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论文摘要：文章对抗HBV的药物作用机制、研究、应用情况做一综述。
主题词：抗病毒药物；干扰素
中图分类号：TQ929+.1
国内外在治疗HBV感染研究中，认为HBV的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗HBV感染最基本的病因治疗，以抑制肝炎病毒复制为依据。
一、 干扰素（interferon，IFN）
IFN是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一种细胞因子。主要分为α、β和γ三型，其中IFN-α和β具有直接抗病毒作用。自1992年IFN-α2b被批准用于治疗病毒性肝炎以来，迄今为止仍是被FDA批准的首先药物。目前全球获准上市的IFN有12个，以IFN-α居多，其临床疗效无明显差异。IFN的抗病毒机制包括免疫调节作用和直接抗病毒作用，并以前者为主。近年发现，IFN在还有抗肝纤维化的作用。目前，IFN-α在抗HBV治疗中的问题是效果有限，抑制病毒复制但难以清除病毒，而且停药后有复发现象。近年来国内外均倾向于采用重组干扰素，激素撤除合并干扰素疗法以及干扰素与其他抗病毒药物结合疗法治疗HBV感染。如聚乙二醇IFN-α是聚乙二醇（PEG）与重组IFN仅结合形成的长效干扰素。
二、核苷类似物（nucleoside analogue）
HBV为双股DNA病毒，其复制需经过逆转录过程，该类药物可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。
1 、 拉米夫定（lamivudine，LMV） 是一种嘧啶核苷类抗病毒药，作为酶底物dCTP竞争性抑制剂，通过抑制病毒逆转录酶及DNA多聚酶，终止病毒DNA链延长，故可使HBV-DNA很快减少。清除HBe和促进HBeAg/抗HBe的血清转换，减少血液和肝脏内的病毒载量。Schmilovitz Weiss等的临床研究表明，给急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的复制，使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化功能的改善，且患者耐受性好，无明显不良反应。但长期用LMV易导致的HBV突变株而降低疗效，且价格较贵，口服吸收率低，停药后极易产生“反跳”现象，且YMDD的存在影响肝病理的改善。
2.、 阿德福韦（adefovir，ADV） 是为无环腺嘌呤核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，后者常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶与逆转录酶。体内外研究表明，ADV可明显抑制HBV野生型和LMV诱导病毒变异株的复制。对由LMV耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎，较早加用ADV，能减缓或终止病情恶化，降低病死率。目前尚未发现有对ADV耐药的病毒株，故其有望成为治疗对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。
3 、 其他 恩替卡韦（entecavir，ETV）、替比夫定（Telbivudine，LdT）已经批准上市，其他一些核苷类抗病毒药物如克拉夫定（clevudine）Ⅰ期临床研究已经完成。恩曲他滨（emtricitabine，FTC）和替诺福韦（tenofovir）正在Ⅲ期临床研究中。另外，如利巴韦林（病毒唑，ribavirin）、阿糖腺苷及其单磷酸盐、阿昔洛韦（无环鸟苷，acyclovir）、膦甲酸酯（phosphonoformate，foscarnet，PFA）、聚肌胞（双链多聚核苷酸，Poly：C）等也是直接或间接作用于病毒DNA-P的广谱抗病毒药，在慢性病毒性肝炎的治疗上也取得了一定的疗效，但也具有易复发等缺点。同时，很多新的核苷类抗病毒药物正在进行抗HBV的评估，继续研究设计新的核苷类似物也可防备耐药突变株的出现。无论如何，这类药物为抗HBV的研究提供了新的希望。
三、中草药及其有效成分
许多具有抗HBV的中草药被发现，受到国内国外的高度关注和广泛研究。总的来说，中草药一般同时具有多种活性：能减轻肝损伤症状，丙氨酸转氨酶（ALT）活力下降，并能促进肝细胞再生，使肝组织坏死区迅速修复；或者抑制HBV-DNA聚合酶，在DNA水平上阻断病毒的复制；或者具有HBsAg结合活性，阻断病毒颗粒装配成有浸染活性的病毒颗粒。国外学者从大量中草药中筛选了很多具有抑制HBV表面抗原和HBV-DNA聚合酶作用的草药，而且研究发现具有HBV-DNA聚合酶抑制作用的草药还有刺激产生肿瘤坏死因子（TNF）的作用。有人对60种中药的抗HBV作用进行了体外实验研究，发现有28种对HBV-DNA抑制率达50%以上，18种达25%～50%，主要为清热解毒药，其中部分可降解HBV-DNA。
四、免疫调节药物
免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫，还可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，达到清除HBV的目的。但应用免疫调节剂对HBV-DNA和HBeAg的阴转率尚未见报道，目前多作为辅助或与其他抗HBV药物联合治疗。
胸腺肽α1（thymosin-α1，Tα1）是一种人工合成、由28个氨基酸组成的高纯度多肽，具有较强的免疫调节作用，其作用机制可能为增强T细胞和NK的应答功能及刺激IL-2和IFN的产生，增加IL-2受体及组织相容性复合物Ⅰ类抗原在淋巴和非淋巴系细胞的表达，因而有利于机体清除肝炎病毒；同时还可以减轻TNF-α的细胞毒作用，减轻肝细胞的免疫病理损伤，促进肝脏功能的修复。国外有一项关于Tα1治疗慢性乙型肝炎的临床研究中，用Tα1治疗24周，72周后1.6mg组HBV-DNA阴转率30%（bNDA法）和15%（转录介导扩增法，TMA），HBeAg阴转率达22.8%；0.8mg组的效果类似。
其他免疫调节剂还有胸腺因子、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、HBV特异性转移因子等。免疫调节剂在慢性乙型肝炎中的应用目前还缺乏针对性，疗效不确切，尚有待进一步研究。特异性免疫调节剂，如树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗、HBV的S和前S2治疗性疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗、反义核酸等处于实验研究阶段，治疗效果有待进一步研究。预计这种新疫苗将成为人类战胜感染性疾病的有力武器。
主题词：抗病毒药物；干扰素
中图分类号：TQ929+.1
国内外在治疗HBV感染研究中，认为HBV的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗HBV感染最基本的病因治疗，以抑制肝炎病毒复制为依据。
一、 干扰素（interferon，IFN）
IFN是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一种细胞因子。主要分为α、β和γ三型，其中IFN-α和β具有直接抗病毒作用。自1992年IFN-α2b被批准用于治疗病毒性肝炎以来，迄今为止仍是被FDA批准的首先药物。目前全球获准上市的IFN有12个，以IFN-α居多，其临床疗效无明显差异。IFN的抗病毒机制包括免疫调节作用和直接抗病毒作用，并以前者为主。近年发现，IFN在还有抗肝纤维化的作用。目前，IFN-α在抗HBV治疗中的问题是效果有限，抑制病毒复制但难以清除病毒，而且停药后有复发现象。近年来国内外均倾向于采用重组干扰素，激素撤除合并干扰素疗法以及干扰素与其他抗病毒药物结合疗法治疗HBV感染。如聚乙二醇IFN-α是聚乙二醇（PEG）与重组IFN仅结合形成的长效干扰素。
二、核苷类似物（nucleoside analogue）
HBV为双股DNA病毒，其复制需经过逆转录过程，该类药物可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。
1 、 拉米夫定（lamivudine，LMV） 是一种嘧啶核苷类抗病毒药，作为酶底物dCTP竞争性抑制剂，通过抑制病毒逆转录酶及DNA多聚酶，终止病毒DNA链延长，故可使HBV-DNA很快减少。清除HBe和促进HBeAg/抗HBe的血清转换，减少血液和肝脏内的病毒载量。Schmilovitz Weiss等的临床研究表明，给急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的复制，使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化功能的改善，且患者耐受性好，无明显不良反应。但长期用LMV易导致的HBV突变株而降低疗效，且价格较贵，口服吸收率低，停药后极易产生“反跳”现象，且YMDD的存在影响肝病理的改善。
2.、 阿德福韦（adefovir，ADV） 是为无环腺嘌呤核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，后者常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶与逆转录酶。体内外研究表明，ADV可明显抑制HBV野生型和LMV诱导病毒变异株的复制。对由LMV耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎，较早加用ADV，能减缓或终止病情恶化，降低病死率。目前尚未发现有对ADV耐药的病毒株，故其有望成为治疗对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。
3 、 其他 恩替卡韦（entecavir，ETV）、替比夫定（Telbivudine，LdT）已经批准上市，其他一些核苷类抗病毒药物如克拉夫定（clevudine）Ⅰ期临床研究已经完成。恩曲他滨（emtricitabine，FTC）和替诺福韦（tenofovir）正在Ⅲ期临床研究中。另外，如利巴韦林（病毒唑，ribavirin）、阿糖腺苷及其单磷酸盐、阿昔洛韦（无环鸟苷，acyclovir）、膦甲酸酯（phosphonoformate，foscarnet，PFA）、聚肌胞（双链多聚核苷酸，Poly：C）等也是直接或间接作用于病毒DNA-P的广谱抗病毒药，在慢性病毒性肝炎的治疗上也取得了一定的疗效，但也具有易复发等缺点。同时，很多新的核苷类抗病毒药物正在进行抗HBV的评估，继续研究设计新的核苷类似物也可防备耐药突变株的出现。无论如何，这类药物为抗HBV的研究提供了新的希望。
三、中草药及其有效成分
许多具有抗HBV的中草药被发现，受到国内国外的高度关注和广泛研究。总的来说，中草药一般同时具有多种活性：能减轻肝损伤症状，丙氨酸转氨酶（ALT）活力下降，并能促进肝细胞再生，使肝组织坏死区迅速修复；或者抑制HBV-DNA聚合酶，在DNA水平上阻断病毒的复制；或者具有HBsAg结合活性，阻断病毒颗粒装配成有浸染活性的病毒颗粒。国外学者从大量中草药中筛选了很多具有抑制HBV表面抗原和HBV-DNA聚合酶作用的草药，而且研究发现具有HBV-DNA聚合酶抑制作用的草药还有刺激产生肿瘤坏死因子（TNF）的作用。有人对60种中药的抗HBV作用进行了体外实验研究，发现有28种对HBV-DNA抑制率达50%以上，18种达25%～50%，主要为清热解毒药，其中部分可降解HBV-DNA。
四、免疫调节药物
免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫，还可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，达到清除HBV的目的。但应用免疫调节剂对HBV-DNA和HBeAg的阴转率尚未见报道，目前多作为辅助或与其他抗HBV药物联合治疗。
胸腺肽α1（thymosin-α1，Tα1）是一种人工合成、由28个氨基酸组成的高纯度多肽，具有较强的免疫调节作用，其作用机制可能为增强T细胞和NK的应答功能及刺激IL-2和IFN的产生，增加IL-2受体及组织相容性复合物Ⅰ类抗原在淋巴和非淋巴系细胞的表达，因而有利于机体清除肝炎病毒；同时还可以减轻TNF-α的细胞毒作用，减轻肝细胞的免疫病理损伤，促进肝脏功能的修复。国外有一项关于Tα1治疗慢性乙型肝炎的临床研究中，用Tα1治疗24周，72周后1.6mg组HBV-DNA阴转率30%（bNDA法）和15%（转录介导扩增法，TMA），HBeAg阴转率达22.8%；0.8mg组的效果类似。
其他免疫调节剂还有胸腺因子、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、HBV特异性转移因子等。免疫调节剂在慢性乙型肝炎中的应用目前还缺乏针对性，疗效不确切，尚有待进一步研究。特异性免疫调节剂，如树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗、HBV的S和前S2治疗性疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗、反义核酸等处于实验研究阶段，治疗效果有待进一步研究。预计这种新疫苗将成为人类战胜感染性疾病的有力武器。