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【摘要】目的：探讨血降钙素原(PCT)与乳酸2种生物标记物对脓毒症患者风险分层及预后判断的临床价值。方法：57例脓毒症患者按病情严重程度分为早期脓毒症组、严重脓毒症组和脓毒症休克组；回顾性研究将所有患者根据预后分为生存组及死亡组。分别比较组间PCT、乳酸水平和APACHEⅡ评分，观察标记物对风险分层及预后评估的临床价值。结果：不同严重程度的三组患者中，2种标记物水平组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)，脓毒性休克组与其他组APACHEⅡ评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。生存组与死亡组PCT、乳酸水平与APACHEⅡ评分比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：血降钙素原与乳酸水平对脓毒症风险分层与预后判断有较好的预测意义，联合检测可提高预测的敏感性。
【关键词】脓毒症；降钙素原；乳酸；APACHEⅡ评分
The Value of Serum Procalcitonin and Two Biomarkers of Lactate on Risk Stratification and Prognosis Judgement of Patients with Sepsis/ZHAO Jun-quan.// Medical Innovation of China，2012，9(11):005-007
【Abstract】Objective:To explore the prognostic significance of serum procalcitonin (PCT) and lactate in patients with the sepsis.Methods:A total of 57 patients with sepsis were divided into 3 groups according to clinical severity:early sepsis group，sever sepsis group and sepsis shock group.In retrospective studies，all the patients were divided into survival group and non-survival group according to mortality.To study the difference of serum PCT，lactate and APACHEⅡ scores in all groups and explore the prognostic significance of the biological markers.Results:The concentration of PCT and lactate varied significantly in different clinical severity groups.Meanwhile，the significant difference of the concentration of PCT，lactate and APACHEⅡ scores was observed in survival group and non-survival group.Conclusion:Serum PCT and lactate are biomarkers in predicating the sepsis prognosis and can reveal the risk stratification.
【Key words】Sepsis；Procalcitonin；Lactate；APACHEⅡ scores
First-author’s address:The People’s Hospital of Laiwu， Laiwu 271100，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.11.003
对脓毒症患者早期诊断并正确进行风险分层，以便早期实施干预，并对不同严重程度的患者进行区别治疗，对改善患者的预后有重要意义。降钙素原和乳酸在脓毒症时均可出现升高，对脓毒症的诊断有明确的意义，但对脓毒症严重程度及预后判断的研究相对较少。本文就血PCT及乳酸水平对脓毒症的风险分层及预后判断的临床价值作进一步探讨。
1资料与方法
1.1一般资料2008年2月-2011年2月入住重症监护病房(ICU)的脓毒症患者，采用2003年国际脓毒症讨论公报定义的脓毒症诊断标准[1]。排除既往有肝肾功能不全及恶性肿瘤的患者。共57例患者纳入范围，男40例(占70%)，女17例(占30%)；平均年龄(57.1±12.37)岁；肺部感染34例，泌尿系感染9例，腹腔感染5例，胸腔感染5例，导管相关型感染2例，皮肤软组织感染2例。早期脓毒症25例(44%)，严重脓毒症20例(35%)，脓毒症休克12例(21%)。预后判断根据患者进入研究28 d后生存情况，分为生存组、死亡组。本项研究死亡组患者12例(21%)。
1.2检测方法所有患者于明确脓毒症诊断24 h内采集外周静脉血测定降钙素原及乳酸水平。降钙素原使用MAGLUMI分析仪，采用免疫化学发光法检测，乳酸使用RadiometerABL800仪器，采用电极法测定。同时记录入院24 h急性生理学与慢性健康状况(APACHEⅡ)评分，治疗均符合脓毒症治疗指南。
1.3统计学处理应用SPSS 17.0统计分析软件处理数据。计量资料以(x±s)表示，组间均数比较采用方差分析(F检验)，组间两两比较采用t检验，对数据相关性进行Pearson相关性分析，建立ROC曲线评价标记物对死亡的预测意义，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1不同程度脓毒症患者血PCT、乳酸水平与APACHEⅡ评分比较脓毒症休克组与其他两组比较，PCT、乳酸水平和APACHEⅡ评分差异均有统计学意义(P<0.05)；严重脓毒症组与早期脓毒症组比较，PCT、乳酸水平差异有统计学意义(P<0.05)，APACHEⅡ评分差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。
表1不同严重程度脓毒症患者血PCT、乳酸水平和APACHEⅡ
评分比较(x±s)
组别 PCT(ng/L) 乳酸(mmol/L) APACHEⅡ评分(分)
早期脓毒症组(n=25) 1.05±0.11 1.38±0.23 23.35±5.01
严重脓毒症组(n=20) 7.23±0.45* 3.90±0.25* 24.62±3.48
脓毒症休克组(n=12) 18.26±1.45*# 8.70±0.43*# 32.54±3.57*#
*与早期脓毒症组相比，P<0.05；#与严重脓毒症组比较，P<0.05
2.2不同预后脓毒症患者血PCT、乳酸水平和APACHEⅡ评分比较死亡组患者PCT、乳酸水平和APACHEⅡ评分均显著高于生存组患者(P<0.05)。详见表2。
表2不同预后脓毒症患者血PCT、乳酸水平和APACHEⅡ
评分比较(x±s)
组别 PCT
(ng/L) 乳酸
(mmol/L) APACHEⅡ
评分(分)
生存组(n=45) 2.19±0.73 1.43±0.96 26.12±5.43
死亡组(n=12) 22.65±15.17 3.25±1.81 33.17±3.26
两项标记物分别与APACHEⅡ评分进行Pearson相关性分析，结果降钙素原在0.05水平上与APACHEⅡ评分显著相关(r=0.337，P=0.011)，乳酸均与APACHEⅡ评分显著相关(r=0.369，P=0.005)。
2.3各项指标预测患者死亡的ROC曲线建立血降钙素原、乳酸水平与APACHEⅡ评分预测28 d死亡的ROC曲线。各项指标均有较高的敏感性和特异性。详见表3。
表3ROC曲线结果
观察项目 PCT(ng/L) 乳酸(mmol/L) APACHEⅡ评分(分)
截断值 0.5 2.0 30
曲线下面积 0.773 0.722 0.769
敏感性 0.887 0.500 0.722
特异性 0.500 0.868 0.895
3讨论
降钙素原(PCT)是血清降钙素前体，机体在非感染情况下由甲状腺产生。在全身性感染的情况下，甲状腺以外的多种组织和细胞开始释放PCT[2]，PCT在正常血清中不能被检测到(<0.1 ng/ml)，但在严重细菌感染早期(2~3 h后)PCT即可升高。Suarez等[3]对脓毒症多种标志物的预测意义进行分析认为，降钙素原不仅对评估患者预后有预测意义，也是判断患者感染轻重程度较好的指标。Fioretto等[4]对儿童脓毒症休克的研究结果认为，早期降钙素原比C反应蛋白对脓毒症严重程度有更强的预测意义。经观察发现，脓毒症休克组、严重脓毒症组与早期脓毒症组血PCT两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。严重脓毒症组血清PCT值明显高于早期脓毒症组(P<0.05)，脓毒症休克组明显高于脓毒症组(P<0.05)；生存组PCT水平显著低于死亡组(P<0.05)，与国外相关研究结果相似[5-6]。提示血清PCT水平不仅能区分脓毒血症与非脓毒血症，而且与脓毒症严重程度有很好的相关性[7]，还能提示预后[8]。Tschaikowsky等[9]研究降钙素原与脓毒症患者死亡的关系认为，发病第7天，降钙素原的升高对死亡有很好的预测意义。笔者观察发现，死亡组患者其发病早期，降钙素原就明显升高，提示PCT对脓毒症的预后判断有重要意义。
乳酸是机体在组织低灌注、缺氧时，糖无氧氧化(糖酵解)的代谢产物，如果超过肝脏等其他器官的利用能力，则造成乳酸堆积，表现为高乳酸血症。脓毒血症患者常伴有循环功能障碍和器官功能受损的临床综合征。脓毒血症患者机体有效循环血量急剧减少，全身组织低灌注，尤其是微循环灌注不足出现组织严重缺氧，加速糖酵解进行，从而发生乳酸等代谢产物堆积和多器官功能损害的病理生理过程。有研究发现，脓毒症存活组血乳酸48 h内达到正常，而死亡组168 h内各时间点的血乳酸值均高于存活组[10]。Phua等[11] 研究了72例脓毒症休克患者发病前3天乳酸水平，结果提示，乳酸水平升高可以预测28 d病死率，入院2 d内乳酸升高趋势对死亡的预测更有意义。研究发现，严重脓毒症和脓毒症休克患者较早期脓毒症患者乳酸水平明显升高，死亡组患者乳酸水平明显高于生存组，提示血乳酸是脓毒症的风险分层和预后判断的重要生化指标。
作为一种较好的疾病严重度分类系统，APACHEⅡ评分预测病死率的正确率达86%，与其他评分系统比较，应以APACHEⅡ评分系统作为急诊内科危重患者病情评估及预后评价的首选[12]。但APACHEⅡ评分系统对群体预后预测较准确，而对个体预测能力极差，据估计，总误差可达到15%~20%[13]。越来越多的研究趋向于多个生物标记物共同评价脓毒症的预后，APACHEⅡ评分与降钙素原和乳酸同时使用进行评价，可以提高预测的敏感性。
参考文献
[1] Levy M M，Fink M P，Marshall J C，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J].Crit Care Med，2003，31(4):1250.
[2] Dahaba A，Mezler H.Procalcitonin’s role in the sepsis cascade is procalcitonin a sepsis marker or mediator[J].Minerva Anestesiol，2009，75(7/8):447-452.
[3] Suarez-Santamaria M，Santolaria F，Perez-Ramirez A.Prognostic value of inflammatory markers(notably cytokines and procalcitonin)，nutritional assessment，and organ function in patients with sepsis[J].Eur Cytokine Netw，2010，21(1):19.
[4] Fioretto J R，Martin J G，Kurokawa C S，et al.Comparison between procalcitonin and C-reactive protein for early diagnosis of children with sepsis or septic shock[J].Inflamm Res，2010，59(8):581.
[5] Yukioka H，Yoshida G，Kurita S.Plasma procalcitonin in sepsis and organ failure[J].Ann A Cadmed Singapore，2001，30(1):528-531.
[6] Luzzani A，Polati E，Dorizzi R，et al.Comparison of procalcitonin and reactive protein as markers of sepsis[J].Crit Care Med，2003，31(6):1737-1741.
[7] 葛庆岗，阴赪宏，文艳，等.血清降钙素原与多器官功能障碍综合征严重程度相关性的临床研究[J].中国危重病急救医学，2005，17(12):729-731.
[8] 彭文伟.传染病学[M].第6版，北京:人民卫生出版社，2005:67-68.
[9] Tschaikowsky K，Hedwig-Geissing M，Braun G G，et al.Predictive value of procalcitonin，interleukin-6，and C-reactive protein for survival in postoperative patients with severe sepsis[J].J Crit Care，2011，39(1):195.
[10] 刘燕.动态监测血乳酸、CRP水平变化对评估脓毒症预后的临床意义[J].中外医学研究，2011，9(8):16-17.
[11] Phua J，Koay E S，Lee K H.Lactate，procalcitonin，and aminoterminal pro-b-type natriuretic peptide versus cytokine measurements and clinical severity scores for prognostication in septic shock[J].Shock，2008，29(3):328.
[12] 梁建业.危重病患者病情评定法-APACHE系统的研究进展[J].中国危重病急救医学，1996，8(1):52-56.
[13] 王今达，王正国.通用危重病急救医学[M].天津:天津科技翻译出版公司，2001:11698-17061.
(收稿日期:2012-02-07)(本文编辑：李静)
【关键词】脓毒症；降钙素原；乳酸；APACHEⅡ评分
The Value of Serum Procalcitonin and Two Biomarkers of Lactate on Risk Stratification and Prognosis Judgement of Patients with Sepsis/ZHAO Jun-quan.// Medical Innovation of China，2012，9(11):005-007
【Abstract】Objective:To explore the prognostic significance of serum procalcitonin (PCT) and lactate in patients with the sepsis.Methods:A total of 57 patients with sepsis were divided into 3 groups according to clinical severity:early sepsis group，sever sepsis group and sepsis shock group.In retrospective studies，all the patients were divided into survival group and non-survival group according to mortality.To study the difference of serum PCT，lactate and APACHEⅡ scores in all groups and explore the prognostic significance of the biological markers.Results:The concentration of PCT and lactate varied significantly in different clinical severity groups.Meanwhile，the significant difference of the concentration of PCT，lactate and APACHEⅡ scores was observed in survival group and non-survival group.Conclusion:Serum PCT and lactate are biomarkers in predicating the sepsis prognosis and can reveal the risk stratification.
【Key words】Sepsis；Procalcitonin；Lactate；APACHEⅡ scores
First-author’s address:The People’s Hospital of Laiwu， Laiwu 271100，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.11.003
对脓毒症患者早期诊断并正确进行风险分层，以便早期实施干预，并对不同严重程度的患者进行区别治疗，对改善患者的预后有重要意义。降钙素原和乳酸在脓毒症时均可出现升高，对脓毒症的诊断有明确的意义，但对脓毒症严重程度及预后判断的研究相对较少。本文就血PCT及乳酸水平对脓毒症的风险分层及预后判断的临床价值作进一步探讨。
1资料与方法
1.1一般资料2008年2月-2011年2月入住重症监护病房(ICU)的脓毒症患者，采用2003年国际脓毒症讨论公报定义的脓毒症诊断标准[1]。排除既往有肝肾功能不全及恶性肿瘤的患者。共57例患者纳入范围，男40例(占70%)，女17例(占30%)；平均年龄(57.1±12.37)岁；肺部感染34例，泌尿系感染9例，腹腔感染5例，胸腔感染5例，导管相关型感染2例，皮肤软组织感染2例。早期脓毒症25例(44%)，严重脓毒症20例(35%)，脓毒症休克12例(21%)。预后判断根据患者进入研究28 d后生存情况，分为生存组、死亡组。本项研究死亡组患者12例(21%)。
1.2检测方法所有患者于明确脓毒症诊断24 h内采集外周静脉血测定降钙素原及乳酸水平。降钙素原使用MAGLUMI分析仪，采用免疫化学发光法检测，乳酸使用RadiometerABL800仪器，采用电极法测定。同时记录入院24 h急性生理学与慢性健康状况(APACHEⅡ)评分，治疗均符合脓毒症治疗指南。
1.3统计学处理应用SPSS 17.0统计分析软件处理数据。计量资料以(x±s)表示，组间均数比较采用方差分析(F检验)，组间两两比较采用t检验，对数据相关性进行Pearson相关性分析，建立ROC曲线评价标记物对死亡的预测意义，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1不同程度脓毒症患者血PCT、乳酸水平与APACHEⅡ评分比较脓毒症休克组与其他两组比较，PCT、乳酸水平和APACHEⅡ评分差异均有统计学意义(P<0.05)；严重脓毒症组与早期脓毒症组比较，PCT、乳酸水平差异有统计学意义(P<0.05)，APACHEⅡ评分差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。
表1不同严重程度脓毒症患者血PCT、乳酸水平和APACHEⅡ
评分比较(x±s)
组别 PCT(ng/L) 乳酸(mmol/L) APACHEⅡ评分(分)
早期脓毒症组(n=25) 1.05±0.11 1.38±0.23 23.35±5.01
严重脓毒症组(n=20) 7.23±0.45* 3.90±0.25* 24.62±3.48
脓毒症休克组(n=12) 18.26±1.45*# 8.70±0.43*# 32.54±3.57*#
*与早期脓毒症组相比，P<0.05；#与严重脓毒症组比较，P<0.05
2.2不同预后脓毒症患者血PCT、乳酸水平和APACHEⅡ评分比较死亡组患者PCT、乳酸水平和APACHEⅡ评分均显著高于生存组患者(P<0.05)。详见表2。
表2不同预后脓毒症患者血PCT、乳酸水平和APACHEⅡ
评分比较(x±s)
组别 PCT
(ng/L) 乳酸
(mmol/L) APACHEⅡ
评分(分)
生存组(n=45) 2.19±0.73 1.43±0.96 26.12±5.43
死亡组(n=12) 22.65±15.17 3.25±1.81 33.17±3.26
两项标记物分别与APACHEⅡ评分进行Pearson相关性分析，结果降钙素原在0.05水平上与APACHEⅡ评分显著相关(r=0.337，P=0.011)，乳酸均与APACHEⅡ评分显著相关(r=0.369，P=0.005)。
2.3各项指标预测患者死亡的ROC曲线建立血降钙素原、乳酸水平与APACHEⅡ评分预测28 d死亡的ROC曲线。各项指标均有较高的敏感性和特异性。详见表3。
表3ROC曲线结果
观察项目 PCT(ng/L) 乳酸(mmol/L) APACHEⅡ评分(分)
截断值 0.5 2.0 30
曲线下面积 0.773 0.722 0.769
敏感性 0.887 0.500 0.722
特异性 0.500 0.868 0.895
3讨论
降钙素原(PCT)是血清降钙素前体，机体在非感染情况下由甲状腺产生。在全身性感染的情况下，甲状腺以外的多种组织和细胞开始释放PCT[2]，PCT在正常血清中不能被检测到(<0.1 ng/ml)，但在严重细菌感染早期(2~3 h后)PCT即可升高。Suarez等[3]对脓毒症多种标志物的预测意义进行分析认为，降钙素原不仅对评估患者预后有预测意义，也是判断患者感染轻重程度较好的指标。Fioretto等[4]对儿童脓毒症休克的研究结果认为，早期降钙素原比C反应蛋白对脓毒症严重程度有更强的预测意义。经观察发现，脓毒症休克组、严重脓毒症组与早期脓毒症组血PCT两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。严重脓毒症组血清PCT值明显高于早期脓毒症组(P<0.05)，脓毒症休克组明显高于脓毒症组(P<0.05)；生存组PCT水平显著低于死亡组(P<0.05)，与国外相关研究结果相似[5-6]。提示血清PCT水平不仅能区分脓毒血症与非脓毒血症，而且与脓毒症严重程度有很好的相关性[7]，还能提示预后[8]。Tschaikowsky等[9]研究降钙素原与脓毒症患者死亡的关系认为，发病第7天，降钙素原的升高对死亡有很好的预测意义。笔者观察发现，死亡组患者其发病早期，降钙素原就明显升高，提示PCT对脓毒症的预后判断有重要意义。
乳酸是机体在组织低灌注、缺氧时，糖无氧氧化(糖酵解)的代谢产物，如果超过肝脏等其他器官的利用能力，则造成乳酸堆积，表现为高乳酸血症。脓毒血症患者常伴有循环功能障碍和器官功能受损的临床综合征。脓毒血症患者机体有效循环血量急剧减少，全身组织低灌注，尤其是微循环灌注不足出现组织严重缺氧，加速糖酵解进行，从而发生乳酸等代谢产物堆积和多器官功能损害的病理生理过程。有研究发现，脓毒症存活组血乳酸48 h内达到正常，而死亡组168 h内各时间点的血乳酸值均高于存活组[10]。Phua等[11] 研究了72例脓毒症休克患者发病前3天乳酸水平，结果提示，乳酸水平升高可以预测28 d病死率，入院2 d内乳酸升高趋势对死亡的预测更有意义。研究发现，严重脓毒症和脓毒症休克患者较早期脓毒症患者乳酸水平明显升高，死亡组患者乳酸水平明显高于生存组，提示血乳酸是脓毒症的风险分层和预后判断的重要生化指标。
作为一种较好的疾病严重度分类系统，APACHEⅡ评分预测病死率的正确率达86%，与其他评分系统比较，应以APACHEⅡ评分系统作为急诊内科危重患者病情评估及预后评价的首选[12]。但APACHEⅡ评分系统对群体预后预测较准确，而对个体预测能力极差，据估计，总误差可达到15%~20%[13]。越来越多的研究趋向于多个生物标记物共同评价脓毒症的预后，APACHEⅡ评分与降钙素原和乳酸同时使用进行评价，可以提高预测的敏感性。
参考文献
[1] Levy M M，Fink M P，Marshall J C，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J].Crit Care Med，2003，31(4):1250.
[2] Dahaba A，Mezler H.Procalcitonin’s role in the sepsis cascade is procalcitonin a sepsis marker or mediator[J].Minerva Anestesiol，2009，75(7/8):447-452.
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[4] Fioretto J R，Martin J G，Kurokawa C S，et al.Comparison between procalcitonin and C-reactive protein for early diagnosis of children with sepsis or septic shock[J].Inflamm Res，2010，59(8):581.
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[6] Luzzani A，Polati E，Dorizzi R，et al.Comparison of procalcitonin and reactive protein as markers of sepsis[J].Crit Care Med，2003，31(6):1737-1741.
[7] 葛庆岗，阴赪宏，文艳，等.血清降钙素原与多器官功能障碍综合征严重程度相关性的临床研究[J].中国危重病急救医学，2005，17(12):729-731.
[8] 彭文伟.传染病学[M].第6版，北京:人民卫生出版社，2005:67-68.
[9] Tschaikowsky K，Hedwig-Geissing M，Braun G G，et al.Predictive value of procalcitonin，interleukin-6，and C-reactive protein for survival in postoperative patients with severe sepsis[J].J Crit Care，2011，39(1):195.
[10] 刘燕.动态监测血乳酸、CRP水平变化对评估脓毒症预后的临床意义[J].中外医学研究，2011，9(8):16-17.
[11] Phua J，Koay E S，Lee K H.Lactate，procalcitonin，and aminoterminal pro-b-type natriuretic peptide versus cytokine measurements and clinical severity scores for prognostication in septic shock[J].Shock，2008，29(3):328.
[12] 梁建业.危重病患者病情评定法-APACHE系统的研究进展[J].中国危重病急救医学，1996，8(1):52-56.
[13] 王今达，王正国.通用危重病急救医学[M].天津:天津科技翻译出版公司，2001:11698-17061.
(收稿日期:2012-02-07)(本文编辑：李静)