
2结果
2.1 HPV感染分布情况：
选取宫颈上皮内病变并进行了HPV分型检查的患者800例，结果显示HPV感染率为88.5%，其中高危型HPV感染87.25%，低危型感染1.25%。单一感染率为58.25%， 以HPV16（19.75%）、52（14.125%）、58（10.875%）型最常见; 由表1可知在不同年龄段、不同宫颈上皮内病变中最常见的单一HPV为高危型，前3分别为16，52及58型，总占比达44.75%;
表2提示：导致宫颈高级别病变的单一感染亚型前三位为16、58、33;低级别宫颈病变的单一感染亚型最多为52型，与第二位16型第三位58型差异有统计学意义（P<0.05）。CIN II级HPV单一感染率最高类型为52型，与第二位16型差异无明显统计学意义，与第三位58型差异有统计学意义（P<0.05），CIN III级HPV单一感染率最高类型为16型，与第二位52型第三位58型差异有明显统计学意义（P<0.05）。
在多重感染中，以高危型16型合并他种类型的感染最多见，其次为52、58、33;多重感染高发年龄段为36-50岁，在>50岁年龄段中，多重感染主亚型52、16明显高于58型。
在CIN Ⅰ级中，以52、58合并他种亚型感染最常见;在CINⅡ级中，以16、52合并他种亚型感染最常见;而在CIN Ⅲ级中，多重感染主亚型为16、58型。
不同宫颈上皮内病变患者 HPV 阳性率、单一基因型感染、2 种基因型感染、 3种基因型感染、4种及以上基因型感染阳性率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;其中CIN2级、CIN3级患者HPV阳性率高于CIN1级，差异均有统计学意义（P<0.05），CINI、CINII、CINIII单基因感染率及3种、4种基因感染率差异无统计学意义（P>0.05），CINI、CINII、CINIII2种基因感染率差异有统计学意义（P<0.05）。
HPV感染、宫颈上皮内病变高发年龄段为36-50岁、明显高于其他两组年龄段，差异有统计学意义。在>50岁年龄岁中，单一感染及多重感染均高于其他两组年龄段，差异具有统计学意义。
3 讨论
3.1 萍乡地区发生 HPV 感染及宫颈上皮内病变流行 病学分析 宫颈癌发病率仅次于乳腺癌，是女性发 病率较高的恶性肿瘤之一。近年来，CIN 发病率逐年升高，CIN发病群体正呈现年轻化、低龄化趋势，迄今为止，大量研究已证实HPV的持续感染是导致宫颈病变发生的首要病因。从慢性持续性HPV感染到最后进展为恶性肿瘤常需要10～20年的时间，在此期间，及时发现、尽早采取有效的措施可以阻断宫颈癌前病变的发展，对宫颈癌的筛查及预防尤为重要。目前先后在我国上巿的预防性疫苗二价、四价及九价疫苗是以欧美地区基因型流行情况为基础研制的，且每一种型别的疫苗对其他型别的感染的预防作用很有限。由于基因型分布具有地差异性，疫苗的研发及应用需考虑不同区域间型别的分布差异，因而调查并研究萍乡地区HPV分型的流行病学情况对本地疫苗接种有相当大的帮助作用和指导意义。做到了宫颈癌二级预防至一级预防的转变，从而从源头上减少宫颈癌的患病率及致死率。本研究表明萍乡地区导致宫颈上皮内病变HPV感染率达88.72%，其中高危型HPV感染是导致宫颈上皮内病变的主要原因，高危HPV感染单一感染率为58.25 %， 以HPV16（19.75%）、52（14.125%）、58（10.875%）型最常见，二重感染率为22.125%，以16型合并其他高危型感染最常见，三重感染率6.13%。四重及以上感染率为2.12%。CINI级266例，HPV感染率为：27.5% ，单一感染最常见为52型（7.125%），多重感染最常为58型（占总数3%），CINII级241例，HPV感染率为：28% ，单一感染最常见为52型（5.375%），多重感染常见HPV分型为：16型（ 14 %）;CINIII级293例HPV感染率为：33.0%，单一感染及多重感染最常见均HPV分型为16型（11.125%，6.25%），因此对萍乡地区而言研究出预防16、52、58型感染的疫苗能有效的减少萍乡地区宫颈癌的发病率。就目前疫苗使用情况来看，二价及四价疫苗对覆盖本地区HPV感染类型有限，九价疫苗覆盖面比例理想，但其使用由26岁以前年龄的限制，根据本研究数据，可考虑本地区26-35岁以下女性建议注射九价疫苗，因二价、四价疫苗预防宫颈癌在萍乡地区而言覆盖率低于疫苗说明中的提到的70%。2014年美国食品药品监 督管理局（FDA）批准默沙东生产的“加德西9”上市， 该疫苗是 HPV 九价疫苗，可预防 HPV6、11、16、18、 31、33、45、52、58 基因型的感染。从本研究地区的类似研究结果来看，HPV 九价疫苗可以覆盖更多的健康人群和宫颈癌高危人群。
3.2从本研究数据中可以看出，CINI级HPV感染率明显低于CINII级、CINIII级，目前将宫颈癌前病变分为低级别病变（CINI）及高级别病变（CINII、CINIII），也就是说高级别病变HPV感染率明显高于低级别病变，女性感染 HPV 后，80%靠机体自身免疫在1到2年内可自行清除，只有少数女性会进展为宫颈癌。从感染HPV发展到宫颈癌一般需要8到15年，期间要经过较长的癌前病变时期，因此可以通过宫颈防癌筛查来早发现和诊治宫颈病变。本研究通过分析宫颈病变各阶段高危型 HPV 感染率的情况，从而探讨高危型 HPV与宫颈病变的相关性。由上述结果可知随着宫颈病变的加 重，阳性率依次递增。从本研究看出导致萍乡地区宫颈上皮内病变的高危型基因前三位均为16型、52型级58型，但导致CINI级最常见的高危型HPV为52型，导致CINII级最常见的为52型及16型，导致CINIII级最常见的为16型，从宫颈病变的发展情况及低级别病变约60%会自然消退，是否是因为感染52型及58型靠自身免疫力消退概率要高于16型。
3.3近年来宫颈癌发病率呈上升且年轻化的趋势，从本研究看萍乡地区按年龄分布，36岁到50岁宫颈上皮内病变发病率明显高于20-35岁组及大于50岁组，感染阳性率与年龄有关， 感染高峰年龄为36至50岁。分析原因，可能与该年龄段妇女性行为习惯和机体免疫功能等因素有关，但三组HPV感染率最高为>50年齡组、为90.2%，但三组感染率无明显差异，P>0.05。 参考文献：
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[2]丁波.TNF-α基因rs1800629多态性与中国人群宫颈癌的易感性.中华疾病控制杂志2019年07期ISSN：1674-3679
[3]单玮.我国女性人乳头瘤病毒（HPV）感染的流行病学现状.中国疾病控制杂志. 2017年01期.ISSN：1674-3679
[4]Song D，Li H，Li H，et al Effect of human papillomavirus infection on the immune system and its role in the course of cervical cancer[J].Oncol Lett，2015，10（2）：600-606.
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[7]Munoz N，Bosch FX，de Sanjosé S，et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer〔J〕. N Engl J Med，2003，348 （ 6 ）：518-527.
[8]Munoz N，Bosch FX，de Sanjosé S，et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer〔J〕. N Engl J Med，2003，348 （ 6 ）：518-527.
[9]李玉艷. 人乳头瘤病毒感染与男性生殖健康的关系.中国男科学杂志.2017年4月
[10]DHAR J P，ESSENMACHER L，DHAR R，et al.The safety and immunogenicity of quadrivalent HPV （qHPV） vaccine in systemic lupus erythematosus[J].Vaccine，2017，35（20）：26422646.DOI：10.1016/j.vaccine.2017.04.001.
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