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摘要:為了提高阿戈美拉汀的反应收率和产品纯度,对其合成方法进行了研究。以苯甲醚与丁二酸酐为起始原料,经过傅克酰基化、催化加氢还原、环合、克脑文盖尔缩合、芳构化、NaBH4/NiCl2·6H2O还原、酰化合成阿戈美拉汀,对反应条件和参数进行了优化和改进。结果表明:以催化加氢还原代替传统的黄鸣龙还原或克莱门森还原,以无水乙醇为溶剂,Pd/C用量为20%,压力为1 MPa,温度为35 ℃,收率可达86.8%;克脑文盖尔缩合反应中,以苄胺/甲酸为催化剂,n(7-甲氧基-1-萘满酮)∶n(氰乙酸)∶n(苄胺)∶n(甲酸)=1∶1.8∶0.3∶0.3,转化率可达95.6%;NaBH4/NiCl2·6H2O还原反应中,加入Boc酸酐,对还原氨基进行保护,减少了副产物的生成,收率达72.5%。在此优化条件下,反应总收率为26%,纯度为99.79%,目标化合物的结构经1H-NMR和13C-NMR确证。催化加氢还原法工艺路线绿色环保,反应条件温和,后处理简便,为提高阿戈美拉汀的反应收率和产品纯度提供了理论参考。
关键词:制药工程;阿戈美拉汀;催化加氢;克脑文盖尔缩合;Boc酸酐
中图分类号:TQ460.6文献标志码:A
Optimization and improvement of the synthesis
method of agomelatine
LIU Lei1,2, MA Weiqing1, LYU Haijun1, JIN Gengen1, ZHOU Haoran1
(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang, Hebei 050018, China; 2.State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province, Shijiazhuang, Hebei 050018, China)
Abstract:In order to obtain high yield and purity, the synthesis method of agomelatine is studied. Agomelatine is synthesized with methyl-phenoxide and succinic anhydride by Friedel-crafts acylation, catalytic hydrogenation reduction, cyclization, Knoevenagel condensation, aromatization, NaBH4/NiCl2·6H2O reduction and acylation, and the reaction conditions and parameters are optimized and improved. The results show that the optimum conditions are as following: Catalytic hydrogenation reduction is applied instead of conventional Huang Minglong reduction or Clemenson reduction, with the amount of Pd/C is 20% in solvent anhydrous ethanol, under the pressure of 1 MPa, temperature of 35 ℃, and the yield is up to 86.8%. Knoevenagel condensation is optimized, with benzyl amine and formic acid as catalyst, n(7-methoxy-1-naphthalene ketone)∶n(cyanoacetic acid)∶n(benzyl amine)∶n(formic acid)=1∶1.8∶0.3∶0.3, and the transformation rate is 95.6%. In NaBH4/NiCl2·6H2O reduction step, Boc anhydride is specially added to protect the amino group and reduce by-product, and the yield of 72.5% is obtained. Under the optimized conditions, the total yield is 26%, and the purity is 99.79%. The structures of target compounds are confirmed by 1H-NMR and 13C-NMR. The process route of catalytic hydrogenation reduction method is green and environmentally friendly, the reaction conditions are mild, and the post-treatment is simple, which provides a theoretical reference for improving the reaction yield and purity of the product of agomelatine. Keywords:pharmaceutical engineering; agomelatine; catalytic hydrogenation; Knoevenagel condensation; Boc anhydride
抑郁症是一种常见的精神障碍疾病,近年来,发病率逐渐上升[1]。2010年,据世界卫生组织统计,全球约有3.4亿人患有抑郁症,发病率约占11%[2]。随着抑郁症患者的增多,抑郁症的治疗成为关键,新型抗抑郁药成为主要的研究方向[3]。
对于中度和重症抑郁症患者,目前大多数抗抑郁药物的缓解率是安慰剂的2倍,即便如此,30%~40%没有明显疗效。从根本上说,具备广泛疗效及耐药性,以及新的作用机制的药剂具有较好的前景[4]。阿戈美拉汀,一种新型抗抑郁药,2009年2月获欧盟批准上市,是抑郁癥治疗领域的一个新突破。它是由法国Servier公司研究开发的世界上第1个褪黑激素受体激动剂[5-6]。多数临床研究显示,阿戈美拉汀对于重度抑郁症患者具有明显的抗抑郁疗效,安全性高,对性功能影响小,且兼具改善睡眠的功效[7],为抑郁症患者的治疗带来新的选择。据文献报道[8-10],合成阿戈美拉汀的方法很多。在此基础上,本研究以苯甲醚与丁二酸酐为原料,经过傅克酰基化、催化加氢还原、环合、克脑文盖尔缩合、芳构化、NaBH4/NiCl2·6H2O还原、酰化,得到阿戈美拉汀,并对原有路线进行了优化与改进,得到较高收率的阿戈美拉汀。在催化加氢还原反应中,以催化加氢还原代替传统的黄鸣龙还原或克莱门森还原,工艺路线绿色环保,后处理简便,且收率较高。二碳酸二叔丁酯(又称Boc酸酐)是一种重要的氨基保护剂,在NaBH4/NiCl2·6H2O还原反应中,加入Boc酸酐,再通入饱和氯化氢乙酸乙酯溶液脱掉Boc,可得到较高纯度、较高收率的目标产物。合成路线如图1所示。
1实验部分
1.1主要仪器与试剂
Avance 500 MHz型核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司提供);HAF-3型反应釜(江苏海安县石油科研仪器有限公司提供);RY-1G型熔点仪(天津天光光学仪器有限公司提供);ZF-2型三用紫外灯(上海市安亭电子仪器厂提供);SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司提供);DZ-2BC真空干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司提供)。
Pd/C(Pd含量为5%,质量分数,下同)、氰乙酸购自阿拉丁试剂有限公司;氢气,购自石家庄西三教实用气体有限公司;2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、硼氢化钠、乙酸酐、Boc酸酐,均购自北京偶合科技有限公司;其他试剂订自天津市永大化学试剂有限公司。
1.2实验方法
1.2.13-(4-甲氧基苯甲酰基)丙酸(中间体1)的合成
在氮气保护下,向装有100 mL二氯甲烷的四口瓶中依次加入苯甲醚10 g(92.48 mmol)、丁二酸酐9.26 g(92.54 mmol),于冰浴0~5 ℃下搅拌。然后分批加入无水三氯化铝27.26 g(204.42 mmol),反应液颜色为黄棕色。反应结束后,将反应液倒入冰盐酸中,溶液颜色由黄棕色变为乳白色,经抽滤得到白色滤饼。将粗产物加入无水乙醇重结晶,抽滤,真空干燥后得到白色固体16.70 g,收率为86.7%。熔点为141~142 ℃(文献值[11]为142~143 ℃)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ:7.99 (d,J=9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (t,J=6.5 Hz, 2H), 2.68 (t,J=6.5 Hz,2H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ:199.13, 176.62, 165.27, 131.37, 130.95, 114.82, 55.99, 33.98, 28.96。
1.2.24-(4-甲氧基苯基)丁酸(中间体2)的合成
向500 mL高压反应釜中依次加入25 g(120.1 mmol)中间体1,Pd/C(Pd含量为5%)5 g,无水乙醇250 mL。通入氮气,置换釜内气体3次,确保排尽反应釜内的空气。通入氢气,置换釜内气体3次,确保反应釜内充满氢气,通氢至1 MPa。35 ℃下开动搅拌,直至压力不变,保持30 min。将反应釜卸掉压力,拆开反应釜。将反应液抽滤、浓缩得到暗黄色液体。将粗产物加入石油醚重结晶,抽滤,真空干燥得到白色固体20.24 g,收率为86.8%。熔点为59~60 ℃(文献值[12]为60.5~61.5 ℃)。1H NMR (500 MHz, MeOD)δ:7.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.58 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.27 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.94~1.80 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ:177.44, 159.47, 134.93, 130.40, 114.86, 55.67, 35.22, 34.21, 28.12。
1.2.37-甲氧基-1-萘满酮(中间体3)的合成
向装有电动搅拌的三口瓶中加入多聚磷酸69.63 g(206.1 mmol),80 ℃加热搅拌。将10 g(51.52 mmol) 中间体2分批加入,反应液由无色变为黄色。反应结束后,将反应液倒入200 mL冰水中,用饱和碳酸氢钠调节pH值为7,经100 mL二氯甲烷萃取、分液。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到浅黄色固体8.26 g。将粗产物加入正己烷重结晶,发现有少量黏稠棕红色固体不溶,趁热过滤,有乳白色固体析出。抽滤,真空干燥后得到乳白色固体7.02 g,收率为77.4%。熔点为61~62 ℃(文献值[12]为61 ℃)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:7.52 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09~7.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.23~2.05 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ:198.31, 158.36, 137.14, 133.41, 129.99, 121.75, 109.12, 55.50, 39.02, 28.91, 23.52。 1.2.47-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基乙腈(中间体4)的合成
向100 mL三口瓶中依次加入2.0 g(11.36 mmol) 中间体3、氰乙酸1.74 g(20.44 mmol)、苄胺0.37 g(3.41 mmol)、甲酸0.16 g(3.41 mmol)、甲苯50 mL,回流分水约12 h。反应完毕后,用2 mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为8,分液。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到黄色液体2.46 g,直接进行下一步。
1.2.5 7-甲氧基-1-萘基乙腈(中间体5)的合成
向装有20 mL二氯甲烷的四口瓶中加入DDQ 2.80 g(12.33 mmol),25 ℃下搅拌。称取2.46 g(12.34 mmol)中间体4,溶于20 mL二氯甲烷中,缓慢滴加,反应液由黄色变为墨绿色。反应结束后,将反应液过滤。将滤液用10%氢氧化钠、蒸馏水洗涤、分液。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到黄色固体2.12 g。将粗产品加入无水乙醇重结晶,抽滤,真空干燥后得到浅黄色针状固体1.65 g,2步收率达73.7%。熔点为81~83 ℃(文献值[5]为82~83 ℃)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:7.84~7.73 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.24~7.19 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ:158.53, 132.02, 130.63, 129.15, 128.82, 127.10, 124.40, 123.16, 118.74, 117.62, 101.36, 55.44, 21.93。
1.2.67-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐(中间体6)的合成
向装有20 mL乙醇的四口瓶中依次加入5 g(25.35 mmol)中间体5,NiCl2·6H2O 3.01 g(12.67 mmol),Boc酸酐5 mL,于冰浴0~5 ℃下搅拌。分批加入2.87 g(76.05 mmol)硼氢化钠,反应液由绿色变为黑色。反应结束后,将反应液过滤、浓缩,向其加入100 mL水,再经70 mL二氯甲烷萃取、分液。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到黄色固体7.54 g。再向其加入30 mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温搅拌,有白色固体析出,经抽滤、真空干燥得到白色固体3.70 g,收率为72.5%。熔点为213~215 ℃。1H NMR (500 MHz, D2O) δ:7.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.44~7.36 (m, 2H), 7.33~7.26 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53~3.27 (m, 4H); 13C NMR (150 MHz, D2O) δ:157.09, 132.07, 131.01, 130.52, 129.10, 127.70, 127.61, 123.54, 117.52, 102.12, 55.40, 39.42, 30.00。
1.2.7阿戈美拉汀(中间体7)的合成
向100 mL三口瓶中依次加入2 g(9.93 mmol)中间体6,0.82 g(9.93 mmol)醋酸钠及20 mL无水乙醇,加热回流。开始滴加1.22 g(11.92 mmol)乙酸酐。滴加完毕后,继续搅拌,待反应结束后,将反应液浓缩。向其加入30 mL水,再经30 mL二氯甲烷萃取、分液。将有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到浅黄色固体。所得粗品用无水乙醇重结晶,抽滤,真空干燥后得到白色固体2.02 g,收率为83.5%,纯度为99.79%。熔点为108~109 ℃(文献值[5]为108~109 ℃)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71~7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.30~7.26 (m, 2H), 7.19~7.14 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66~3.59 (m, 2H), 3.25 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 170.26, 158.02, 133.66, 133.25, 130.24, 129.33, 127.09, 127.05, 123.15, 118.38, 102.45, 55.52, 40.13, 33.23, 23.34。
2分析与讨论
2.1中间体2的合成方法研究
中间体2是合成阿戈美拉汀的重要医药中间体,以中间体1为原料通过还原法制得。文献多采用克莱门森还原法[13-14]和黄鸣龙还原法[15-17]。但是克莱门森还原法采用了有毒的锌汞齐,且操作繁琐,存在着严重污染环境的问题;黄鸣龙还原法反应温度较高,但采用了有毒的水合肼,且后处理困难。本文尝试采用催化加氢还原法合成中间体2。催化加氢还原法虽对设备要求高,但符合现在绿色化学的生产要求,生产过程几乎无三废排放,产品选择性好,收率较高[18]。因此,此步采用催化加氢还原法,考察溶剂、Pd/C用量(Pd/C与中间体1的质量比)、压力、反应温度、Pd/C套用次数对反应收率的影响。
2.1.1溶剂的影响
在Pd/C用量为20%、温度45 ℃、压力1 MPa的反应条件下,以冰乙酸、无水乙醇、四氢呋喃为溶剂,收率分别为85.2%,83.4%和74.5%。经分析可知,在极性质子溶剂冰乙酸和无水乙醇下,反应时间较短,收率較高;而在极性非质子溶剂四氢呋喃下,反应时间较长,且部分原料还原成杂质醇。故选用溶剂冰乙酸或无水乙醇,但冰乙酸沸点较高,不易蒸出,因此选用无水乙醇较为适宜。 2.1.2Pd/C用量的影响
在溶剂为无水乙醇、温度为45 ℃、压力为1 MPa的反应条件下,考察Pd/C用量对收率的影响。结果如表1所示,产物收率呈现先升高后不变的趋势。经分析可知,随着Pd/C用量的减少,其催化活性降低,部分原料还原成杂质醇,导致收率降低。故Pd/C用量为20%较为合适。
2.1.3压力的影响
在溶剂为无水乙醇、Pd/C用量为20%、温度为45 ℃的反应条件下,考察了压力对收率的影响,结果如表2所示。当压力降低时,部分原料生成杂质醇,收率下降;随着压力的升高,收率无明显变化。从安全方面考虑,压力为1 MPa时较为合适。
2.1.4温度的影响
在溶剂为无水乙醇、Pd/C用量为20%、压力为1 MPa的反应条件下,考察温度对收率的影响,结果如表3所示。随着温度的升高,产物收率呈现先升高后下降的趋势。经分析可知:当温度较低时,反应速率降低,导致部分原料生成杂质醇;随着温度的升高,反应速率加快,收率增加。但温度的升高也使收率下降,这是由于溶剂无水乙醇与产物生成副产物酯的含量增加,导致收率降低。故温度选用35 ℃较为合适。
2.1.5Pd/C套用次数的影响
在溶剂为无水乙醇、Pd/C用量为20%、温度为35 ℃、压力为1 MPa的反应条件下,考察Pd/C套用次数对收率的影响。实验结果证明,Pd/C套用4次时,收率明显下降。经分析可知,随着Pd/C套用次数的增加,活性下降,部分原料生成杂质醇。故选择Pd/C套用次数为3次,可降低成本。
2.2中间体4的合成方法研究
阿戈美拉汀重要中间体4的合成方法主要有:中间体3与氰乙酸发生克脑文盖尔缩合反应[19]或在正丁基锂作用下与乙腈发生氰基化反应[20]。但正丁基锂活性较高、危险性较大,且反应温度苛刻。因此,本文以中间体3与氰乙酸缩合,探索了催化剂和投料比对反应结果的影响。
此步反应为可逆反应,在中间体3、氰乙酸、催化剂投料比为1∶1.5∶0.25的条件下,选用单一催化剂哌啶、苄胺,均无产物生成;选用冰乙酸/哌啶、苄胺/甲酸为催化剂,发现苄胺/甲酸得到了目标产物,但原料有大量剩余,而选用冰乙酸/哌啶无产物生成。故催化剂选用苄胺/甲酸。继续增大中间体3、氰乙酸、苄胺、甲酸投料比为1∶1.8∶0.3∶0.3,原料转化率可达95.6%。
2.3中间体6的合成方法研究
对于氰基还原,参照文献[21],采用NaBH4/NiCl2·6H2O还原体系,收率仅为46.3%。经分析可知,在此步反应中,氰基可被还原成伯胺与亚胺。伯胺与亚胺可进一步发生二聚生成仲胺,即杂质a(N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基胺][22-23]。反应过程见图2。
为避免发生二聚,尝试采用一锅法直接合成阿戈美拉汀,最终得到红棕色黏稠液体,但杂质较多,难以纯化。
本文在文献基础上又尝试加入了Boc酸酐[24],进行了氨基保护的方法,最终得到中间体6,产物纯度较高,收率达72.5%。在此基础上,又考察了溶剂对反应收率的影响。结果如表4所示,分别选用了甲醇、乙醇、四氢呋喃为溶剂。结果表明,以四氢呋喃为溶剂,原料有大量剩余,而以甲醇和乙醇为溶剂,收率分别为72%和72.5%。从经济和毒性方面考虑,选用乙醇作为溶剂较为合适。
3结语
本文对阿戈美拉汀的合成方法进行了新探索,以苯甲醚与丁二酸酐为起始原料合成阿戈美拉汀,并对合成方法进行了优化与改进。
1)在合成中间体2的过程中,采用催化加氢还原代替传统的黄鸣龙还原或克莱门森还原,避免了水合肼、锌汞齐有毒物质的使用,以及黄鸣龙还原法高温反应的弊端,后处理简便,绿色环保,收率较高。
2)合成中间体4时,选用苄胺与甲酸为催化剂,中间体3、氰乙酸、催化剂的投料比为1∶1.8∶0.3∶0.3,转化率达到95.6%。
3)合成中间体6时,以乙醇为溶剂,在文献基础上,加入Boc酸酐,减少了副产物的生成,得到较高纯度、较高收率的目标产物。
4)今后还需进一步优化改进阿戈美拉汀的合成路线,同时还要对阿戈美拉汀的晶型进行深入研究。
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关键词:制药工程;阿戈美拉汀;催化加氢;克脑文盖尔缩合;Boc酸酐
中图分类号:TQ460.6文献标志码:A
Optimization and improvement of the synthesis
method of agomelatine
LIU Lei1,2, MA Weiqing1, LYU Haijun1, JIN Gengen1, ZHOU Haoran1
(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang, Hebei 050018, China; 2.State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province, Shijiazhuang, Hebei 050018, China)
Abstract:In order to obtain high yield and purity, the synthesis method of agomelatine is studied. Agomelatine is synthesized with methyl-phenoxide and succinic anhydride by Friedel-crafts acylation, catalytic hydrogenation reduction, cyclization, Knoevenagel condensation, aromatization, NaBH4/NiCl2·6H2O reduction and acylation, and the reaction conditions and parameters are optimized and improved. The results show that the optimum conditions are as following: Catalytic hydrogenation reduction is applied instead of conventional Huang Minglong reduction or Clemenson reduction, with the amount of Pd/C is 20% in solvent anhydrous ethanol, under the pressure of 1 MPa, temperature of 35 ℃, and the yield is up to 86.8%. Knoevenagel condensation is optimized, with benzyl amine and formic acid as catalyst, n(7-methoxy-1-naphthalene ketone)∶n(cyanoacetic acid)∶n(benzyl amine)∶n(formic acid)=1∶1.8∶0.3∶0.3, and the transformation rate is 95.6%. In NaBH4/NiCl2·6H2O reduction step, Boc anhydride is specially added to protect the amino group and reduce by-product, and the yield of 72.5% is obtained. Under the optimized conditions, the total yield is 26%, and the purity is 99.79%. The structures of target compounds are confirmed by 1H-NMR and 13C-NMR. The process route of catalytic hydrogenation reduction method is green and environmentally friendly, the reaction conditions are mild, and the post-treatment is simple, which provides a theoretical reference for improving the reaction yield and purity of the product of agomelatine. Keywords:pharmaceutical engineering; agomelatine; catalytic hydrogenation; Knoevenagel condensation; Boc anhydride
抑郁症是一种常见的精神障碍疾病,近年来,发病率逐渐上升[1]。2010年,据世界卫生组织统计,全球约有3.4亿人患有抑郁症,发病率约占11%[2]。随着抑郁症患者的增多,抑郁症的治疗成为关键,新型抗抑郁药成为主要的研究方向[3]。
对于中度和重症抑郁症患者,目前大多数抗抑郁药物的缓解率是安慰剂的2倍,即便如此,30%~40%没有明显疗效。从根本上说,具备广泛疗效及耐药性,以及新的作用机制的药剂具有较好的前景[4]。阿戈美拉汀,一种新型抗抑郁药,2009年2月获欧盟批准上市,是抑郁癥治疗领域的一个新突破。它是由法国Servier公司研究开发的世界上第1个褪黑激素受体激动剂[5-6]。多数临床研究显示,阿戈美拉汀对于重度抑郁症患者具有明显的抗抑郁疗效,安全性高,对性功能影响小,且兼具改善睡眠的功效[7],为抑郁症患者的治疗带来新的选择。据文献报道[8-10],合成阿戈美拉汀的方法很多。在此基础上,本研究以苯甲醚与丁二酸酐为原料,经过傅克酰基化、催化加氢还原、环合、克脑文盖尔缩合、芳构化、NaBH4/NiCl2·6H2O还原、酰化,得到阿戈美拉汀,并对原有路线进行了优化与改进,得到较高收率的阿戈美拉汀。在催化加氢还原反应中,以催化加氢还原代替传统的黄鸣龙还原或克莱门森还原,工艺路线绿色环保,后处理简便,且收率较高。二碳酸二叔丁酯(又称Boc酸酐)是一种重要的氨基保护剂,在NaBH4/NiCl2·6H2O还原反应中,加入Boc酸酐,再通入饱和氯化氢乙酸乙酯溶液脱掉Boc,可得到较高纯度、较高收率的目标产物。合成路线如图1所示。
1实验部分
1.1主要仪器与试剂
Avance 500 MHz型核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司提供);HAF-3型反应釜(江苏海安县石油科研仪器有限公司提供);RY-1G型熔点仪(天津天光光学仪器有限公司提供);ZF-2型三用紫外灯(上海市安亭电子仪器厂提供);SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司提供);DZ-2BC真空干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司提供)。
Pd/C(Pd含量为5%,质量分数,下同)、氰乙酸购自阿拉丁试剂有限公司;氢气,购自石家庄西三教实用气体有限公司;2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、硼氢化钠、乙酸酐、Boc酸酐,均购自北京偶合科技有限公司;其他试剂订自天津市永大化学试剂有限公司。
1.2实验方法
1.2.13-(4-甲氧基苯甲酰基)丙酸(中间体1)的合成
在氮气保护下,向装有100 mL二氯甲烷的四口瓶中依次加入苯甲醚10 g(92.48 mmol)、丁二酸酐9.26 g(92.54 mmol),于冰浴0~5 ℃下搅拌。然后分批加入无水三氯化铝27.26 g(204.42 mmol),反应液颜色为黄棕色。反应结束后,将反应液倒入冰盐酸中,溶液颜色由黄棕色变为乳白色,经抽滤得到白色滤饼。将粗产物加入无水乙醇重结晶,抽滤,真空干燥后得到白色固体16.70 g,收率为86.7%。熔点为141~142 ℃(文献值[11]为142~143 ℃)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ:7.99 (d,J=9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (t,J=6.5 Hz, 2H), 2.68 (t,J=6.5 Hz,2H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ:199.13, 176.62, 165.27, 131.37, 130.95, 114.82, 55.99, 33.98, 28.96。
1.2.24-(4-甲氧基苯基)丁酸(中间体2)的合成
向500 mL高压反应釜中依次加入25 g(120.1 mmol)中间体1,Pd/C(Pd含量为5%)5 g,无水乙醇250 mL。通入氮气,置换釜内气体3次,确保排尽反应釜内的空气。通入氢气,置换釜内气体3次,确保反应釜内充满氢气,通氢至1 MPa。35 ℃下开动搅拌,直至压力不变,保持30 min。将反应釜卸掉压力,拆开反应釜。将反应液抽滤、浓缩得到暗黄色液体。将粗产物加入石油醚重结晶,抽滤,真空干燥得到白色固体20.24 g,收率为86.8%。熔点为59~60 ℃(文献值[12]为60.5~61.5 ℃)。1H NMR (500 MHz, MeOD)δ:7.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.58 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.27 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.94~1.80 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ:177.44, 159.47, 134.93, 130.40, 114.86, 55.67, 35.22, 34.21, 28.12。
1.2.37-甲氧基-1-萘满酮(中间体3)的合成
向装有电动搅拌的三口瓶中加入多聚磷酸69.63 g(206.1 mmol),80 ℃加热搅拌。将10 g(51.52 mmol) 中间体2分批加入,反应液由无色变为黄色。反应结束后,将反应液倒入200 mL冰水中,用饱和碳酸氢钠调节pH值为7,经100 mL二氯甲烷萃取、分液。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到浅黄色固体8.26 g。将粗产物加入正己烷重结晶,发现有少量黏稠棕红色固体不溶,趁热过滤,有乳白色固体析出。抽滤,真空干燥后得到乳白色固体7.02 g,收率为77.4%。熔点为61~62 ℃(文献值[12]为61 ℃)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:7.52 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09~7.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.23~2.05 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ:198.31, 158.36, 137.14, 133.41, 129.99, 121.75, 109.12, 55.50, 39.02, 28.91, 23.52。 1.2.47-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基乙腈(中间体4)的合成
向100 mL三口瓶中依次加入2.0 g(11.36 mmol) 中间体3、氰乙酸1.74 g(20.44 mmol)、苄胺0.37 g(3.41 mmol)、甲酸0.16 g(3.41 mmol)、甲苯50 mL,回流分水约12 h。反应完毕后,用2 mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为8,分液。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到黄色液体2.46 g,直接进行下一步。
1.2.5 7-甲氧基-1-萘基乙腈(中间体5)的合成
向装有20 mL二氯甲烷的四口瓶中加入DDQ 2.80 g(12.33 mmol),25 ℃下搅拌。称取2.46 g(12.34 mmol)中间体4,溶于20 mL二氯甲烷中,缓慢滴加,反应液由黄色变为墨绿色。反应结束后,将反应液过滤。将滤液用10%氢氧化钠、蒸馏水洗涤、分液。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到黄色固体2.12 g。将粗产品加入无水乙醇重结晶,抽滤,真空干燥后得到浅黄色针状固体1.65 g,2步收率达73.7%。熔点为81~83 ℃(文献值[5]为82~83 ℃)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:7.84~7.73 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.24~7.19 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ:158.53, 132.02, 130.63, 129.15, 128.82, 127.10, 124.40, 123.16, 118.74, 117.62, 101.36, 55.44, 21.93。
1.2.67-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐(中间体6)的合成
向装有20 mL乙醇的四口瓶中依次加入5 g(25.35 mmol)中间体5,NiCl2·6H2O 3.01 g(12.67 mmol),Boc酸酐5 mL,于冰浴0~5 ℃下搅拌。分批加入2.87 g(76.05 mmol)硼氢化钠,反应液由绿色变为黑色。反应结束后,将反应液过滤、浓缩,向其加入100 mL水,再经70 mL二氯甲烷萃取、分液。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到黄色固体7.54 g。再向其加入30 mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温搅拌,有白色固体析出,经抽滤、真空干燥得到白色固体3.70 g,收率为72.5%。熔点为213~215 ℃。1H NMR (500 MHz, D2O) δ:7.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.44~7.36 (m, 2H), 7.33~7.26 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53~3.27 (m, 4H); 13C NMR (150 MHz, D2O) δ:157.09, 132.07, 131.01, 130.52, 129.10, 127.70, 127.61, 123.54, 117.52, 102.12, 55.40, 39.42, 30.00。
1.2.7阿戈美拉汀(中间体7)的合成
向100 mL三口瓶中依次加入2 g(9.93 mmol)中间体6,0.82 g(9.93 mmol)醋酸钠及20 mL无水乙醇,加热回流。开始滴加1.22 g(11.92 mmol)乙酸酐。滴加完毕后,继续搅拌,待反应结束后,将反应液浓缩。向其加入30 mL水,再经30 mL二氯甲烷萃取、分液。将有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到浅黄色固体。所得粗品用无水乙醇重结晶,抽滤,真空干燥后得到白色固体2.02 g,收率为83.5%,纯度为99.79%。熔点为108~109 ℃(文献值[5]为108~109 ℃)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71~7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.30~7.26 (m, 2H), 7.19~7.14 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66~3.59 (m, 2H), 3.25 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 170.26, 158.02, 133.66, 133.25, 130.24, 129.33, 127.09, 127.05, 123.15, 118.38, 102.45, 55.52, 40.13, 33.23, 23.34。
2分析与讨论
2.1中间体2的合成方法研究
中间体2是合成阿戈美拉汀的重要医药中间体,以中间体1为原料通过还原法制得。文献多采用克莱门森还原法[13-14]和黄鸣龙还原法[15-17]。但是克莱门森还原法采用了有毒的锌汞齐,且操作繁琐,存在着严重污染环境的问题;黄鸣龙还原法反应温度较高,但采用了有毒的水合肼,且后处理困难。本文尝试采用催化加氢还原法合成中间体2。催化加氢还原法虽对设备要求高,但符合现在绿色化学的生产要求,生产过程几乎无三废排放,产品选择性好,收率较高[18]。因此,此步采用催化加氢还原法,考察溶剂、Pd/C用量(Pd/C与中间体1的质量比)、压力、反应温度、Pd/C套用次数对反应收率的影响。
2.1.1溶剂的影响
在Pd/C用量为20%、温度45 ℃、压力1 MPa的反应条件下,以冰乙酸、无水乙醇、四氢呋喃为溶剂,收率分别为85.2%,83.4%和74.5%。经分析可知,在极性质子溶剂冰乙酸和无水乙醇下,反应时间较短,收率較高;而在极性非质子溶剂四氢呋喃下,反应时间较长,且部分原料还原成杂质醇。故选用溶剂冰乙酸或无水乙醇,但冰乙酸沸点较高,不易蒸出,因此选用无水乙醇较为适宜。 2.1.2Pd/C用量的影响
在溶剂为无水乙醇、温度为45 ℃、压力为1 MPa的反应条件下,考察Pd/C用量对收率的影响。结果如表1所示,产物收率呈现先升高后不变的趋势。经分析可知,随着Pd/C用量的减少,其催化活性降低,部分原料还原成杂质醇,导致收率降低。故Pd/C用量为20%较为合适。
2.1.3压力的影响
在溶剂为无水乙醇、Pd/C用量为20%、温度为45 ℃的反应条件下,考察了压力对收率的影响,结果如表2所示。当压力降低时,部分原料生成杂质醇,收率下降;随着压力的升高,收率无明显变化。从安全方面考虑,压力为1 MPa时较为合适。
2.1.4温度的影响
在溶剂为无水乙醇、Pd/C用量为20%、压力为1 MPa的反应条件下,考察温度对收率的影响,结果如表3所示。随着温度的升高,产物收率呈现先升高后下降的趋势。经分析可知:当温度较低时,反应速率降低,导致部分原料生成杂质醇;随着温度的升高,反应速率加快,收率增加。但温度的升高也使收率下降,这是由于溶剂无水乙醇与产物生成副产物酯的含量增加,导致收率降低。故温度选用35 ℃较为合适。
2.1.5Pd/C套用次数的影响
在溶剂为无水乙醇、Pd/C用量为20%、温度为35 ℃、压力为1 MPa的反应条件下,考察Pd/C套用次数对收率的影响。实验结果证明,Pd/C套用4次时,收率明显下降。经分析可知,随着Pd/C套用次数的增加,活性下降,部分原料生成杂质醇。故选择Pd/C套用次数为3次,可降低成本。
2.2中间体4的合成方法研究
阿戈美拉汀重要中间体4的合成方法主要有:中间体3与氰乙酸发生克脑文盖尔缩合反应[19]或在正丁基锂作用下与乙腈发生氰基化反应[20]。但正丁基锂活性较高、危险性较大,且反应温度苛刻。因此,本文以中间体3与氰乙酸缩合,探索了催化剂和投料比对反应结果的影响。
此步反应为可逆反应,在中间体3、氰乙酸、催化剂投料比为1∶1.5∶0.25的条件下,选用单一催化剂哌啶、苄胺,均无产物生成;选用冰乙酸/哌啶、苄胺/甲酸为催化剂,发现苄胺/甲酸得到了目标产物,但原料有大量剩余,而选用冰乙酸/哌啶无产物生成。故催化剂选用苄胺/甲酸。继续增大中间体3、氰乙酸、苄胺、甲酸投料比为1∶1.8∶0.3∶0.3,原料转化率可达95.6%。
2.3中间体6的合成方法研究
对于氰基还原,参照文献[21],采用NaBH4/NiCl2·6H2O还原体系,收率仅为46.3%。经分析可知,在此步反应中,氰基可被还原成伯胺与亚胺。伯胺与亚胺可进一步发生二聚生成仲胺,即杂质a(N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基胺][22-23]。反应过程见图2。
为避免发生二聚,尝试采用一锅法直接合成阿戈美拉汀,最终得到红棕色黏稠液体,但杂质较多,难以纯化。
本文在文献基础上又尝试加入了Boc酸酐[24],进行了氨基保护的方法,最终得到中间体6,产物纯度较高,收率达72.5%。在此基础上,又考察了溶剂对反应收率的影响。结果如表4所示,分别选用了甲醇、乙醇、四氢呋喃为溶剂。结果表明,以四氢呋喃为溶剂,原料有大量剩余,而以甲醇和乙醇为溶剂,收率分别为72%和72.5%。从经济和毒性方面考虑,选用乙醇作为溶剂较为合适。
3结语
本文对阿戈美拉汀的合成方法进行了新探索,以苯甲醚与丁二酸酐为起始原料合成阿戈美拉汀,并对合成方法进行了优化与改进。
1)在合成中间体2的过程中,采用催化加氢还原代替传统的黄鸣龙还原或克莱门森还原,避免了水合肼、锌汞齐有毒物质的使用,以及黄鸣龙还原法高温反应的弊端,后处理简便,绿色环保,收率较高。
2)合成中间体4时,选用苄胺与甲酸为催化剂,中间体3、氰乙酸、催化剂的投料比为1∶1.8∶0.3∶0.3,转化率达到95.6%。
3)合成中间体6时,以乙醇为溶剂,在文献基础上,加入Boc酸酐,减少了副产物的生成,得到较高纯度、较高收率的目标产物。
4)今后还需进一步优化改进阿戈美拉汀的合成路线,同时还要对阿戈美拉汀的晶型进行深入研究。
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