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[摘要] 目的 研究妊娠期亚临床甲减及TPOAb阳性对妊娠结局及胎儿结局的影响。 方法 选择500例妊娠在我区医院门诊就诊经甲状腺功能筛查诊断为亚临床甲状腺功能减退，孕妇作为研究对象（观察组）及同期正常孕妇500例（对照组），比较两组甲状腺功能指标（TSH、FT4、TPOAb），分析妊娠结局和胎儿结局情况。 结果 （1）通过对比两组孕产妇最终妊娠结局发现，患有亚临床甲减组的孕产妇流产、早产、妊娠期高血压，胎盘早剥发生率高于正常对照组，其差异具有统计学意义（P<0.05）。（2）成功娩出的新生儿中观察组新生儿窒息、低出生体重高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），而新生儿先天性甲减两组数据无明显统计学差异（P>0.05）。（3）在正常组的孕妇中其中TPOAb阳性组65例，将TPOAb阳性和阴性两组最终成功娩出的新生儿中观察得到：新生儿窒息、低出生体重及先天性甲减差异无统计学意义。（4）在正常组的孕妇中其中TPOAb阳性组65例，将TPOAb阳性和阴性两组对比两组孕产妇最终妊娠结局发现，TPOAb阳性组的孕产妇其流产率差异具有统计学意义（P<0.05），而早产、妊娠期高血压、胎盘早剥与对照组差异无统计学意义。 结论 亚临床甲状腺功能减退与流产、早产，妊娠并发症及妊娠和胎儿结局产生不良影响，而TPOAb阳性对这两种影响各异。在今后临床工作中应做好孕早期筛查，争取做到早诊断、早治疗，从而改善妊娠结局和胎儿结局。
[关键词] 亚临床甲状腺功能；妊娠；胎儿；结局；新生儿
[中图分类号] R715.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）15-0034-05
[Abstract] Objective To explore the influence of subclinical hypothyroidism and positive TPOAb on pregnancy outcomes and fetal outcomes. Methods 500 pregnant women diagnosed by thyroid function screening as subclinical hypothyroidism were selected as the observation group， and another 500 healthy pregnant women were selected as the control group. The thyroid function indexes （TSH， FT4， TPOAb） were compared between two groups， and the pregnancy outcomes and fetal outcomes were analyzed. Results 1.As to the pregnancy outcomes， the incidence rates of miscarriage， premature delivery， gestational hypertension， and placental abruption were significantly higher in the subclinical hypothyroidism group than in the control group. 2.Among newborns successfully delivered， the incidence rates of neonatal asphyxia and low birth weight were significantly higher in the observation group than in the control group（P<0.05）， while there was no significant difference in newborn congenital hypothyroidism between two groups（P>0.05）. 3.There were 65 pregnant women with positive TPOAb in the control group and there was no significant difference in neonatal asphyxia， low birth weight， and congenital hypothyroidism among newborns successfully delivered by women with positive TPOAb and those with negative TPOAb in the control group. 4.As to the pregnant outcomes in the control group， there was significant difference in rate of miscarriage between women with positive TPOAb and those with negative TPOAb（P<0.05）， while there were no significant differences in rates of premature delivery， gestational hypertension， and placental abruption. Conclusion Subclinical hypothyroidism has a negative impact on pregnancy outcomes and fetal outcomes， causing an increase in rates of miscarriage， premature delivery， and pregnancy complications， while positive TPOAb has different influences on pregnancy outcomes and fetal outcomes. First-trimester screening is essential for early diagnosis and early treatment of subclinical hypothyroidism to improve the outcomes of pregnancy and fetuses. [Key words] Subclinical hypothyroidism； Pregnancy； Fetus； Outcome； Neonate
妊娠妇女在妊娠期的正常的甲状腺功能对自身和胎儿都必不可少。妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求量增加，孕妇通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌。TT4浓度大约增加20%～50%，以维持正常甲状腺功能。而妊娠期亚临床甲状腺功能减退是我国妊娠期孕妇常见的内分泌疾病，可影响妊娠结局。通过国外的流行病学调查发现，妊娠妇女亚临床甲减患病率2%～3%。而国内的调查研究显示并不乐观，妊娠前半期亚临床甲减5.27%，由于胎儿的各个时期中的甲状腺激素大部分来源于孕妇本身的分泌。所以其正常的分泌对胎儿的生长及发育是至关重要的，近年来，越来越多的临床和基础研究证明育龄妇女甲状腺疾病的发生率有所上升。妊娠合并亚临床甲状腺功能减退对妊娠的影响也越来越受到关注。亚临床甲减可对胎儿和婴幼儿和母体妊娠结局产生影响，与神经发育障碍、妊娠糖尿病（GDM）、先兆子痫、胎盘早期剥离和早产相关联，并且对于已确诊的亚临床甲减的妇女在随后的怀孕中，死胎和GDM的风险增加[1]。有研究认为，妊娠合并亚临床甲减可导致妊娠期高血压、胎盘早剥、流产、早产、低出生体重儿，同时可影响婴幼儿的智力发育，给家庭和社会带来了一定的负担。但妊娠合并亚甲减对孕妇妊娠的不良结局发生率的增高及对后代智力的发育是否有影响仍是众说纷纭。目前我国不常规对妊娠期的妇女筛查甲状腺功能，本研究旨在通过观察妊娠合并亚临床甲状腺功能减退的妇女及正常对照组妇女的最终妊娠结局及出生后婴幼儿窒息及体重，为妊娠合并甲状腺功能减退的防治提供依据，并通过以后的干预减少妊娠、新生儿不良结局的发生，提高后代智力及生活能力。
本文研究收集了1000份资料完整的孕产妇病历，并且采用2011年ATA《妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》推荐的参考范围进行分组实验，通过分析亚临床甲减、TPOAb阳性与母亲妊娠结局及新生儿结局的关系，探讨妊娠合并亚临床甲状腺功能减退及TPOAb阳性对母亲及胎儿合并症的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2013年1月～2015年6月我院合并亚临床甲状腺功能减退孕妇500例为观察组，年龄23～32岁，平均（26.8±3.3）岁；其中初产妇301例，经产妇199例。同期正常孕产妇500例为对照组，年龄22～32岁，平均（28.5±3.5）岁，其中初产妇312例，经产妇188例。排除：①既往或正在服用甲状腺激素和抗甲状腺药物；②患有甲状腺疾病或其他自身免疫性疾病史；③患有先天性心脏病或心功能不全；④既往有高血压病史。两组基本临床特征及生化指标差异无统计学意义（P>0.05），见表1。两组基本临床特征及生化指标（年龄、心率、血红蛋白、胆汁酸、ALT、ALP）差异无统计学意义（P>0.05）。正常参考值：心率：60～100次/min，血红蛋白：110～150 g/L，胆汁酸：0～10 μmol/L，ALT：0～40 U/L，AST：0～40 U/L。
1.2 研究方法
1.2.1 标本采集及检测 所有入组孕妇均先需要接受详细的病史询问和体格检查，包括患者的年龄、学历、吸烟史、流产史、孕产次、既往相关疾病史、手术史，并测血压、测血常规及尿常规、产科检查、产科超声及甲状腺功能检查或甲状腺彩超等，并记录妊娠期甲状腺疾病的高危因素包括甲状腺疾病病史、高血压病史及其他自身免疫性疾病如类风湿性关节炎等。孕8～20周间行甲状腺功能筛查，取空腹静脉血3 mL（无抗凝剂），离心分离血清后，用雅培iz000全自动化学发光分析仪以化学发光法测定TSH、FT4、TPOAb值。
1.2.2 观察指标的参考值及诊断标准 妊娠ATA[2]建议的TSH正常范围，在非妊娠为0.3～3.0 mIU/L，孕早期为0.1～2.5 mIU/L，孕中期为0.2～3.0 mIU/L，孕晚期为0.3～3.0 mIU/L，本研究孕早期即进行甲状腺功能指标的筛查。故采用TSH>2.5 mIU/L为亚临床甲状腺减退的诊断标准。
（1）甲状腺自身抗体阳性的诊断标准[2] TPOAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围值上限；单纯甲状腺自身抗体阳性指不伴有血清TSH升高和FT4降低者。本研究TPOAb阳性为TPOAb≥50 IU/mL。（2）妊娠及产科并发症的诊断标准[3] 早产：28周≤分娩孕周<37周。低出生体重儿：新生儿出生体重<2500 g。新生儿窒息：Apgar评分≤7分。胎盘早剥：正常位置的胎盘在胎儿娩出前部分或全部从子宫壁剥离。先兆流产：指妊娠28周前先出现少量阴道流血，常为暗红色或血性白带，无妊娠物排出，随后出现阵发性下腹痛或腰背痛，但并未发展为难免流产或完全流产。妇科检查宫颈口未开，胎膜未破，子宫大小与停经周数相符，经休息及治疗后症状消失，可继续妊娠。而难免流产或完全流产不计算在内。妊娠期高血压：无高血压病史，妊娠20周后收缩压≥140 mmHg或（及）舒张压>90 mmHg为妊娠期高血压。先天性甲状腺功能减低症：是由于先天因素使甲状腺合成障碍，分泌减少，导致患儿生长障碍，智能落后。以实验室检查TSH>8.2 mIU/L为标准。
课题设计经我区医院伦理委员会批准，且所有入组志愿者必须事先认真阅读并签署知情同意书。
1.3 统计学处理
数据输入excel数据库，以SPSS19.0统计学软件进行分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组妊娠结局比较
通过对比两组孕产妇最终妊娠结局发现，亚临床甲减组的孕产妇其流产、早产、妊娠期高血压、胎盘早剥的构成比分别为26.0%、10.0%、18.0%、1.8%，明显高于对照组分别为17.0%、5.2%、9.6%、0.4%，其差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。 2.2 TPOAb阳性与阴性对妊娠结局影响比较
将纳入研究中的对照组500例按照TPOAb阳性与阴性分组，其中，TPOAb阳性组65例。通过对比两组孕产妇最终妊娠结局发现，两组流产率差异具有统计学意义（P<0.05），而早产、妊娠期高血压、胎盘早剥的构成比与对照组差异无统计学意义。见表3。
2.3 两组新生儿结局比较
对于两组最终成功娩出的新生儿中观察组新生儿窒息、低出生体重高于对照组（5.8% vs 2.2%，9.8% vs 4.0%），差异具有统计学意义（P<0.05），而新生儿先天性甲减两组数据（0.2% vs 0.4%）差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
2.4 TPOAb阳性与阴性对新生儿结局影响比较
通过对两组最终成功娩出的新生儿比较，观察组TPOAb阳性65例新生儿窒息、低出生体重及先天性甲减与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。
3 讨论
当妇女处于妊娠期这个特殊时期时，自身生理状态也可出现改变，可以引起甲状腺激素水平和甲状腺自身抗体水平变化，所以在临床中妊娠期亚临床甲减和TPOAb阳性的诊断标准也随之改变。妊娠合并亚临床甲减是否对会妊娠结局产生不良影响呢？本研究旨在研究妊娠期亚临床甲减及TPOAb阳性对妊娠结局的影响。
3.1 孕妇甲状腺激素和自身抗体的变化
孕妇在妊娠期的生理改变主要是引起妊娠期孕妇甲状腺激素水平的变化。而造成这些改变的原因有以下几个方面：①因妊娠状态下，孕妇血清中的雌二醇增加导致血清甲状腺素结合球蛋白增加；②孕妇因肾小球滤过率增加导致的肾脏对碘的滤过率增加[4]；③胎儿所需碘的增加同时母体代谢率增加，消耗的甲状腺激素也增加；④HCG亚单位的氨基酸序列和TSH亚单位的氨基酸序列一致，使HCG具有“TSH样”活性，促进甲状腺激素的分泌，从而负反馈抑制TSH的分泌，使孕期TSH浓度下降；⑤母体对胎儿的免疫耐受，从而使甲状腺自身抗体的滴度发生变化[5，6]。
3.2 妊娠期亚临床甲减和TPOAb阳性的诊断标准
孕期亚临床甲状腺功能减退的诊断应采用不同于非孕期的标准。目前美国甲状腺协会（ATA）标准[2]，ATA建议的TSH正常范围，在非妊娠为0.3～3.0 miu/L，孕早期为0.1～2.5 miu/L，孕中期为0.2～3.0 miu/L，孕晚期为0.3～3.0 miu/L，本研究孕早期即进行甲状腺功能指标的筛查。故采用TSH>2.5 miu/L为亚临床甲状腺减退的诊断标准。
3.3 妊娠期亚临床甲减和TPOAb阳性的患病率
甲状腺功能异常在孕妇中患病率是比较高的，明显的甲状腺功能异常占2%～3%时，亚临床功能障碍占10%[7]。近年来由于我国人口基数较大，妊娠妇女不断增多，妊娠合并亚临床甲减受到更多的重视，从而妊娠期亚甲减发病率也日益增加。2006年中国报道妊娠后期亚甲减的患病率为6.8%[8]，而我国2010年的一项调查发现，在孕妇中有2%～5%存在亚临床甲状腺功能低下[9，10]，从各个调查表明妊娠合并甲状腺功能减退在孕妇中并不少见，这应该足够引起我们的重视。
3.4 妊娠期亚临床甲减对妊娠结局的影响
关于妊娠期合并亚临床甲减是否对母体和胎儿存在影响至今不明。通过对比两组孕产妇最终妊娠结局发现，亚临床甲减组的孕产妇其流产、早产、妊娠期高血压，胎盘早剥的构成比分别为26.0%、10.0%、18.0%、1.8%，明显高于对照组分别为17.0%、5.2%、9.6%、0.4%。而对于两组最终成功娩出的新生儿中观察组新生儿窒息、低出生体重高于对照组（5.8% vs 2.2%；9.8% vs 4.0%），并且差异具有统计学意义（P<0.05），而新生儿先天性甲减两组数据（0.2% vs 0.4%），无明显统计学差异（P>0.05），Leung等[11]研究显示亚临床甲减（15%）孕妇妊娠期高血压发病率明显高于甲功正常孕妇（7.6%）。
女性亚临床甲状腺功能减退可以引起女性收缩压升高，同时脉压升高。且TSH值升的越高，收缩压及舒张压也升高，且表现为正相关[4-15]。妊娠期亚甲减和重度子痫前期具有一定的相关性。妊娠期高血压为妊娠期最常见、最严重并发症，原因有待商榷。亚临床甲减致妊娠期高血压的可能机制：①甲减时心脏的心指数下降，心输出量下降，外周血管阻力升高，血压升高；②甲状腺激素的缺乏可能影响心血管内皮细胞的活性，提示亚甲减与妊娠期高血压可能存在联系。有前瞻性研究表明对甲减患者孕前及孕期给予充足的L-T替代治疗，使甲状腺功能维持在正常水平，对预防先兆子痫发生和病情控制有重要作用，继而改善妊娠预后[16]。根据本研究结果提示，亚甲减对妊娠结局影响的具体表现形式有差异性，但机制不明确，我们仅能通过上述结果推测，妊娠合并亚临床甲减可能会造成不良妊娠结局及新生儿出生表现异常，甚至可能影响到新生儿神经系统的发育，提示需引起医师的高度关注。
本研究妊娠期亚临床甲减对新生儿出生指标的影响可能与下列理论有关：妊娠到第12周后，胎儿甲状腺可以开始具有浓缩碘和合成甲状腺激素的能力，18～20周始分泌甲状腺素T4，T4对胎儿大脑及体格生长发育有重要作用。甲状腺激素影响胎儿的脑发育，妊娠早期是胎儿大脑的快速发育期，而在这个时期，胎儿的甲状腺不能产生甲状腺激素，其脑发育主要依赖来自母体充足的甲状腺激素的供给，缺乏甲状腺激素，将使神经细胞发育不良，导致骨骺形成迟缓。妊娠早期母亲甲状腺不足会影响胎儿的脑发育以及出生后的智力。因此，母亲甲状腺激素水平的高低对胎儿大脑及全身发育都有很大影响。而本研究结果提示：妊娠期合并亚临床甲减甲状腺激素的不足而造成胎儿低体重和新生儿的窒息。
3.5 妊娠期TPOAb阳性对妊娠结局的影响 大部分临床医生认为妊娠期甲状腺功能正常，甲状腺自身抗体阳性对妊娠就无不良影响。1990年Stagnaro-Green[16]首先报道了自身免疫甲状腺炎（AIT）与流产的关系，但TPOAb阳性对妊娠结局的影响到底是怎么样的，本研究TPOAb阳性组低出生体重儿、新生儿窒息差异均无统计学意义。
有研究认为TPOAb可以对妊娠结局产生不良影响。Ghafoor等[17]研究了1500例甲功正常孕妇，发现甲功正常TPOAb阳性组孕妇早产发生率、低出生体重儿发生率明显高于甲功正常TPOAb阴性组。陈冬等[18]研究了251例T1期孕妇甲功正常TPOAb阳性对妊娠结局的影响，甲功正常TPOAb阳性组产科并发症发生率10.7%（9/84），而甲功正常TPOAb阴性组为3.6%（6/167），两组差异有统计学意义（P=0.025），而早产、先兆子痫、胎盘早剥的发生率均高于TPOAb阴性组，提示TPOAb阳性对妊娠结局产生不利影响；比较新生儿体重、身高和Apgar评分，两组之间差异无统计学意义，提示TPOAb阳性对新生儿的影响尚缺乏证据说明有联系。研究发现[19]，孕妇所生婴儿先天性甲减的发病率为0.7‰，母患自身免疫性甲状腺疾病的婴儿甲减发病率为9.0%。同时Pop[20]报道妊娠合并亚临床甲状腺功能减退可以导致孕妇后代智力评分减低，会影响胎儿的大脑发育以及出生后的能力。但本研究，妊娠合并甲状腺功能减退组并没有增加新生儿先天性甲减的出生率。
虽然有据可查的是甲减对怀孕和胎儿结局产生有害影响，但是亚临床甲减对母体和胎儿健康的潜在影响没有达成共识[21，22]。但我们也许可以推测，这种病因机制复杂关联，亚甲减是如何造成妊娠结局及新生儿的影响，尚须进一步的研究加以阐明。因本研究仅为回顾性分析，妊娠合并亚临床甲状腺功能减退对母儿合并症以及后代神经智力发育、孕妇代谢的影响以及如何去干预治疗等问题还有待大规模前瞻性研究进一步研究和证实。同时本实验也提示我们应对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退有充分认识，并向患者宣教，争取患者配合，在孕前或孕早期筛查，降低不良妊娠结局的发生，提高孕妇的妊娠质量。
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（收稿日期：2016-04-15）
[关键词] 亚临床甲状腺功能；妊娠；胎儿；结局；新生儿
[中图分类号] R715.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）15-0034-05
[Abstract] Objective To explore the influence of subclinical hypothyroidism and positive TPOAb on pregnancy outcomes and fetal outcomes. Methods 500 pregnant women diagnosed by thyroid function screening as subclinical hypothyroidism were selected as the observation group， and another 500 healthy pregnant women were selected as the control group. The thyroid function indexes （TSH， FT4， TPOAb） were compared between two groups， and the pregnancy outcomes and fetal outcomes were analyzed. Results 1.As to the pregnancy outcomes， the incidence rates of miscarriage， premature delivery， gestational hypertension， and placental abruption were significantly higher in the subclinical hypothyroidism group than in the control group. 2.Among newborns successfully delivered， the incidence rates of neonatal asphyxia and low birth weight were significantly higher in the observation group than in the control group（P<0.05）， while there was no significant difference in newborn congenital hypothyroidism between two groups（P>0.05）. 3.There were 65 pregnant women with positive TPOAb in the control group and there was no significant difference in neonatal asphyxia， low birth weight， and congenital hypothyroidism among newborns successfully delivered by women with positive TPOAb and those with negative TPOAb in the control group. 4.As to the pregnant outcomes in the control group， there was significant difference in rate of miscarriage between women with positive TPOAb and those with negative TPOAb（P<0.05）， while there were no significant differences in rates of premature delivery， gestational hypertension， and placental abruption. Conclusion Subclinical hypothyroidism has a negative impact on pregnancy outcomes and fetal outcomes， causing an increase in rates of miscarriage， premature delivery， and pregnancy complications， while positive TPOAb has different influences on pregnancy outcomes and fetal outcomes. First-trimester screening is essential for early diagnosis and early treatment of subclinical hypothyroidism to improve the outcomes of pregnancy and fetuses. [Key words] Subclinical hypothyroidism； Pregnancy； Fetus； Outcome； Neonate
妊娠妇女在妊娠期的正常的甲状腺功能对自身和胎儿都必不可少。妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求量增加，孕妇通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌。TT4浓度大约增加20%～50%，以维持正常甲状腺功能。而妊娠期亚临床甲状腺功能减退是我国妊娠期孕妇常见的内分泌疾病，可影响妊娠结局。通过国外的流行病学调查发现，妊娠妇女亚临床甲减患病率2%～3%。而国内的调查研究显示并不乐观，妊娠前半期亚临床甲减5.27%，由于胎儿的各个时期中的甲状腺激素大部分来源于孕妇本身的分泌。所以其正常的分泌对胎儿的生长及发育是至关重要的，近年来，越来越多的临床和基础研究证明育龄妇女甲状腺疾病的发生率有所上升。妊娠合并亚临床甲状腺功能减退对妊娠的影响也越来越受到关注。亚临床甲减可对胎儿和婴幼儿和母体妊娠结局产生影响，与神经发育障碍、妊娠糖尿病（GDM）、先兆子痫、胎盘早期剥离和早产相关联，并且对于已确诊的亚临床甲减的妇女在随后的怀孕中，死胎和GDM的风险增加[1]。有研究认为，妊娠合并亚临床甲减可导致妊娠期高血压、胎盘早剥、流产、早产、低出生体重儿，同时可影响婴幼儿的智力发育，给家庭和社会带来了一定的负担。但妊娠合并亚甲减对孕妇妊娠的不良结局发生率的增高及对后代智力的发育是否有影响仍是众说纷纭。目前我国不常规对妊娠期的妇女筛查甲状腺功能，本研究旨在通过观察妊娠合并亚临床甲状腺功能减退的妇女及正常对照组妇女的最终妊娠结局及出生后婴幼儿窒息及体重，为妊娠合并甲状腺功能减退的防治提供依据，并通过以后的干预减少妊娠、新生儿不良结局的发生，提高后代智力及生活能力。
本文研究收集了1000份资料完整的孕产妇病历，并且采用2011年ATA《妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》推荐的参考范围进行分组实验，通过分析亚临床甲减、TPOAb阳性与母亲妊娠结局及新生儿结局的关系，探讨妊娠合并亚临床甲状腺功能减退及TPOAb阳性对母亲及胎儿合并症的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2013年1月～2015年6月我院合并亚临床甲状腺功能减退孕妇500例为观察组，年龄23～32岁，平均（26.8±3.3）岁；其中初产妇301例，经产妇199例。同期正常孕产妇500例为对照组，年龄22～32岁，平均（28.5±3.5）岁，其中初产妇312例，经产妇188例。排除：①既往或正在服用甲状腺激素和抗甲状腺药物；②患有甲状腺疾病或其他自身免疫性疾病史；③患有先天性心脏病或心功能不全；④既往有高血压病史。两组基本临床特征及生化指标差异无统计学意义（P>0.05），见表1。两组基本临床特征及生化指标（年龄、心率、血红蛋白、胆汁酸、ALT、ALP）差异无统计学意义（P>0.05）。正常参考值：心率：60～100次/min，血红蛋白：110～150 g/L，胆汁酸：0～10 μmol/L，ALT：0～40 U/L，AST：0～40 U/L。
1.2 研究方法
1.2.1 标本采集及检测 所有入组孕妇均先需要接受详细的病史询问和体格检查，包括患者的年龄、学历、吸烟史、流产史、孕产次、既往相关疾病史、手术史，并测血压、测血常规及尿常规、产科检查、产科超声及甲状腺功能检查或甲状腺彩超等，并记录妊娠期甲状腺疾病的高危因素包括甲状腺疾病病史、高血压病史及其他自身免疫性疾病如类风湿性关节炎等。孕8～20周间行甲状腺功能筛查，取空腹静脉血3 mL（无抗凝剂），离心分离血清后，用雅培iz000全自动化学发光分析仪以化学发光法测定TSH、FT4、TPOAb值。
1.2.2 观察指标的参考值及诊断标准 妊娠ATA[2]建议的TSH正常范围，在非妊娠为0.3～3.0 mIU/L，孕早期为0.1～2.5 mIU/L，孕中期为0.2～3.0 mIU/L，孕晚期为0.3～3.0 mIU/L，本研究孕早期即进行甲状腺功能指标的筛查。故采用TSH>2.5 mIU/L为亚临床甲状腺减退的诊断标准。
（1）甲状腺自身抗体阳性的诊断标准[2] TPOAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围值上限；单纯甲状腺自身抗体阳性指不伴有血清TSH升高和FT4降低者。本研究TPOAb阳性为TPOAb≥50 IU/mL。（2）妊娠及产科并发症的诊断标准[3] 早产：28周≤分娩孕周<37周。低出生体重儿：新生儿出生体重<2500 g。新生儿窒息：Apgar评分≤7分。胎盘早剥：正常位置的胎盘在胎儿娩出前部分或全部从子宫壁剥离。先兆流产：指妊娠28周前先出现少量阴道流血，常为暗红色或血性白带，无妊娠物排出，随后出现阵发性下腹痛或腰背痛，但并未发展为难免流产或完全流产。妇科检查宫颈口未开，胎膜未破，子宫大小与停经周数相符，经休息及治疗后症状消失，可继续妊娠。而难免流产或完全流产不计算在内。妊娠期高血压：无高血压病史，妊娠20周后收缩压≥140 mmHg或（及）舒张压>90 mmHg为妊娠期高血压。先天性甲状腺功能减低症：是由于先天因素使甲状腺合成障碍，分泌减少，导致患儿生长障碍，智能落后。以实验室检查TSH>8.2 mIU/L为标准。
课题设计经我区医院伦理委员会批准，且所有入组志愿者必须事先认真阅读并签署知情同意书。
1.3 统计学处理
数据输入excel数据库，以SPSS19.0统计学软件进行分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组妊娠结局比较
通过对比两组孕产妇最终妊娠结局发现，亚临床甲减组的孕产妇其流产、早产、妊娠期高血压、胎盘早剥的构成比分别为26.0%、10.0%、18.0%、1.8%，明显高于对照组分别为17.0%、5.2%、9.6%、0.4%，其差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。 2.2 TPOAb阳性与阴性对妊娠结局影响比较
将纳入研究中的对照组500例按照TPOAb阳性与阴性分组，其中，TPOAb阳性组65例。通过对比两组孕产妇最终妊娠结局发现，两组流产率差异具有统计学意义（P<0.05），而早产、妊娠期高血压、胎盘早剥的构成比与对照组差异无统计学意义。见表3。
2.3 两组新生儿结局比较
对于两组最终成功娩出的新生儿中观察组新生儿窒息、低出生体重高于对照组（5.8% vs 2.2%，9.8% vs 4.0%），差异具有统计学意义（P<0.05），而新生儿先天性甲减两组数据（0.2% vs 0.4%）差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
2.4 TPOAb阳性与阴性对新生儿结局影响比较
通过对两组最终成功娩出的新生儿比较，观察组TPOAb阳性65例新生儿窒息、低出生体重及先天性甲减与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。
3 讨论
当妇女处于妊娠期这个特殊时期时，自身生理状态也可出现改变，可以引起甲状腺激素水平和甲状腺自身抗体水平变化，所以在临床中妊娠期亚临床甲减和TPOAb阳性的诊断标准也随之改变。妊娠合并亚临床甲减是否对会妊娠结局产生不良影响呢？本研究旨在研究妊娠期亚临床甲减及TPOAb阳性对妊娠结局的影响。
3.1 孕妇甲状腺激素和自身抗体的变化
孕妇在妊娠期的生理改变主要是引起妊娠期孕妇甲状腺激素水平的变化。而造成这些改变的原因有以下几个方面：①因妊娠状态下，孕妇血清中的雌二醇增加导致血清甲状腺素结合球蛋白增加；②孕妇因肾小球滤过率增加导致的肾脏对碘的滤过率增加[4]；③胎儿所需碘的增加同时母体代谢率增加，消耗的甲状腺激素也增加；④HCG亚单位的氨基酸序列和TSH亚单位的氨基酸序列一致，使HCG具有“TSH样”活性，促进甲状腺激素的分泌，从而负反馈抑制TSH的分泌，使孕期TSH浓度下降；⑤母体对胎儿的免疫耐受，从而使甲状腺自身抗体的滴度发生变化[5，6]。
3.2 妊娠期亚临床甲减和TPOAb阳性的诊断标准
孕期亚临床甲状腺功能减退的诊断应采用不同于非孕期的标准。目前美国甲状腺协会（ATA）标准[2]，ATA建议的TSH正常范围，在非妊娠为0.3～3.0 miu/L，孕早期为0.1～2.5 miu/L，孕中期为0.2～3.0 miu/L，孕晚期为0.3～3.0 miu/L，本研究孕早期即进行甲状腺功能指标的筛查。故采用TSH>2.5 miu/L为亚临床甲状腺减退的诊断标准。
3.3 妊娠期亚临床甲减和TPOAb阳性的患病率
甲状腺功能异常在孕妇中患病率是比较高的，明显的甲状腺功能异常占2%～3%时，亚临床功能障碍占10%[7]。近年来由于我国人口基数较大，妊娠妇女不断增多，妊娠合并亚临床甲减受到更多的重视，从而妊娠期亚甲减发病率也日益增加。2006年中国报道妊娠后期亚甲减的患病率为6.8%[8]，而我国2010年的一项调查发现，在孕妇中有2%～5%存在亚临床甲状腺功能低下[9，10]，从各个调查表明妊娠合并甲状腺功能减退在孕妇中并不少见，这应该足够引起我们的重视。
3.4 妊娠期亚临床甲减对妊娠结局的影响
关于妊娠期合并亚临床甲减是否对母体和胎儿存在影响至今不明。通过对比两组孕产妇最终妊娠结局发现，亚临床甲减组的孕产妇其流产、早产、妊娠期高血压，胎盘早剥的构成比分别为26.0%、10.0%、18.0%、1.8%，明显高于对照组分别为17.0%、5.2%、9.6%、0.4%。而对于两组最终成功娩出的新生儿中观察组新生儿窒息、低出生体重高于对照组（5.8% vs 2.2%；9.8% vs 4.0%），并且差异具有统计学意义（P<0.05），而新生儿先天性甲减两组数据（0.2% vs 0.4%），无明显统计学差异（P>0.05），Leung等[11]研究显示亚临床甲减（15%）孕妇妊娠期高血压发病率明显高于甲功正常孕妇（7.6%）。
女性亚临床甲状腺功能减退可以引起女性收缩压升高，同时脉压升高。且TSH值升的越高，收缩压及舒张压也升高，且表现为正相关[4-15]。妊娠期亚甲减和重度子痫前期具有一定的相关性。妊娠期高血压为妊娠期最常见、最严重并发症，原因有待商榷。亚临床甲减致妊娠期高血压的可能机制：①甲减时心脏的心指数下降，心输出量下降，外周血管阻力升高，血压升高；②甲状腺激素的缺乏可能影响心血管内皮细胞的活性，提示亚甲减与妊娠期高血压可能存在联系。有前瞻性研究表明对甲减患者孕前及孕期给予充足的L-T替代治疗，使甲状腺功能维持在正常水平，对预防先兆子痫发生和病情控制有重要作用，继而改善妊娠预后[16]。根据本研究结果提示，亚甲减对妊娠结局影响的具体表现形式有差异性，但机制不明确，我们仅能通过上述结果推测，妊娠合并亚临床甲减可能会造成不良妊娠结局及新生儿出生表现异常，甚至可能影响到新生儿神经系统的发育，提示需引起医师的高度关注。
本研究妊娠期亚临床甲减对新生儿出生指标的影响可能与下列理论有关：妊娠到第12周后，胎儿甲状腺可以开始具有浓缩碘和合成甲状腺激素的能力，18～20周始分泌甲状腺素T4，T4对胎儿大脑及体格生长发育有重要作用。甲状腺激素影响胎儿的脑发育，妊娠早期是胎儿大脑的快速发育期，而在这个时期，胎儿的甲状腺不能产生甲状腺激素，其脑发育主要依赖来自母体充足的甲状腺激素的供给，缺乏甲状腺激素，将使神经细胞发育不良，导致骨骺形成迟缓。妊娠早期母亲甲状腺不足会影响胎儿的脑发育以及出生后的智力。因此，母亲甲状腺激素水平的高低对胎儿大脑及全身发育都有很大影响。而本研究结果提示：妊娠期合并亚临床甲减甲状腺激素的不足而造成胎儿低体重和新生儿的窒息。
3.5 妊娠期TPOAb阳性对妊娠结局的影响 大部分临床医生认为妊娠期甲状腺功能正常，甲状腺自身抗体阳性对妊娠就无不良影响。1990年Stagnaro-Green[16]首先报道了自身免疫甲状腺炎（AIT）与流产的关系，但TPOAb阳性对妊娠结局的影响到底是怎么样的，本研究TPOAb阳性组低出生体重儿、新生儿窒息差异均无统计学意义。
有研究认为TPOAb可以对妊娠结局产生不良影响。Ghafoor等[17]研究了1500例甲功正常孕妇，发现甲功正常TPOAb阳性组孕妇早产发生率、低出生体重儿发生率明显高于甲功正常TPOAb阴性组。陈冬等[18]研究了251例T1期孕妇甲功正常TPOAb阳性对妊娠结局的影响，甲功正常TPOAb阳性组产科并发症发生率10.7%（9/84），而甲功正常TPOAb阴性组为3.6%（6/167），两组差异有统计学意义（P=0.025），而早产、先兆子痫、胎盘早剥的发生率均高于TPOAb阴性组，提示TPOAb阳性对妊娠结局产生不利影响；比较新生儿体重、身高和Apgar评分，两组之间差异无统计学意义，提示TPOAb阳性对新生儿的影响尚缺乏证据说明有联系。研究发现[19]，孕妇所生婴儿先天性甲减的发病率为0.7‰，母患自身免疫性甲状腺疾病的婴儿甲减发病率为9.0%。同时Pop[20]报道妊娠合并亚临床甲状腺功能减退可以导致孕妇后代智力评分减低，会影响胎儿的大脑发育以及出生后的能力。但本研究，妊娠合并甲状腺功能减退组并没有增加新生儿先天性甲减的出生率。
虽然有据可查的是甲减对怀孕和胎儿结局产生有害影响，但是亚临床甲减对母体和胎儿健康的潜在影响没有达成共识[21，22]。但我们也许可以推测，这种病因机制复杂关联，亚甲减是如何造成妊娠结局及新生儿的影响，尚须进一步的研究加以阐明。因本研究仅为回顾性分析，妊娠合并亚临床甲状腺功能减退对母儿合并症以及后代神经智力发育、孕妇代谢的影响以及如何去干预治疗等问题还有待大规模前瞻性研究进一步研究和证实。同时本实验也提示我们应对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退有充分认识，并向患者宣教，争取患者配合，在孕前或孕早期筛查，降低不良妊娠结局的发生，提高孕妇的妊娠质量。
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（收稿日期：2016-04-15）