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[摘 要] 目的 探讨血栓弹力图（TEG）预测急性脑梗死患者出现早期神经功能恶化（END）的价值。方法 采用TEG5000血栓弹力图仪对200例急性脑梗死患者进行TEG检测，分别测定凝血反应时间（RT）、凝血形成时间（KT）、凝固角（ɑ-Angle）、最大振幅（MA）、凝血块强度（G）和凝血指数（CI），并对上述参数与是否发生END现象进行相关性分析。根据检查后72h内有无出现END现象，将患者分为END组和无END组。结果 200例患者中，62例出现了END，约占31.00%。END组RT和KT明显少于无END组，差异均具有统计学意义（P<0.01）;END组患者RT、KT缩短的患者比例明显高于无END组，差异均具有统计学意义（均P<0.05）。在校正糖尿病、吸烟、P选择素水平、hs-CRP水平、NIHSS评分和载脂蛋白B水平等因素后，Logistic回归分析显示：RT缩短与发生END独立相关（OR=1.60，P<0.05）。结论 TEG中RT缩短对急性脑梗死患者出现END有一定的预测价值。
[关键词] 血栓弹力图;急性脑梗死;早期神经功能恶化;凝血功能
中图分类号：R743.3
文献标识码：B
文章编号：1009-816X（2019）03-0272-03
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.03.024
急性脑梗死（acute cerebral infarct，ACI）是指脑血供突然中断后导致的脑组织坏死。ACI发病早期出现病情持续进展、神经功能损伤逐渐加重的现象被称为早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）[1]。血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）从血小板聚集、凝血、纤溶等整个动态过程来监测凝血过程，它能够动态反映凝血因子、纤维蛋白原、血小板功能及纤溶情况，是整体评价凝血功能的敏感实验[2]。通过检测凝血反应时间（coagulation reaction time，RT）、血凝块形成时间（kinetics of clotdevelopment，KT）、凝固角（α-Angle），最大振幅（maximumamplitude，MA）等指标很好的显示凝血功能，是评价血液凝固状态的敏感方法，可为血栓性疾病是否存在高凝状态提供有力证据[3]。近年来已被广泛应用于心血管外科手术患者凝血功能的预测，但是其鉴别凝血异常的能力及安全性尚存在争议[4]。ACI患者病情多变，并发END的概率较高，常表现为ACI发病后数小时或数天内进行性加重的中枢神经功能障碍[5]。故预测END变得尤为重要。本文通过对TEG参数与是否发生END进行分析，探讨TEG对END的预测价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料：收集2016年10月至2017年8月在我院神经内科住院的200例ACI患者作为研究对象，均符合《各类脑血管疾病诊断要点》[6]中急性脑梗死诊断标准。所有患者均为首次发病且48h内入院就医，经头颅CT或磁共振检查确诊，无明确肝肾功能损害，入院时基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分<16分，入院后未进行抗血小板药物治疗。排除标准[7]：入院前服用抗凝药物，包括华法林或凝血酶抑制剂等;短暂性脑缺血发作及蛛网膜下腔出血;合并严重心、肺、肝、肾功能异常;合并严重精神障碍;偏头痛、癫痫、周围性眩晕、晕厥、周期性瘫痪、脑肿瘤、脑出血。其中男126例，女74例，年龄43～80岁，平均（69.47±11.84）岁。所有患者签署知情同意书，本研究获得我院伦理委员会同意。
1.2 方法：所有研究对象入院后收治于脑卒中病房，使用统一问卷记录患者年龄、性别等人口学资料及既往高血压、糖尿病、高脂血症、目前吸烟等危险因素。为保证实验可行性和可靠性，高血压患者继续服用降压药，糖尿病患者继续服用降糖药。
1.2.1 TEG检查参数的测定：入院后24h内进行TEG及其他常规实验室检查。TEG5000为美国唯美血液技术公司生产，检测所需试剂盒由美国Heamoscope公司提供。TEG参数包括：（1）RT：指血标本开始检测到纤维蛋白形成所需的时间，主要反映凝血因子活性，可因使用抗凝剂或凝血因子缺乏而延长，因血液呈高凝状态而缩短，RT参考值：5～10min;（2）KT：从凝血开始至TEG描记图振幅达到20mm的时间，KT相当于凝血酶生成时间，表示凝血块的形成速度，KT参考值为1～3min;（3）ɑ-Angle：从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，代表血凝块形成的速率及凝血酶形成的速度，药物使用后剩余血块强度（A值）越大，则纤维蛋白形成越快，ɑ角参考值为53°～72°;（4）MA：相当于血栓的最大坚固度，MA参考值为50～70mm;（5）G（凝血块强度）：当MA值确定后，同时G值也被仪器自动确认，G参考值为4.6～11kd，G值大为高凝;（6）CI为凝血指数;（7）超敏C反应蛋白（hs-CRP）。
1.2.2 研究终点判断：入院后由专科医生每日清晨对患者进行NIHSS评分。END判断标准：为与入院NIHSS基线评分相比，患者第2次NIHSS运动评分项增加≥1分或NIHSS总分增加≥2分[8]。根据患者第2次NIHSS评分情况，将按照入院72h内是否出现END现象，将患者分为END组和无END组。
1.3 统计学处理：采用SPSS19.0版统计软件，本组资料均符合正态分布，计量资料以（x -±s）表示，两组間比较采用独立样本t检验;计数资料采用例（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。建立Logistic回归模型以分析影响ACI患者发生END的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 END组和无END组一般资料的比较：END组糖尿病人数比例、吸烟人数比例、P选择素水平、hs-CRP水平、NIHSS评分和载脂蛋白B水平均高于无END组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。 2.2 兩组TEG参数比较：ACI患者从入院到进行TEG检查的时间为7.00～18.50h，中位数时间为12.50h。根据正常人TEG的RT、KT参考值的断点（RT：5～10min;KT：1～3min）进行分组，发现END组RT≥5min和KT≥1min的例数低于无END组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 ACI的早期神经功能恶化的多因素Logistic回归分析：以END为因变量，将具有一定统计学意义的变量（如有无糖尿病、吸烟程度、hs-CRP、P选择素、RT和KT）作为自变量，建立Logistic回归模型。结果显示，RT缩短、糖尿病、吸烟程度、hs-CRP、P选择素、载脂蛋白B与END的发生有关（OR=0.58～2.95，P<0.05），见表3。
3 讨论
脑血管病是人类第二大死亡原因，发病1年内的病死率可高达21%～27%[9]。急性脑卒中后，部分患者症状在24～72h内经过干预治疗后不能改善，反而发生恶化，称为END[10]。END在临床工作中并不少见，END在急性缺血性脑卒中患者的发生率为5%～40%[11]。本研究纳入的200例ACI患者中，62例（31%）发生了END，同上述发生率大致相似。
TEG是近年来逐渐成熟的一种具有凝血和纤溶系统功能的检测技术，比传统的实验室凝血功能检测更全面和精确[12]。传统凝血功能检查（CCTs），检测样本为血浆，反映凝血功能上不够全面[13]。TEG是Harter于1948年首先研制并应用于临床，其机制是基于从凝血到纤溶的过程，包括血小板、凝血因子、纤维蛋白以及纤维蛋白溶解的全部过程[14，15]。TEG的一个优势就是能够直接检测血凝块的机械强度，一种最可靠的检验纤维蛋白功能缺陷的手段[16]。本研究发现，将200例ACI患者集中进行TEG检测，经过校正一些混杂因素后，发现RT缩短可作为是否发生END的独立相关因素，对于临床中预测END有一定的帮助。除此之外，还应注意吸烟，糖尿病，hs-CRP、P选择素、载脂蛋白B等危险因素。
本研究有以下不足：第一，所选取的患者数量有限，入组病例均来源于单中心卒中病房;第二，患者选择排除了中高度脑梗死患者，若得到更严谨的实验结果，需扩大范围进行下一步研究;第三，对于吸烟，糖尿病患者的程度没有进一步程度划分，得出的结论不够精确。
综上所述，由于ACI患者体内的凝血功能异常，可使用TEG进行检测。它能真实确切的反应患者体内的凝血状态，用于诊断病情和临床治疗指导。TEG中的RT缩短对END有一定的预测意义，具有一定临床价值。
参考文献
[1]Seners P， Turc G， Tisserand M， et al. Unexplained early neurological deterioration after intravenous thrombolysis： incidence， predictors， and associated factors[J]. Stroke，2014，45（7）：2004-2009.
[2]Bowry R， Fraser S， Archeval-Lao JM， et al. Thrombelastography detects the anticoagulant effect of rivaroxaban in patients with stroke[J]. Stroke，2014，45（3）：880-883.
[3]Wang B， Li XQ， Ma N， et al. Association of thrombelastographicparameters with post-stenting ischemic events[J]. J Neurointerv Surg，2017，9（2）：192-195.
[4]Levi M， Hunt BJ. A critical appraisal of point of care coagulation testing in critically ill patients[J]. J Thmmb Haemost，2015，13（11）：1960-1967.
[5]Hsu CY， Cheng CY， Tsai YH， et al. Perfusion-diffusion mismatch predicts early neurological deterioration in anterior circulation infarction without thrombolysis[J]. Curr Neurovac Res，2015，12（3）：277-282.
[6]中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380.
[7]石铸，符小丽，夏佩珊，等.血栓弹力图与急性脑梗死患者早期神经功能恶化的相关性分析[J].中国脑血管病杂志， 2018， 15（1）： 26-30.
[8]Weimar C， Mieck T， Buchthal J， et al. Neurologic worsening during the acute phase of ischemic stroke[J]. Arch Neurol，2005，62（3）：393-397.
[9]Lloyd-Jones D， Adams R， Carnethon M， et al. Heart disease and stroke statistics-2009 update： a report from the American Heart Association Statisics Committee and Stroke Statistics Subcommittee[J]. Circulation，2009，119（3）：e21-181. [10]Seners P， Turc G， Oppenheim C， et al. Incidence， causes and predictors of neurological deterioration occurring within 24 h following acute ischaemic stroke： a systematic review with pathophysiological implications[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86（1）：87-94.
[11]Mandyam CD， Schilling JM， Cui W， et al. Neuron-targeted caveolin-1 improves molecular signaling， plasticity， and behavior dependent on the hippocampus in adult and aged mice[J]. Biol Psychiatry，2017，81（2）：101-110.
[12]De Villiers S， Swanepoel A， Bester J， et al. Novel diagnostic and monitoring tools in stroke： an individualized patient-centered precision medicine approach[J]. J Atheroscler Thromb，2016，23（5）：493-504.
[13]Holcomb JB， Minei KM， Scerbo ML， et a1. Admission rapid thrombelastography can replace conventional coagulation tests in the emergency department： experience with 1974 consecutive trauma patients[J]. Ann Surg，2012，256（3）：476-486.
[14]Tantry U， Bliden KP， Gurbel PA. Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using araehidonie acid stimulation[J]. J Am Coil Cardiol，2005，46（9）：1705-1709.
[15]Stein SC， Chen XH， Sinson GP， et a1. Intravascular coagulation： a major secondary insult in nonfatal traumatic brain injury[J]. J Neurosurg，2002，97（6）：1373-1377.
[16]Herbstreit F， Winter EM， Peters J， et al. Monitoring of haemostasis in liver transplantation： comparison of laboratory based and point of care tests[J]. Anaesthesia，2010，65（1）：44-49.
（收稿日期：2018-12-27）
[关键词] 血栓弹力图;急性脑梗死;早期神经功能恶化;凝血功能
中图分类号：R743.3
文献标识码：B
文章编号：1009-816X（2019）03-0272-03
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.03.024
急性脑梗死（acute cerebral infarct，ACI）是指脑血供突然中断后导致的脑组织坏死。ACI发病早期出现病情持续进展、神经功能损伤逐渐加重的现象被称为早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）[1]。血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）从血小板聚集、凝血、纤溶等整个动态过程来监测凝血过程，它能够动态反映凝血因子、纤维蛋白原、血小板功能及纤溶情况，是整体评价凝血功能的敏感实验[2]。通过检测凝血反应时间（coagulation reaction time，RT）、血凝块形成时间（kinetics of clotdevelopment，KT）、凝固角（α-Angle），最大振幅（maximumamplitude，MA）等指标很好的显示凝血功能，是评价血液凝固状态的敏感方法，可为血栓性疾病是否存在高凝状态提供有力证据[3]。近年来已被广泛应用于心血管外科手术患者凝血功能的预测，但是其鉴别凝血异常的能力及安全性尚存在争议[4]。ACI患者病情多变，并发END的概率较高，常表现为ACI发病后数小时或数天内进行性加重的中枢神经功能障碍[5]。故预测END变得尤为重要。本文通过对TEG参数与是否发生END进行分析，探讨TEG对END的预测价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料：收集2016年10月至2017年8月在我院神经内科住院的200例ACI患者作为研究对象，均符合《各类脑血管疾病诊断要点》[6]中急性脑梗死诊断标准。所有患者均为首次发病且48h内入院就医，经头颅CT或磁共振检查确诊，无明确肝肾功能损害，入院时基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分<16分，入院后未进行抗血小板药物治疗。排除标准[7]：入院前服用抗凝药物，包括华法林或凝血酶抑制剂等;短暂性脑缺血发作及蛛网膜下腔出血;合并严重心、肺、肝、肾功能异常;合并严重精神障碍;偏头痛、癫痫、周围性眩晕、晕厥、周期性瘫痪、脑肿瘤、脑出血。其中男126例，女74例，年龄43～80岁，平均（69.47±11.84）岁。所有患者签署知情同意书，本研究获得我院伦理委员会同意。
1.2 方法：所有研究对象入院后收治于脑卒中病房，使用统一问卷记录患者年龄、性别等人口学资料及既往高血压、糖尿病、高脂血症、目前吸烟等危险因素。为保证实验可行性和可靠性，高血压患者继续服用降压药，糖尿病患者继续服用降糖药。
1.2.1 TEG检查参数的测定：入院后24h内进行TEG及其他常规实验室检查。TEG5000为美国唯美血液技术公司生产，检测所需试剂盒由美国Heamoscope公司提供。TEG参数包括：（1）RT：指血标本开始检测到纤维蛋白形成所需的时间，主要反映凝血因子活性，可因使用抗凝剂或凝血因子缺乏而延长，因血液呈高凝状态而缩短，RT参考值：5～10min;（2）KT：从凝血开始至TEG描记图振幅达到20mm的时间，KT相当于凝血酶生成时间，表示凝血块的形成速度，KT参考值为1～3min;（3）ɑ-Angle：从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，代表血凝块形成的速率及凝血酶形成的速度，药物使用后剩余血块强度（A值）越大，则纤维蛋白形成越快，ɑ角参考值为53°～72°;（4）MA：相当于血栓的最大坚固度，MA参考值为50～70mm;（5）G（凝血块强度）：当MA值确定后，同时G值也被仪器自动确认，G参考值为4.6～11kd，G值大为高凝;（6）CI为凝血指数;（7）超敏C反应蛋白（hs-CRP）。
1.2.2 研究终点判断：入院后由专科医生每日清晨对患者进行NIHSS评分。END判断标准：为与入院NIHSS基线评分相比，患者第2次NIHSS运动评分项增加≥1分或NIHSS总分增加≥2分[8]。根据患者第2次NIHSS评分情况，将按照入院72h内是否出现END现象，将患者分为END组和无END组。
1.3 统计学处理：采用SPSS19.0版统计软件，本组资料均符合正态分布，计量资料以（x -±s）表示，两组間比较采用独立样本t检验;计数资料采用例（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。建立Logistic回归模型以分析影响ACI患者发生END的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 END组和无END组一般资料的比较：END组糖尿病人数比例、吸烟人数比例、P选择素水平、hs-CRP水平、NIHSS评分和载脂蛋白B水平均高于无END组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。 2.2 兩组TEG参数比较：ACI患者从入院到进行TEG检查的时间为7.00～18.50h，中位数时间为12.50h。根据正常人TEG的RT、KT参考值的断点（RT：5～10min;KT：1～3min）进行分组，发现END组RT≥5min和KT≥1min的例数低于无END组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 ACI的早期神经功能恶化的多因素Logistic回归分析：以END为因变量，将具有一定统计学意义的变量（如有无糖尿病、吸烟程度、hs-CRP、P选择素、RT和KT）作为自变量，建立Logistic回归模型。结果显示，RT缩短、糖尿病、吸烟程度、hs-CRP、P选择素、载脂蛋白B与END的发生有关（OR=0.58～2.95，P<0.05），见表3。
3 讨论
脑血管病是人类第二大死亡原因，发病1年内的病死率可高达21%～27%[9]。急性脑卒中后，部分患者症状在24～72h内经过干预治疗后不能改善，反而发生恶化，称为END[10]。END在临床工作中并不少见，END在急性缺血性脑卒中患者的发生率为5%～40%[11]。本研究纳入的200例ACI患者中，62例（31%）发生了END，同上述发生率大致相似。
TEG是近年来逐渐成熟的一种具有凝血和纤溶系统功能的检测技术，比传统的实验室凝血功能检测更全面和精确[12]。传统凝血功能检查（CCTs），检测样本为血浆，反映凝血功能上不够全面[13]。TEG是Harter于1948年首先研制并应用于临床，其机制是基于从凝血到纤溶的过程，包括血小板、凝血因子、纤维蛋白以及纤维蛋白溶解的全部过程[14，15]。TEG的一个优势就是能够直接检测血凝块的机械强度，一种最可靠的检验纤维蛋白功能缺陷的手段[16]。本研究发现，将200例ACI患者集中进行TEG检测，经过校正一些混杂因素后，发现RT缩短可作为是否发生END的独立相关因素，对于临床中预测END有一定的帮助。除此之外，还应注意吸烟，糖尿病，hs-CRP、P选择素、载脂蛋白B等危险因素。
本研究有以下不足：第一，所选取的患者数量有限，入组病例均来源于单中心卒中病房;第二，患者选择排除了中高度脑梗死患者，若得到更严谨的实验结果，需扩大范围进行下一步研究;第三，对于吸烟，糖尿病患者的程度没有进一步程度划分，得出的结论不够精确。
综上所述，由于ACI患者体内的凝血功能异常，可使用TEG进行检测。它能真实确切的反应患者体内的凝血状态，用于诊断病情和临床治疗指导。TEG中的RT缩短对END有一定的预测意义，具有一定临床价值。
参考文献
[1]Seners P， Turc G， Tisserand M， et al. Unexplained early neurological deterioration after intravenous thrombolysis： incidence， predictors， and associated factors[J]. Stroke，2014，45（7）：2004-2009.
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[11]Mandyam CD， Schilling JM， Cui W， et al. Neuron-targeted caveolin-1 improves molecular signaling， plasticity， and behavior dependent on the hippocampus in adult and aged mice[J]. Biol Psychiatry，2017，81（2）：101-110.
[12]De Villiers S， Swanepoel A， Bester J， et al. Novel diagnostic and monitoring tools in stroke： an individualized patient-centered precision medicine approach[J]. J Atheroscler Thromb，2016，23（5）：493-504.
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[14]Tantry U， Bliden KP， Gurbel PA. Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using araehidonie acid stimulation[J]. J Am Coil Cardiol，2005，46（9）：1705-1709.
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[16]Herbstreit F， Winter EM， Peters J， et al. Monitoring of haemostasis in liver transplantation： comparison of laboratory based and point of care tests[J]. Anaesthesia，2010，65（1）：44-49.
（收稿日期：2018-12-27）