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【摘要】 目的：观察顺铂+IL-2胸腔内灌注联合培美曲塞全身化疗治疗老年晚期肺腺癌恶性胸腔积液的临床疗效及毒副反应。方法：老年肺腺癌并胸腔积液患者共51例，采用顺铂40 mg/m2及IL-2150万U胸腔灌注保留，每周一次，共2周，同时应用培美曲塞，第1天，每3周重复，完成2个周期。治疗第4周评价疗效及毒副作用。结果：51 例患者均可评价疗效，完全缓解者16例，部分缓解者25例，无效者6例，其有效率为80.39%，完全缓解率31.37%。结论：顺铂+IL-2胸腔内灌注联合培美曲塞全身化疗治疗老年晚期肺腺癌恶性胸腔积液治疗的方法疗效显著，毒性反应轻，临床使用安全。
【关键词】 顺铂； IL-2； 培美曲塞； 老年； 肺腺癌； 胸腔积液
Clinical Observation of Cisplatin + IL-2 Intrathoracic Perfusion Joint Pemetrexed Disodium Systemic Chemotherapy for Elderly Patients with Advanced Malignant Pleural Effusion of Lung Cancer/WANG Yong-ming，JING Li-jun，FENG Gui-xin，et al.//Medical Innovation of China，2012，9（31）：018-019
【Abstract】 Objective：Observation on cisplatin and IL-2 intrathoracic perfusion combined with pemetrexed disodium systemic chemotherapy for elderly patients with advanced malignant pleural effusion of lung adenocarcinoma’s clinical efficacy and side effects.Method：The lung adenocarcinoma in elderly patients with pleural effusion a total of 51 cases， the intrathoracic injection of cisplatin （40 mg/m2）and IL-2（1.5 million U）once a week for 2 weeks were given. At the same time， pemetrexed disodium for injection （500 mg/m2）， the first day， every 3 weeks repeated， two cycles. The 4th week for evaluating efficacy and side effects.Result：51 patients could be evaluated the effects， 16 cases were completely alleviated， a part of the mitigation in 25 cases， 6 cases ineffective. Then its effective rate of 80.39%， complete remission rate 31.37%.Conclusion：Cisplatin and IL-2 intrathoracic perfusion combined with pemetrexed disodium systemic chemotherapy is a effective treatment method for elderly lung adenocarcinoma patients with advanced malignant pleural effusion which were light toxicity and safe clinical use.
【Key words】 Cisplatin； IL-2； Pemetrexed Disodium； Elderly； Lung adenocarcinoma； Pleural effusion
First-author’s address：NO.2 People’s Hospital of Weifang in Shandong，Weifang 261041，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.31.008
惡性胸腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症，临床表现为胸闷、呼吸困难、心慌、胸痛等症状，严重影响患者的生活质量。因此，有效地控制胸腔积液能更好地提高生活质量，延长生存期，在晚期肿瘤治疗中起着重要作用。常用的治疗方法是胸腔闭式引流及胸腔内局部给药。但是，临床效果常不能令人满意，短期内胸水又再次出现，反复胸穿给患者带来很大痛苦；虽然提高剂量可增加疗效，但化疗副反应增大，大多数患者难以耐受。本文通过顺铂+IL-2胸腔内灌注联合培美曲塞全身化疗治疗老年晚期肺腺癌恶性胸腔积液，效果较好。现就各组临床资料结果及有关问题报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2011年1月-2012年1月于潍坊市第二人民医院收治年龄≥70 岁、经确诊的老年肺腺癌合并恶性胸腔积液患者 51例。其中男 37例，女 14例。年龄 70～82 岁，中位年龄 74 岁。所有患者ECOG体能评分为0～2分，胸腔彩超检查判断为中、大量单侧胸腔积液。治疗前肝肾功能基本正常，外周血白细胞≥4.0×109/L，中性粒细胞绝对值≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L，预计生存期>3个月，无明显化疗禁忌，全身及胸腔内未注射过其他抗肿瘤药物或生物制剂。合并症主要为糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血脂及肺气肿。 1.2 治疗方法 所有患者均行胸腔彩超定位确定穿刺点，常规消毒，铺无菌洞巾，以 2%的利多卡因局麻后行胸腔穿刺术，用套穿针垂直胸壁缓慢进入胸腔，退出针芯，沿套穿管送入引流导管，导管置入胸腔15 cm左右为宜，引流管置入后退出套穿管，末端接水封瓶，无菌贴膜固定引流导管。初次引流胸水不超过800 ml，夹闭引流管，以免大量放胸水引起患者不适。根据患者症状，第2天再行缓慢引流，直至引流干净。24 h胸腔引流量<200 ml，可给以胸腔内保留药物。将40 mg/m2顺铂+150万U IL-2及灭菌注射用水200 ml胸腔灌注保留，2%利多卡因针5 ml地塞米松针10 mg，胸腔内注射， 1 周后行第 2 次治疗。每次胸腔注药后，均嘱其每15 min翻身1次，以利于药物均匀分布于胸膜表面，胸腔保留药物前静脉输注一次托烷司琼5 mg。第一次灌注治疗的同时开始行全身化疗，方案为培美曲塞500 mg/（m2·d），每3周重复，共2个周期。治疗期间每周复查血常规及肝肾功能。治疗结束4周后评价疗效。
1.3 疗效评定标准 疗效评定参照WHO对肿瘤药物治疗评定标准拟定：完全缓解（CR）：胸水完全消失，持续四周以上；部分缓解（PR）：胸水减少≥50%，持续四周以上；稳定（SD）：胸水吸收不足 50%，持续四周以上；恶化（PD）：胸水无变化或增加。有效率=（CR+PR）/观察例数×100%，完全缓解率=CR/观察例数×100%。不良反应分度按WHO毒性反应评定标注分为0度～Ⅳ度。
2 结果
2.1 临床疗效 28例患者均可评价疗效，完全缓解者16例，部分缓解者25例，稳定者4例，恶化者6例，其有效率为80.39%，完全缓解率31.37%。
2.2 毒性反应 所有患者行胸腔闭式引流术，未发生气胸、血气胸或胸腔感染。患者治疗过程中的主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应及胸痛。经升白、止吐、镇痛及等对症治疗后，48 h内均得到缓解。未出现肝肾功能损害。见表1。
表1 不同毒副反应情况
毒副反应 I度（例） II 度（例） III度（例） Ⅳ度（例） 发生率（%）
白细胞减少 7 2 0 0 17.65
血红蛋白减少 4 1 0 0 9.80
血小板减少 2 1 0 0 5.88
胃肠道反应 6 4 1 0 21.57
发热 1 2 0 0 5.88
胸痛 3 2 1 0 11.76
肾功能损害 1 0 1 0 3.92
转氨酶增高 1 0 0 0 1.96
3 讨论
恶性胸腔积液是由肿瘤发生胸膜转移导致胸腔积液渗出增多引起，也是晚期恶性肿瘤的常见并发症。约50%的肿瘤转移患者有恶性胸腔积液，其中以肺癌为首位[1]，尤以肺腺癌更易发生胸膜转移。因此，本试验选取肺腺癌并恶性胸腔积液患者为研究对象。
临床上治疗胸腔积液的方法常为胸腔内保留药物，该方法可以增加局部药物浓度，同时减轻全身毒性反应。而全身化疗可直接杀灭胸膜上的转移病灶和肺部的原发肿瘤，有报道[2]，恶性胸腔积液单纯经静脉全身化疗的疗效为36.3%，而应用胸腔和静脉双途径化疗的疗效达到 68.2%。另有研究[3]发现恶性胸腔积液局部常规治疗的有效率为 57%，联合全身化疗的总有效率为 87%，显示胸腔和静脉双途径化疗在控制胸腔积液治疗上有显著疗效，为临床治疗胸腔积液提供理论依据。
IL-2 是免疫调节剂， 它激活淋巴细胞产生一种淋巴因子，抑制肿瘤细胞的分化和增殖，增强 NK 细胞活性，诱导、活化 LAK 细胞，达到治疗肿瘤的目的[4-5]。与化疗药联合应用，具有增强抗癌的作用 [6]。徐世新等研究发现IL-2联合卡铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液有效率高，毒副反应轻微[7]。而且对于体质较弱、有大量胸腔积液而不能进行全身化疗的中晚期癌症患者尤为适宜[8]。
培美曲塞是一个新的结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的多靶点抗叶酸化疗药物，通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。于2008年美国FDA批准培美曲塞与顺铂联用作为晚期NSCLC的一线治疗方案。2011年NCCN指南推荐在选择化疗药物维持时，培美曲塞为首选。一项有 571 例患者入组的大型随机Ⅲ期临床研究，对比培美曲塞与多西他赛二线治疗 NSCLC 的有效率、中位生存期和生存率均无显著性差异，但培美曲塞组的中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热及脱发等不良反应显著降低[9]。在本组中，主要不良反应骨髓抑制、胃肠道反应及胸痛等均较轻微，经对症治疗后，在短时间内即可缓解。
在培美曲塞全身化疗基础上，应用IL-2+顺铂胸腔内保留灌注，双途径联合治疗老年晚期肺腺癌恶性胸腔积液，效果显著，具有较好的有效性和安全性，临床值得推广。
参考文献
[1] Neragi-Miandoab S.Malignant pleural effusion，current and evolving approaches for its diagnosis and management[J].Lung Cancer，2006，54（1）：1-9.
[2] 王小紅，郭晓先，毋永娟，等.胸腔和静脉双途径化疗治疗22例恶性胸腔积液[J].中国癌症杂志，2003，13（3）：284-286.
[3] 谢彤，刘德森，茅乃权，等.局部治疗与全身化疗在肺癌所致恶性胸腔积液中的应用[J].四川肿瘤防治，2007，20（3）：163-165.
[4] Straten P，Guldberg Sehrama D.In situcytokine therapy Redistrbufion of elonally expanded T cells[J].Eur J Immunol，2001，31（1）：250-258.
[5] 张福红.支气管动脉内灌注化疗治疗肺癌的临床疗效观察[J].中国医药导报，2010，5（11）：36-37.
[6] 张国平，赖淑珍，刘丹婵.重组人白介素治疗恶性胸腔积液56例临床观察[J].现代肿瘤医学，2004，12（2）：149-150.
[7] 徐世新，姚舒，陆淑凤.重组白介素2联合卡铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液临床观察[J].中国当代医药，2010，12（17）：61-69.
[8] 吴华家，张捷.白介素22治疗30例肺癌恶性胸腔积液的临床观察[J].临床肺科杂志，2005，10（3）：279-280.
[9] Scagliotti G V，Parikh P，Von Pawel J，et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（21）：3543-3551.
（收稿日期：2012-06-27） （本文编辑：王曼）
【关键词】 顺铂； IL-2； 培美曲塞； 老年； 肺腺癌； 胸腔积液
Clinical Observation of Cisplatin + IL-2 Intrathoracic Perfusion Joint Pemetrexed Disodium Systemic Chemotherapy for Elderly Patients with Advanced Malignant Pleural Effusion of Lung Cancer/WANG Yong-ming，JING Li-jun，FENG Gui-xin，et al.//Medical Innovation of China，2012，9（31）：018-019
【Abstract】 Objective：Observation on cisplatin and IL-2 intrathoracic perfusion combined with pemetrexed disodium systemic chemotherapy for elderly patients with advanced malignant pleural effusion of lung adenocarcinoma’s clinical efficacy and side effects.Method：The lung adenocarcinoma in elderly patients with pleural effusion a total of 51 cases， the intrathoracic injection of cisplatin （40 mg/m2）and IL-2（1.5 million U）once a week for 2 weeks were given. At the same time， pemetrexed disodium for injection （500 mg/m2）， the first day， every 3 weeks repeated， two cycles. The 4th week for evaluating efficacy and side effects.Result：51 patients could be evaluated the effects， 16 cases were completely alleviated， a part of the mitigation in 25 cases， 6 cases ineffective. Then its effective rate of 80.39%， complete remission rate 31.37%.Conclusion：Cisplatin and IL-2 intrathoracic perfusion combined with pemetrexed disodium systemic chemotherapy is a effective treatment method for elderly lung adenocarcinoma patients with advanced malignant pleural effusion which were light toxicity and safe clinical use.
【Key words】 Cisplatin； IL-2； Pemetrexed Disodium； Elderly； Lung adenocarcinoma； Pleural effusion
First-author’s address：NO.2 People’s Hospital of Weifang in Shandong，Weifang 261041，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.31.008
惡性胸腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症，临床表现为胸闷、呼吸困难、心慌、胸痛等症状，严重影响患者的生活质量。因此，有效地控制胸腔积液能更好地提高生活质量，延长生存期，在晚期肿瘤治疗中起着重要作用。常用的治疗方法是胸腔闭式引流及胸腔内局部给药。但是，临床效果常不能令人满意，短期内胸水又再次出现，反复胸穿给患者带来很大痛苦；虽然提高剂量可增加疗效，但化疗副反应增大，大多数患者难以耐受。本文通过顺铂+IL-2胸腔内灌注联合培美曲塞全身化疗治疗老年晚期肺腺癌恶性胸腔积液，效果较好。现就各组临床资料结果及有关问题报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2011年1月-2012年1月于潍坊市第二人民医院收治年龄≥70 岁、经确诊的老年肺腺癌合并恶性胸腔积液患者 51例。其中男 37例，女 14例。年龄 70～82 岁，中位年龄 74 岁。所有患者ECOG体能评分为0～2分，胸腔彩超检查判断为中、大量单侧胸腔积液。治疗前肝肾功能基本正常，外周血白细胞≥4.0×109/L，中性粒细胞绝对值≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L，预计生存期>3个月，无明显化疗禁忌，全身及胸腔内未注射过其他抗肿瘤药物或生物制剂。合并症主要为糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血脂及肺气肿。 1.2 治疗方法 所有患者均行胸腔彩超定位确定穿刺点，常规消毒，铺无菌洞巾，以 2%的利多卡因局麻后行胸腔穿刺术，用套穿针垂直胸壁缓慢进入胸腔，退出针芯，沿套穿管送入引流导管，导管置入胸腔15 cm左右为宜，引流管置入后退出套穿管，末端接水封瓶，无菌贴膜固定引流导管。初次引流胸水不超过800 ml，夹闭引流管，以免大量放胸水引起患者不适。根据患者症状，第2天再行缓慢引流，直至引流干净。24 h胸腔引流量<200 ml，可给以胸腔内保留药物。将40 mg/m2顺铂+150万U IL-2及灭菌注射用水200 ml胸腔灌注保留，2%利多卡因针5 ml地塞米松针10 mg，胸腔内注射， 1 周后行第 2 次治疗。每次胸腔注药后，均嘱其每15 min翻身1次，以利于药物均匀分布于胸膜表面，胸腔保留药物前静脉输注一次托烷司琼5 mg。第一次灌注治疗的同时开始行全身化疗，方案为培美曲塞500 mg/（m2·d），每3周重复，共2个周期。治疗期间每周复查血常规及肝肾功能。治疗结束4周后评价疗效。
1.3 疗效评定标准 疗效评定参照WHO对肿瘤药物治疗评定标准拟定：完全缓解（CR）：胸水完全消失，持续四周以上；部分缓解（PR）：胸水减少≥50%，持续四周以上；稳定（SD）：胸水吸收不足 50%，持续四周以上；恶化（PD）：胸水无变化或增加。有效率=（CR+PR）/观察例数×100%，完全缓解率=CR/观察例数×100%。不良反应分度按WHO毒性反应评定标注分为0度～Ⅳ度。
2 结果
2.1 临床疗效 28例患者均可评价疗效，完全缓解者16例，部分缓解者25例，稳定者4例，恶化者6例，其有效率为80.39%，完全缓解率31.37%。
2.2 毒性反应 所有患者行胸腔闭式引流术，未发生气胸、血气胸或胸腔感染。患者治疗过程中的主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应及胸痛。经升白、止吐、镇痛及等对症治疗后，48 h内均得到缓解。未出现肝肾功能损害。见表1。
表1 不同毒副反应情况
毒副反应 I度（例） II 度（例） III度（例） Ⅳ度（例） 发生率（%）
白细胞减少 7 2 0 0 17.65
血红蛋白减少 4 1 0 0 9.80
血小板减少 2 1 0 0 5.88
胃肠道反应 6 4 1 0 21.57
发热 1 2 0 0 5.88
胸痛 3 2 1 0 11.76
肾功能损害 1 0 1 0 3.92
转氨酶增高 1 0 0 0 1.96
3 讨论
恶性胸腔积液是由肿瘤发生胸膜转移导致胸腔积液渗出增多引起，也是晚期恶性肿瘤的常见并发症。约50%的肿瘤转移患者有恶性胸腔积液，其中以肺癌为首位[1]，尤以肺腺癌更易发生胸膜转移。因此，本试验选取肺腺癌并恶性胸腔积液患者为研究对象。
临床上治疗胸腔积液的方法常为胸腔内保留药物，该方法可以增加局部药物浓度，同时减轻全身毒性反应。而全身化疗可直接杀灭胸膜上的转移病灶和肺部的原发肿瘤，有报道[2]，恶性胸腔积液单纯经静脉全身化疗的疗效为36.3%，而应用胸腔和静脉双途径化疗的疗效达到 68.2%。另有研究[3]发现恶性胸腔积液局部常规治疗的有效率为 57%，联合全身化疗的总有效率为 87%，显示胸腔和静脉双途径化疗在控制胸腔积液治疗上有显著疗效，为临床治疗胸腔积液提供理论依据。
IL-2 是免疫调节剂， 它激活淋巴细胞产生一种淋巴因子，抑制肿瘤细胞的分化和增殖，增强 NK 细胞活性，诱导、活化 LAK 细胞，达到治疗肿瘤的目的[4-5]。与化疗药联合应用，具有增强抗癌的作用 [6]。徐世新等研究发现IL-2联合卡铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液有效率高，毒副反应轻微[7]。而且对于体质较弱、有大量胸腔积液而不能进行全身化疗的中晚期癌症患者尤为适宜[8]。
培美曲塞是一个新的结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的多靶点抗叶酸化疗药物，通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。于2008年美国FDA批准培美曲塞与顺铂联用作为晚期NSCLC的一线治疗方案。2011年NCCN指南推荐在选择化疗药物维持时，培美曲塞为首选。一项有 571 例患者入组的大型随机Ⅲ期临床研究，对比培美曲塞与多西他赛二线治疗 NSCLC 的有效率、中位生存期和生存率均无显著性差异，但培美曲塞组的中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热及脱发等不良反应显著降低[9]。在本组中，主要不良反应骨髓抑制、胃肠道反应及胸痛等均较轻微，经对症治疗后，在短时间内即可缓解。
在培美曲塞全身化疗基础上，应用IL-2+顺铂胸腔内保留灌注，双途径联合治疗老年晚期肺腺癌恶性胸腔积液，效果显著，具有较好的有效性和安全性，临床值得推广。
参考文献
[1] Neragi-Miandoab S.Malignant pleural effusion，current and evolving approaches for its diagnosis and management[J].Lung Cancer，2006，54（1）：1-9.
[2] 王小紅，郭晓先，毋永娟，等.胸腔和静脉双途径化疗治疗22例恶性胸腔积液[J].中国癌症杂志，2003，13（3）：284-286.
[3] 谢彤，刘德森，茅乃权，等.局部治疗与全身化疗在肺癌所致恶性胸腔积液中的应用[J].四川肿瘤防治，2007，20（3）：163-165.
[4] Straten P，Guldberg Sehrama D.In situcytokine therapy Redistrbufion of elonally expanded T cells[J].Eur J Immunol，2001，31（1）：250-258.
[5] 张福红.支气管动脉内灌注化疗治疗肺癌的临床疗效观察[J].中国医药导报，2010，5（11）：36-37.
[6] 张国平，赖淑珍，刘丹婵.重组人白介素治疗恶性胸腔积液56例临床观察[J].现代肿瘤医学，2004，12（2）：149-150.
[7] 徐世新，姚舒，陆淑凤.重组白介素2联合卡铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液临床观察[J].中国当代医药，2010，12（17）：61-69.
[8] 吴华家，张捷.白介素22治疗30例肺癌恶性胸腔积液的临床观察[J].临床肺科杂志，2005，10（3）：279-280.
[9] Scagliotti G V，Parikh P，Von Pawel J，et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（21）：3543-3551.
（收稿日期：2012-06-27） （本文编辑：王曼）