目的观察替诺福韦联合聚乙二醇干扰素α2a注射液治疗耐药慢性乙型病毒性肝炎（乙肝）患者的临床疗效和安全性。方法将76例耐药性慢性乙肝患者分为对照组和试验组,每组38例。对照组给予替诺福韦300 mg,每天1次,口服。试验组在对照组的基础上给予聚乙二醇干扰素α2a注射液180μg,每周1次,皮下注射。2组均持续治疗48周。比较2组患者的临床疗效,观察2组患者的血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）转阴率及药物不良反应发生情况。结果治疗后,试验组和对照组总有效率分别为86.84%（33例/38例）和65.79%（25例/38例）,HBV-DNA转阴率分别为73.68%（28例/38例）,50.00%（19例/38例）,差异均有统计学意义（均P<0.05）。治疗后,试验组和对照组血清HBV-DNA分别为（2.98±0.35）,（4.13±0.43）log10copies·m L^-1,ALT分别为（38.97±8.44）,（58.51±8.15）U·L^-1,AST分别为（39.13±4.21）,（50.62±6.45）U·L^-1,差异均有统计学意义（均P<0.05）。治疗过程中,对照组出现头晕3例,胃肠道反应5例,药物不良反应发生率为21.05%（8例/38例）;试验组出现血液系统异常4例,胃肠道反应3例,皮肤异常3例,药物不良反应发生率为26.32%（10例/38例）,差异无统计学意义（P>0.05）。结论替诺福韦联合聚乙二醇干扰素α2a注射液治疗耐药慢性乙肝患者的临床疗效高于单用替诺福韦,能够降低血清HBV-DNA,ALT和AST。