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【摘要】 目的：探討联合检测母血胎儿有核红细胞（HbF）、甲胎蛋白（AFP）值在预测胎母输血综合征中的应用价值。方法：选取2015年5月-2016年11月间本院门诊产检的孕产妇178例，采用KB法检测母血HbF水平，ELISA法检测母血AFP水平，依据分娩后检查结果为标准将所有孕产妇分为综合征组和非综合征组，统计分析所有孕产妇母血HbF、AFP水平及不同方法预测胎母输血综合征发生的情况。结果：本研究分娩结果显示，23例（12.92%）发生胎母输血综合征，综合征组母血HbF、AFP水平明显高于非综合征组，两组比较差异有统计学（P<0.05）。ROC曲线分析结果显示，单独检测母血HbF并以>3%为界限预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为73.91%、89.68%、87.64%，单独检测母血AFP并以>1000 ng/mL为界限，敏感度、特异度、准确度分别为73.91%、90.97%、88.76%，两者联合检测时，敏感度、特异度、准确度分别为100%、96.77%、97.19%，两者联合检测高于两者单独检测，差异有统计学差异（P<0.05）。结论：胎母输血综合征的发生与孕产妇产前母血HbF、AFP水平有关，检测上述因子水平在预测胎母输血综合征中具有良好的敏感性、特异性和准确性，且两者联合检测具有更好的预测效能，有利于指导防治该病。
【关键词】 母血； 胎儿有核红细胞； 甲胎蛋白； 预测； 胎母输血综合征
【Abstract】 Objective：To discuss the application value of joint detection in maternal blood HbF and AFP to predict fetomaternal transfusion syndrome.Method：From May 2015 to November 2016，178 maternal woman at our outpatient were selected，KB test was used to test the HbF level of maternal blood，ELISA was used to detect the AFP level of maternal blood，all maternal woman were divided into syndrome group and non-syndrome group according to the inspection result of after delivery，the efficiency of two methods to predict fetomaternal transfusion syndrome were analyzed.Result：After delivery，23 cases（12.92%）were diagnosed as fetomaternal transfusion syndrome，the blood HbF and AFP level of syndrome group were higher than that of non-syndrome group，the differences were statistic significant（P<0.05）.ROC curve analysis results showed that the sensitivity，specificity and accuracy of solely detected the maternal blood HbF（limited by if >3%）to predicted fetomaternal transfusion syndrome were 73.91%，89.68%，87.64%，the sensitivity，specificity and accuracy of solely detected the maternal blood AFP（limited by if >1000 ng/mL） were 73.91%，90.97% and 88.76%，the sensitivity，specificity and accuracy of joint detection were 100%，96.77% and 97.19%，which were higher than that of single detected，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The HbF and AFP level of maternal blood is associated with fetomaternal transfusion syndrome，both of which predict fetal blood transfusion syndrome has good sensitivity，specificity and accuracy，but the joint detection has better prediction performance and is helpful to guide the prevention and control of the fetomaternal transfusion syndrome.
【Key words】 Maternal blood； Fetus nucleated red cells； Alpha fetal protein； Predicting； Fetomaternal transfusion syndrome
First-author’s address：Xiaolan People’s Hospital of Zhongshan，Zhongshan 528415，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.013
胎母输血综合征是临床上一组类似输血反应的临床症候群，可引起胎儿贫血和发育受阻，其病死率高达33%～50%，严重影响母婴的身体健康和生命安全。目前，胎母输血综合征的治疗关键在于及早发现和治疗，但其发病较为隐匿且缺乏特异性的先驱症状和诊断标准，给临床诊治该疾病带来了严峻困难，故如何有效预测其发生对防治该疾病具有重要的临床意义[1]。有研究显示，甲胎蛋白（AFP）是一种主要来自胚胎肝细胞的糖蛋白，与胎盘屏障的完整性有关，其水平变化可有效反映母婴间的健康状况[2]。母血胎儿有核红细胞（HbF）水平是指胎儿红细胞进入母体血循环的情况，有研究表明HbF的水平可提示胎儿于母体中失血的程度[3]。对此，本研究通过检测疑似胎母输血综合征的孕产妇母血中的HbF、AFP水平，以分娩结果为对照，探讨不同检测方法对胎母输血综合征预测的效能，以寻找一种准确、有效、快速预测该疾病的手段，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年5月-2016年11月期间于本院门诊产检的孕产妇178例为研究对象，（1）纳入标准：①胎儿监护出现正弦波、胎心基线变异减少、晚期减速者[4]；②胎动减少或消失者；③本人或其家属签署知情同意书的孕产妇；④临床症状、病史、超声和血尿常规等检查疑似胎母输血综合征，且均为单胎的初产妇。（2）排除标准：①恶性肿瘤者；②巴氏水肿儿者；③精神病病史或脑部严重性疾病者；④拒绝或中途退出本次研究者。依据分娩后检查结果将所有孕产妇分为综合征组（23例）和非综合征组（155例）。其中综合征组年龄21～43岁，平均（31.89±5.81）岁；孕周33～41周，平均（37.01±2.32）周；阴道分娩4例，剖宫产19例；足月产17例，早产6例。非综合征组年龄22～42岁，平均（31.47±5.73）岁；孕周33～41周，平均（37.21±2.37）周；阴道分娩31例，剖宫产124例；足月产110例，早产45例。两组孕产妇年龄、孕周、生产方式等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本次研究已经本院伦理委员会审批且通过，所有资料均收集完整且来源真实可靠。
1.2. 方法 所有孕产妇均给予红细胞酸洗脱试验法（KB）检测母血HbF水平，即于孕14、30、36抽取孕产妇左上臂静脉血8 mL，置入无菌抗凝试管中，取4 mL母血常规制作涂片并自然干燥1 h后用80%乙醇固定5 min，用柠檬酸盐抗凝血，在4 ℃冰箱内保存3 d后置于酸性缓冲液（磷酸盐柠檬酸，37 ℃，pH 3.3）中5 min，流水冲洗，待干后在苏木素染色液中染白细胞1 min，加入0.5%伊红染色1 min，水洗待干后镜检。同时取4 mL母血常规血清分离后（3000 r/min，持续12 min），取上清液采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测母血AFP水平（试剂盒均由湖州英创生物科技有限公司提供，所有操作均严格依据说明书相关规定进行）。
1.3 观察指标及评价标准 对所有孕产妇均进行胎心监测、B超、胎动检查，对新生儿行血常规、血色素（或引产胎儿行脐血检查）等检查以证实胎母输血综合征的发生[5]，统计分析所有孕产妇母血HbF、AFP水平及不同方法预测胎母输血综合征发生的情况。其中HbF红细胞呈红色，母体血红细胞呈苍白色，计数1000个红细胞中阳性红细胞所占百分率即为母血HbF水平。
1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，采用ROC曲线分析不同方法预测胎母输血综合征的效能，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组母血HbF、AFP水平比较 本研究中，分娩后检查结果显示有23例（12.92%）产妇发生胎母输血综合征，综合征组母血HbF、AFP水平均高于非综合征组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 单独检测母血HbF预测胎母输血综合征的ROC曲线分析 结果显示母血HbF以>3%为界限时，6例发生者漏诊，16例未发生者误诊，单独检测其水平预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为73.91%（17/23）、89.68%（139/155）、87.64%（156/178），见表2，图1。
2.3 单独检测母血AFP预测胎母输血综合征的ROC曲线 结果显示母血AFP以>1000 ng/mL为界限时，6例发生者漏诊，14例未发生者误诊，单独检测其水平预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为73.91%（17/23）、90.97%（141/155）、88.76%（158/178），见表3，图2。
2.4 联合检测母血HbF和AFP预测胎母输血综合征的ROC曲线分析 结果显示母血HbF以>3%、AFP以>1000 ng/mL为界限时，5例未发生者误诊，两者联合检测其水平预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为100%（23/23）、96.77%（150/155）、97.19%（173/178），见表4，图3。
2.5 不同方法对胎母输血综合征的预测效能比较 联合检测母血HbF和AFP预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度均高于单独检测母血AFP或HbF，比较差异均有统计学意义（P<0.05），但单独检测母血AFP或HbF时两者敏感度、特异度、准确度比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。
3 讨论
胎母输血综合征是指因某种原因胎儿血液通过胎盘时发生出血并引起胎儿贫血或母体溶血性反应的症候群，可导致胎儿严重贫血、水肿，甚至死亡，其治疗关键在于及早发现与治疗[6-9]。近年来，有研究显示，由于胎母输血综合征发病隐匿且缺乏特异性的先驱症状和诊断标准，多数胎儿在发现时已处于严重贫血的状态，其病死率达30%～50%，故如何准确、有效、快速地预测该疾病的发生对指导临床治疗具有重要的临床价值[10-13]。有研究显示，正常情况下胎儿血液不能进入母体血循环，但当胎盘屏障受损时，可导致胎儿血液进入母体血循环引起胎儿失血及母婴间的溶血性反应，從而导致胎母输血综合征的发生[14-16]。有关研究表明，甲胎蛋白（AFP）是一种主要在胎儿肝中合成的糖蛋白，可经过胎盘屏障进入母体，其水平变化可有效反映胎盘屏障的完整性[17-20]。 对此，本研究通过检测疑似胎母输血综合征的孕产妇母血有核红细胞（HbF）、AFP水平，以分娩后检查结果为对照，发现综合征组母血HbF、AFP水平明显高于非综合征组，ROC曲线分析结果显示，单独检测母血HbF并以>3%为界限时，预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为73.91%、89.68%、87.64%，单独检测母血AFP并以>1000 ng/mL为界限时，预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为73.91%、90.97%、88.76%，两者联合检测时，预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为100%、96.77%、97.19%，表明胎母输血综合征的发生与孕产妇产前母血HbF、AFP水平有关。检测上述因子水平在预测胎母输血综合征中具有良好的敏感性、特异性和准确性，这可能是由于胎母输血综合征在发生发展过程中，胎盘屏障被破坏而使其完整性被打破，引起AFP通过缓慢弥散以外的方式经胎盘屏障进入母体，进而使AFP直接进入母体循环而表现为母血AFP水平显著上升。且可能由于胎盘屏障被破坏使胎儿血液可直接少量或大量迅速流入母体血循环，导致胎儿出血的发生，即表现为HbF水平上升，同时过多的胎儿血液进入母体血循环会引起母婴间的溶血性反应，进而引起胎母输血综合征的发生，故检测上述因子水平可在一定程度上预测该病的发生。
此外，本研究还发现，联合检测母血AFP和HbF预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度均高于二者单独检测，差异均有统计学意义（P<0.05）。表明二者联合检测具有更为良好的预测效能，更有利于指导该疾病的防治。在本研究中单独检测母血HbF时，可能由于母红细胞与胎儿红细胞耐酸性不同并经染色等操作，母血HbF于孕早期开始会逐渐增加，不同个体间增加的幅度存在一定的差异，检测操作过程中易受血涂片的厚薄、人为计数主观误差、pH值等因素，导致了漏诊误诊发生。单独检测母血AFP时，可能由于AFP本身能够通过胎盘进入母血，其他如子痫前期、染色体异常等疾病可提高AFP通过胎盘进入母血的水平等原因影响其预测胎母输血综合征发生的准确性。但两者联合检测可有效弥补两者存在的不足，避免上述因素对胎母输血综合征预测效能的影响，进而提高对该疾病预测的敏感性、特异性和准确性，且两者检测方式均具有创伤小、操作简便等特点，易被孕产妇接受，故联合检测两者水平有利于指导对该疾病的防治。
综上所述，胎母输血综合征的发生与孕产妇产前母血HbF、AFP水平有关，且两者联合检测具有更好的预测效能，有利于指导对该疾病的防治。
参考文献
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（收稿日期：2017-02-13） （本文編辑：周亚杰）
【关键词】 母血； 胎儿有核红细胞； 甲胎蛋白； 预测； 胎母输血综合征
【Abstract】 Objective：To discuss the application value of joint detection in maternal blood HbF and AFP to predict fetomaternal transfusion syndrome.Method：From May 2015 to November 2016，178 maternal woman at our outpatient were selected，KB test was used to test the HbF level of maternal blood，ELISA was used to detect the AFP level of maternal blood，all maternal woman were divided into syndrome group and non-syndrome group according to the inspection result of after delivery，the efficiency of two methods to predict fetomaternal transfusion syndrome were analyzed.Result：After delivery，23 cases（12.92%）were diagnosed as fetomaternal transfusion syndrome，the blood HbF and AFP level of syndrome group were higher than that of non-syndrome group，the differences were statistic significant（P<0.05）.ROC curve analysis results showed that the sensitivity，specificity and accuracy of solely detected the maternal blood HbF（limited by if >3%）to predicted fetomaternal transfusion syndrome were 73.91%，89.68%，87.64%，the sensitivity，specificity and accuracy of solely detected the maternal blood AFP（limited by if >1000 ng/mL） were 73.91%，90.97% and 88.76%，the sensitivity，specificity and accuracy of joint detection were 100%，96.77% and 97.19%，which were higher than that of single detected，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The HbF and AFP level of maternal blood is associated with fetomaternal transfusion syndrome，both of which predict fetal blood transfusion syndrome has good sensitivity，specificity and accuracy，but the joint detection has better prediction performance and is helpful to guide the prevention and control of the fetomaternal transfusion syndrome.
【Key words】 Maternal blood； Fetus nucleated red cells； Alpha fetal protein； Predicting； Fetomaternal transfusion syndrome
First-author’s address：Xiaolan People’s Hospital of Zhongshan，Zhongshan 528415，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.013
胎母输血综合征是临床上一组类似输血反应的临床症候群，可引起胎儿贫血和发育受阻，其病死率高达33%～50%，严重影响母婴的身体健康和生命安全。目前，胎母输血综合征的治疗关键在于及早发现和治疗，但其发病较为隐匿且缺乏特异性的先驱症状和诊断标准，给临床诊治该疾病带来了严峻困难，故如何有效预测其发生对防治该疾病具有重要的临床意义[1]。有研究显示，甲胎蛋白（AFP）是一种主要来自胚胎肝细胞的糖蛋白，与胎盘屏障的完整性有关，其水平变化可有效反映母婴间的健康状况[2]。母血胎儿有核红细胞（HbF）水平是指胎儿红细胞进入母体血循环的情况，有研究表明HbF的水平可提示胎儿于母体中失血的程度[3]。对此，本研究通过检测疑似胎母输血综合征的孕产妇母血中的HbF、AFP水平，以分娩结果为对照，探讨不同检测方法对胎母输血综合征预测的效能，以寻找一种准确、有效、快速预测该疾病的手段，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年5月-2016年11月期间于本院门诊产检的孕产妇178例为研究对象，（1）纳入标准：①胎儿监护出现正弦波、胎心基线变异减少、晚期减速者[4]；②胎动减少或消失者；③本人或其家属签署知情同意书的孕产妇；④临床症状、病史、超声和血尿常规等检查疑似胎母输血综合征，且均为单胎的初产妇。（2）排除标准：①恶性肿瘤者；②巴氏水肿儿者；③精神病病史或脑部严重性疾病者；④拒绝或中途退出本次研究者。依据分娩后检查结果将所有孕产妇分为综合征组（23例）和非综合征组（155例）。其中综合征组年龄21～43岁，平均（31.89±5.81）岁；孕周33～41周，平均（37.01±2.32）周；阴道分娩4例，剖宫产19例；足月产17例，早产6例。非综合征组年龄22～42岁，平均（31.47±5.73）岁；孕周33～41周，平均（37.21±2.37）周；阴道分娩31例，剖宫产124例；足月产110例，早产45例。两组孕产妇年龄、孕周、生产方式等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本次研究已经本院伦理委员会审批且通过，所有资料均收集完整且来源真实可靠。
1.2. 方法 所有孕产妇均给予红细胞酸洗脱试验法（KB）检测母血HbF水平，即于孕14、30、36抽取孕产妇左上臂静脉血8 mL，置入无菌抗凝试管中，取4 mL母血常规制作涂片并自然干燥1 h后用80%乙醇固定5 min，用柠檬酸盐抗凝血，在4 ℃冰箱内保存3 d后置于酸性缓冲液（磷酸盐柠檬酸，37 ℃，pH 3.3）中5 min，流水冲洗，待干后在苏木素染色液中染白细胞1 min，加入0.5%伊红染色1 min，水洗待干后镜检。同时取4 mL母血常规血清分离后（3000 r/min，持续12 min），取上清液采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测母血AFP水平（试剂盒均由湖州英创生物科技有限公司提供，所有操作均严格依据说明书相关规定进行）。
1.3 观察指标及评价标准 对所有孕产妇均进行胎心监测、B超、胎动检查，对新生儿行血常规、血色素（或引产胎儿行脐血检查）等检查以证实胎母输血综合征的发生[5]，统计分析所有孕产妇母血HbF、AFP水平及不同方法预测胎母输血综合征发生的情况。其中HbF红细胞呈红色，母体血红细胞呈苍白色，计数1000个红细胞中阳性红细胞所占百分率即为母血HbF水平。
1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，采用ROC曲线分析不同方法预测胎母输血综合征的效能，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组母血HbF、AFP水平比较 本研究中，分娩后检查结果显示有23例（12.92%）产妇发生胎母输血综合征，综合征组母血HbF、AFP水平均高于非综合征组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 单独检测母血HbF预测胎母输血综合征的ROC曲线分析 结果显示母血HbF以>3%为界限时，6例发生者漏诊，16例未发生者误诊，单独检测其水平预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为73.91%（17/23）、89.68%（139/155）、87.64%（156/178），见表2，图1。
2.3 单独检测母血AFP预测胎母输血综合征的ROC曲线 结果显示母血AFP以>1000 ng/mL为界限时，6例发生者漏诊，14例未发生者误诊，单独检测其水平预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为73.91%（17/23）、90.97%（141/155）、88.76%（158/178），见表3，图2。
2.4 联合检测母血HbF和AFP预测胎母输血综合征的ROC曲线分析 结果显示母血HbF以>3%、AFP以>1000 ng/mL为界限时，5例未发生者误诊，两者联合检测其水平预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为100%（23/23）、96.77%（150/155）、97.19%（173/178），见表4，图3。
2.5 不同方法对胎母输血综合征的预测效能比较 联合检测母血HbF和AFP预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度均高于单独检测母血AFP或HbF，比较差异均有统计学意义（P<0.05），但单独检测母血AFP或HbF时两者敏感度、特异度、准确度比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。
3 讨论
胎母输血综合征是指因某种原因胎儿血液通过胎盘时发生出血并引起胎儿贫血或母体溶血性反应的症候群，可导致胎儿严重贫血、水肿，甚至死亡，其治疗关键在于及早发现与治疗[6-9]。近年来，有研究显示，由于胎母输血综合征发病隐匿且缺乏特异性的先驱症状和诊断标准，多数胎儿在发现时已处于严重贫血的状态，其病死率达30%～50%，故如何准确、有效、快速地预测该疾病的发生对指导临床治疗具有重要的临床价值[10-13]。有研究显示，正常情况下胎儿血液不能进入母体血循环，但当胎盘屏障受损时，可导致胎儿血液进入母体血循环引起胎儿失血及母婴间的溶血性反应，從而导致胎母输血综合征的发生[14-16]。有关研究表明，甲胎蛋白（AFP）是一种主要在胎儿肝中合成的糖蛋白，可经过胎盘屏障进入母体，其水平变化可有效反映胎盘屏障的完整性[17-20]。 对此，本研究通过检测疑似胎母输血综合征的孕产妇母血有核红细胞（HbF）、AFP水平，以分娩后检查结果为对照，发现综合征组母血HbF、AFP水平明显高于非综合征组，ROC曲线分析结果显示，单独检测母血HbF并以>3%为界限时，预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为73.91%、89.68%、87.64%，单独检测母血AFP并以>1000 ng/mL为界限时，预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为73.91%、90.97%、88.76%，两者联合检测时，预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度分别为100%、96.77%、97.19%，表明胎母输血综合征的发生与孕产妇产前母血HbF、AFP水平有关。检测上述因子水平在预测胎母输血综合征中具有良好的敏感性、特异性和准确性，这可能是由于胎母输血综合征在发生发展过程中，胎盘屏障被破坏而使其完整性被打破，引起AFP通过缓慢弥散以外的方式经胎盘屏障进入母体，进而使AFP直接进入母体循环而表现为母血AFP水平显著上升。且可能由于胎盘屏障被破坏使胎儿血液可直接少量或大量迅速流入母体血循环，导致胎儿出血的发生，即表现为HbF水平上升，同时过多的胎儿血液进入母体血循环会引起母婴间的溶血性反应，进而引起胎母输血综合征的发生，故检测上述因子水平可在一定程度上预测该病的发生。
此外，本研究还发现，联合检测母血AFP和HbF预测胎母输血综合征的敏感度、特异度、准确度均高于二者单独检测，差异均有统计学意义（P<0.05）。表明二者联合检测具有更为良好的预测效能，更有利于指导该疾病的防治。在本研究中单独检测母血HbF时，可能由于母红细胞与胎儿红细胞耐酸性不同并经染色等操作，母血HbF于孕早期开始会逐渐增加，不同个体间增加的幅度存在一定的差异，检测操作过程中易受血涂片的厚薄、人为计数主观误差、pH值等因素，导致了漏诊误诊发生。单独检测母血AFP时，可能由于AFP本身能够通过胎盘进入母血，其他如子痫前期、染色体异常等疾病可提高AFP通过胎盘进入母血的水平等原因影响其预测胎母输血综合征发生的准确性。但两者联合检测可有效弥补两者存在的不足，避免上述因素对胎母输血综合征预测效能的影响，进而提高对该疾病预测的敏感性、特异性和准确性，且两者检测方式均具有创伤小、操作简便等特点，易被孕产妇接受，故联合检测两者水平有利于指导对该疾病的防治。
综上所述，胎母输血综合征的发生与孕产妇产前母血HbF、AFP水平有关，且两者联合检测具有更好的预测效能，有利于指导对该疾病的防治。
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（收稿日期：2017-02-13） （本文編辑：周亚杰）