论文部分内容阅读
摘要 目的：评价补肾益智方药干预阿尔茨海默病的临床疗效。方法：运用计算机检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、PubMed数据库、中国生物医学文献（China Biology Medicine，CBM）数据库、EMbase数据库、The Cochrane Library数据库、Medline数据库，检索时间为建库至2020年1月。纳入相关研究，运用Revman 5.3软件进行数据分析及评价。结果：共纳入31篇文献，涉及患者2 730例。1）观察组为补肾益智方药、对照组为盐酸多奈哌齐片。总有效率：RR=1.21，95%CI为1.13～1.29，P<0.01;MMSE评分：MD=1.91，95%CI为-0.17～3.99，P=0.07;ADL评分：MD=-3.35，95%CI为-5.70～-1.00，P<0.01;ADAS-cog评分：MD=-5.51，95%CI为-7.68～-3.35，P<0.01。观察组与对照组比较，其总有效率较高，ADL评分与ADAS-cog评分较低，MMSE评分未见明显变化。2）观察组为补肾益智方药、对照组为唑吡坦片的分析结果为：总有效率：RR=1.24，95%CI为1.17～1.31，P<0.01;MMSE评分：MD=4.82，95%CI为2.52～7.11，P<0.01。观察组与对照组比较，其总有效率较高，MMSE评分较高。由于所納入研究及报告安全性评价的限制，其安全性仍需进一步临床实验验证。结论：补肾益智方药可在一定程度上改善阿尔茨海默病患者的治疗有效率以及MMSE评分、ADL评分与ADAS-cog评分，改善患者的认知功能及生活能力水平，为临床提供一定依据。
关键词 补肾益智方药;补肾益智;阿尔茨海默病;痴呆;临床疗效;系统评价;Meta分析;中医
Abstract Objective：To evaluate the clinical effects of Bushen Yizhi Formula on Alzheimer′s disease.Methods：CNKI，PubMed，CSPD，CCD，CBM，EMbase，Medline and the Cochrane library were searched by computer from the establishment of the database to January 2020.Relevant studies were included，and Revman 5.3 software was used for data analysis and evaluation.Results：A total of 31 papers were included，involving 2 730 patients.1）Among them，the experimental group was a prescription for Bushen Yizhi Formula and the control group is donepezil hydrochloride tablets.The total effective rate was RR=1.21[1.13，1.29]，P<0.01; MMSE score：MD=1.91[-0.17，3.99]，P=0.07; ADL score：MD=-3.35[-5.70，-1.00]，P<0.01; ADAS cog score：MD=-5.51[-7.68，-3.35]，P<0.01）.Compared with the control group，the experimental group had a higher total effective rate.ADL score and ADAS-cog score were lower，and MMSE score had no significant change.2）The experimental group was Bushen Yizhi Formula，while the control group was zolpidem tablets.The total effective rate：RR=1.24[1.17，1.31]，P<0.01; MMSE score：MD=4.82[2.52，7.11]，P<0.01.The total effective rate of the experimental group was higher than that of the control group，and MMSE score was higher.Due to the limitation of the safety evaluation of the included researches and reports，its safety still needs to be further verified by clinical trials.Conclusion：Bushen Yizhi Formula can improve the total effective rate，MMSE score，ADL score and ADAS-cog score of Alzheimer′s disease patients to a certain extent，improve the cognitive function and living ability of patients，and provide some basis for clinical practice.
Keywords Bushen Yizhi Formula; Tonify spleen and benefiting wisdom; Alzheimer′s disease; Dementia; Clinical Effect; Systematic Evaluation; Meta-Analysis; Traditional Chinese medicine 中图分类号：R289.5;R741文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.013
阿尔茨海默病（Alzheimer′s Disease，AD）又称为“老年性痴呆”，是一种以隐匿性起病和认知损害为特征的神经系统病变，是目前临床最常见的痴呆类型。其发病率与死亡率随年龄的增长而不断加重，在65岁及以上老年人群中，AD的发病率为4%～7%[1-2]。目前西医临床治疗AD主要以控制其精神神经症状为主，多采用抗焦虑抑郁药物及益智和改善认知功能的药物，但部分药物可导致不良反应如头晕、躁动等，如谷氨酸过量刺激会导致兴奋性毒性[3]。而传统中医药具有不良反应小的特点，在治疗AD中具有独特的优势[4]。故中西医结合是治疗AD的发展趋势，而明确中医药在治疗AD中的效果是临床的必经之路。
阿尔茨海默病常表现为反应迟钝与精神行为障碍，可归属传统医学“痴呆”或“呆病”范畴。其病因病机与“脑髓空虚，髓海失养”有关。“补肾”作为治疗该疾病的基本原则，在该疾病治疗过程中贯穿始终[5]。补肾益智方药是基于“补肾”治则确立的治疗阿尔茨海默病的临床经验方，具有补肾活血化瘀、醒脑开窍等功效，在治疗阿尔茨海默病中取得良好的疗效，可有效改善患者的认知功能与生活能力。动物实验亦表明补肾益智方可改善AD斑马鱼的学习记忆能力，减轻氧化应激[6];许玉珉等[7]通过对AD小鼠模型进行观察，发现补肾益智方药可提高阿尔茨海默病小鼠的空间学习记忆功能，并认为其机制可能与抗细胞凋亡有关。
目前临床已有与补肾益智方药相关的临床随机对照试验，且均认为补肾益智方药可在一定程度上改善痴呆患者的临床症状，也有部分动物实验和细胞实验探讨其作用机制。但目前尚缺乏有关于补肾益智方药的系统评价，故通过探究补肾益智方药治疗阿尔茨海默病的疗效，并对其进行Meta分析，为临床治疗阿尔茨海默病提供更为可靠的临床证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
通过计算机检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献（China Biology Medicine，CBM）数据库、EMbase数据库、The Cochrane Library数据库、Medline数据库，检索时间为建库至2020年1月。中文检索词包含“阿尔茨海默病”“阿尔茨海默症”“阿尔茨海默”“老年性痴呆”“痴呆”“呆证”“补肾益智方”“补肾益智”，英文检索词包含“Alzheimer′s disease”“Alzheimer”“Senile Dementia”“Bushen yizhi Decotion”“Bushen yizhi Recipe”。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 国内外发表的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），语言为中文或英文。
1.2.2 研究对象 临床诊断为AD髓海不足、脑脉瘀阻证的患者。
1.2.3 干预措施 观察组采用补肾益智方药治疗（补肾益智方及其加减、补肾益智汤、补肾益智颗粒等，具体方药含枸杞子、党参、山萸肉、白术、熟地黄、益智仁、郁金、当归、菖蒲、远志及川芎等），服用时间多于4周者，可单独应用或加用与对照组相同的西药常规治疗方法;对照组仅用西药（如盐酸多奈哌齐片、吡拉西坦片、都可喜、哈伯因、丁苯酞软胶囊、氯氮平、卡巴拉汀等）治疗，用法用量依据相关藥物的说明书，服用时长多于4周者。
1.2.4 质量评价标准
由2名研究者依据Cochrane系统评价手册，运用偏倚风险评价工具对所纳入文献质量进行偏倚风险评估，评估内容包括随机方法生成、分配方案隐藏、受试者及研究者的盲法、结局评价者盲法、结局不完整性、选择性报告及其他偏倚等方面。如结果有争议，通过讨论或由第三方研究者评估决定。
1.3 排除标准
排除重复发表文献;排除试验数据不完整或数据错漏的文献;排除合并其他中成药干预或对照组为中成药的文献。
1.4 诊断标准
西医诊断符合《精神病学》[8]或《中国精神障碍分类与诊断标准》[9]中AD的相关诊断标准，且伴有行为障碍;中医诊断标准依据《老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准》[10]或痴呆中医辨证量表[11]中符合髓海不足、脑脉瘀阻的诊断。
1.5 资料提取
2名研究者依据设定好的EXCEL表格独立提取资料，然后进行交叉核对，意见不一致时通过讨论或由第三者参与讨论解决。资料提取内容包括：纳入文献的基本信息，包括第一作者及发表时间;纳入对象的基本特征，包括研究分组及样本量、受试者基本情况等;具体干预措施、给药剂量及疗程等;文献质量评价的相关条目：分配隐藏情况，是否使用盲法等;预先设定的结局指标。
1.6 统计分析
运用Revman 5.3软件对所纳入研究进行异质性检验和资料合并分析。用I2来分析纳入研究的统计学异质性，若研究间无异质性或异质性较小时（即异质性检验P>0.1或I2≤35%），选择固定效应模型进行分析;若研究间异质性较大时（即异质性检验35% 2 结果
2.1 文献检索结果 计算机检索共初检出546篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，最终纳入31篇[12-42]。文献筛选流程见图1。 2.2 纳入研究表 最终纳入31篇研究，合计2 730例患者[12-42]。所纳入文献均为中文文献。见表1。
2.3 纳入研究的偏倚风险评估 所纳入31项RCTs均存在偏倚风险[12-42]。其中17项研究详细描述了随机分配方法为随机数字表法[12-14，17，20-22，25.26，30，34.35，37-40，42]，余14项研究仅描述为随机分配[15，16，18，19，23，24，27-29，31-33，36，41]，所有研究均未对随机化隐藏、盲法及撤出与退出原因进行描述，且未记录是否其他偏倚来源。纳入研究产生偏倚风险见图2。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 补肾益智方药/盐酸多奈哌齐片分析
2.4.1.1 纳入文献总有效率情况 所纳入文献中，有11篇文献报告了阿尔茨海默病患者治疗的总有效率[12，13，17，20，26，30，33，34，37，39-40]，共涉及1 138例患者。根据P=0.81，I2=0%，说明各文献研究无统计学异质性，采用固定效应模型进行统计分析，结果显示：RR=1.21，95%CI为1.13～1.29，P<0.01，差异有统计学意义。说明观察组干预后的总有效率较对照组高。见图3。
2.4.1.2 纳入文献MMSE评分情况 所纳入文献中，有12篇文献报告了阿尔茨海默病患者治疗后的MMSE评分情况，共涉及1 185例患者[12-13，17，20，23，26，33-34，37，39-40，42]。根据P<0.000 01，I2=98%，说明各文献研究具有统计学异质性。对所纳入文献进行分析，发现同一作者2篇文献[34，37]，MMSE评分对照组较观察组高，余文献MMSE评分对照组均低于观察组。遂采用随机效应模型进行统计分析，结果显示：MD=1.91，95%CI为-0.17～3.99，P=0.07，差异无统计学意义。故不能认为观察组干预后的MMSE评分较对照组高。见图4。
2.4.1.3 纳入文献ADL评分情况 所纳入文献中，有9篇文献报告了阿尔茨海默病患者治疗后的ADL评分情况，共涉及829例患者[13，17，20，23，26，33，34，40，42]。根据P<0.000 01，I2=86%，说明各文献研究具有统计学异质性。对所纳入文献进行分析，发现1篇与其余文献结果具有明显不同[34]。遂采用随机效应模型进行统计分析，结果显示：MD=-3.35，95%CI为-5.70～-1.00，P<0.01，差异有统计学意义。说明观察组干预后的ADL评分低于对照组。见图5。
2.4.1.4 納入文献ADAS-cog评分情况 所纳入文献中，有6篇献报告了阿尔茨海默病患者治疗后的ADAS-cog评分情况，共涉及611例患者[13，17，20，33，40，42]。根据P=0.003，I2=73%，说明各文献研究具有统计学异质性，采用随机效应模型进行统计分析，结果显示：MD=-5.51，95%CI为-7.68～-3.35，P<0.01，差异有统计学意义。说明观察组干预后的ADAS-cog评分低于对照组。见图6。
2.4.2 补肾益智方药/吡拉西坦片分析
2.4.2.1 纳入文献总有效率情况 所纳入文献中，有12篇文献报告了阿尔茨海默病患者治疗的总有效率，共涉及866例患者[14-16，19，21，24，25，27，28，31，36，41]。根据P=0.98，I2=0%，说明各文献研究无统计学异质性，采用固定效应模型进行统计分析，结果显示：RR=1.24，95%CI为1.17～1.31，P<0.01，差异有统计学意义。说明观察组干预后的总有效率较对照组高。见图7。
2.4.2.2 纳入文献MMSE评分情况 所纳入文献中，有3篇文献报告了阿尔茨海默病患者治疗后的MMSE评分情况，共涉及250例患者[14，25，31]。根据P=0.01，I2=78%，说明各文献研究具有统计学异质性，采用随机效应模型进行统计分析，结果显示：MD=4.82，95%CI为2.52～7.11，P<0.01，差异有统计学意义。说明观察组干预后的MMSE评分高于对照组。见图8。
2.5 安全性评价
纳入的31个研究中，9篇研究报道了治疗期间的不良反应事件[13，18，20，23，30，32，34，35，38]，患者出现的主要不良反应包括头晕、恶心、呕吐、失眠、嗜睡、口干、皮疹及胃肠道症状等，但不同研究中观察组与对照组差异无统计学意义;其余均未提及不良反应。因此无法对补肾益智方药的安全性得出明确结论，需进一步试验验证。
3 讨论
阿尔茨海默病的发病机制研究尚未明确，而中医多认为其发生与“脑髓空虚，血海失养”有关，在临床治疗时多从补肾益智出发。目前临床已有补肾益智方药相关的机制研究，如罗云霞等[43]基于网络靶点探讨补肾益智方药治疗AD，发现其可以作用于多个靶点，同时可通过抑制Aβ以及NFTs生成来阻止AD的进展，调节神经营养因子及长时程增强效应来缓解AD的症状。现代药理研究证实：补肾益智方药中枸杞子可能通过PTGS2、CASP3、ADRA1B等靶点及TNF、p53、PI3K-AKT等通路对阿尔茨海默症等疾病发挥调节作用[44];党参中的无机元素及氨基酸和多糖等成分具有镇静、催眠作用[45]，还可改善学习记忆功能[46];山萸肉主要成分为棕榈酸、异丁醇等，具有抗血小板聚集及兴奋副交感神经的作用[47];白术与阿尔茨海默病相同靶标有13个，可能通过神经活性配体-受体相互作用及钙信号通路等参与阿尔茨海默病的调控[48];熟地黄具有抗氧化及抗衰老作用，同时还可增强记忆力[49]、益智仁具有保护神经、提高学习记忆力及抗衰老等作用[50];远志中的粗提物及精提物如BT-11、Tenuifolin等可对阿尔茨海默病有一定作用，其水提物可阻止Aβ诱导的神经元生长锥内吞作用[51];菖蒲及川芎可通过多靶点及通路来调节神经递质、抑制Tau蛋白过度磷酸化及调节突触，从而达到防治AD的目的[52]。 本研究共纳入33篇文献，分别从补肾益智方药/盐酸多奈哌齐片、补肾益智方药/吡拉西坦片进行分析。发现在总有效率方面补肾益智方药较盐酸多奈哌齐片及吡拉西坦片有效;在改善MMSE评分方面补肾益智方药与盐酸多奈哌齐片效果无明显差异，但与吡拉西坦片比较效果较好;在改善ADL评分及ADAS-cog评分方面补肾益智方药均较盐酸多奈哌齐片有效;因补肾益智方药/吡拉西坦片在ADL评分及ADAS-cog评分方面无相关研究，故未分析。
同时本研究也存在一定的局限性。首先，本研究中所纳文献均为国内发表文献，具有一定局限性;其次，所纳入文献存在一定的偏倚风险，主要表现在随机方法、隐藏分配、盲法及结局指标不充分;再者，本研究所观察为补肾益智方药的临床疗效，未限制其具体剂型，且样本量较小，未能全面评价补肾益智方药治疗阿尔茨海默病的具体效果。
综上所述，补肾益智方药具有较好的临床效果，主要体现在可提高阿尔茨海默病患者治疗的总有效率，改善MMSE评分、ADL评分与ADAS-cog评分，改善患者的认知功能及生活能力。因此，补肾益智方药联合西药治疗可为阿尔茨海默病的临床治疗提供一定的参考价值。同时亦应开展大样本多中心随机对照试验，为临床提供更为可靠的依据。
参考文献
[1]肖飞.瑞舒伐他汀联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病患者的效果[J].中国药物经济学，2020，15（12）：96-98.
[2]Alzheimer′s Association.2015 Alzheimer′s disease facts and figures[J].Alzheimers Dement，2015，11（3）：332-84.
[3]王晓珍，王蓉.阿尔茨海默病的药物治疗及研发进展[J].中国新药杂志，2019，28（24）：2960-2964.
[4]钱颖，邵钰柔，卢圣锋，等.中医药治疗阿尔茨海默症的研究进展[J].南京中医药大学学报，2019，35（6）：761-766.
[5]田金洲，时晶.阿尔茨海默病的中医诊疗共识[J].中国中西医结合杂志，2018，38（5）：523-529.
[6]顾晓群，余黎，武相，等.补肾益智方治疗阿尔茨海默病斑马鱼模型的作用及机制研究[J].南京中医药大学学报，2020，36（1）：56-62.
[7]许玉珉，章时杰，王馨晨，等.补肾益智方对Aβ25-35致阿尔茨海默病小鼠空间学习记忆及细胞凋亡机制的研究[J].中药药理与临床，2018，34（1）：127-130.
[8]沈渔邨.精神病学[M].5版.北京：人民卫生出版社，2009：856-856.
[9]中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准[M].3版.济南：山东科技出版社，2001：1-5.
[10]傅仁杰.老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准（讨论稿）[J].中医杂志，1991（2）：56.
[11]田金洲，韩明向，涂晋文.血管性痴呆的诊断、辨证及疗效评价标准[J].北京中医药大学学报，2001，23（5）：24-30.
[12]冯志国，白云鹤，曲爱冰.补肾益智活血法治疗老年痴呆症58例疗效观察[J].中国保健营养，2017，27（33）：377.
[13]覃翠.补肾益智颗粒治疗阿尔茨海默病（肾虚血瘀证）的临床疗效观察[D].南宁：广西中医药大学，2010.
[14]杨红.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗分析[J].饮食保健，2018，5（15）：42-43.
[15]刘海宝.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗分析[J].医药，2015（28）：91.
[16]李志运，宁群.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗观察[J].中国现代药物应用，2017，11（4）：131-132.
[17]梁健芬，覃翠，杨波.补肾益智颗粒联合西药治疗阿尔茨海默病的临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2010，8（1）：39-41.
[18]沈世豪.补肾开窍益智方辨证治疗老年痴呆临床观察[J].辽宁中医杂志，2010，37（S1）：186-187.
[19]曹现芳，侯亚男.老年痴呆病的发病机制与药物作用[J].中国现代药物应用，2015，9（7）：138-139.
[20]梁新安，张贺，梁健芬.补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐片治疗老年性痴呆64例观察[J].实用中医药杂志，2014，30（4）：291-293.
[21]梁汉周，梁雁，黄波.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗分析[J].当代医学，2013，19（22）：150-151.
[22]张光栓，张桂芳.中西医结合治疗老年痴呆病疗效观察[J].中医学报，2010，25（4）：718-719.
[23]许安，王峻.补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐治疗老年性痴呆临床观察[J].浙江中西医结合杂志，2013，23（4）：282-284.
[24]陈艳萍，侯玉玲.吡拉西坦片联合自拟补肾益智汤治疗老年性痴呆患者的疗效觀察[J].临床合理用药杂志，2014，7（20）：73.
[25]祝常金.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗研究[J].中国农村卫生，2016（10）：18-19.
[26]臧文举，张志军，顾媛媛.补肾化痰益智方联合盐酸多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病20例[J].中医研究，2016，29（12）：31-32.
[27]崔卫明.老年痴呆症的发病机制及临床药物治疗[J].临床医药文献（连续型电子期刊），2015，2（19）：3903，3906. [28]吕红霞，王立岩.探讨老年痴呆病的发病机制及临床采用中西医结合药物治疗效果[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（3）：127，130.
[29]刘斯文，底改娟，何伟亮.补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐分散片治疗阿尔茨海默病的疗效观察[J].河北医药，2015，37（17）：2649-2651.
[30]袁虎，张俊.阿尔茨海默病采用中药治疗临床效果观察[J].中医临床研究，2017，9（7）：93-95.
[31]孙祥虹，万晓娜.补肾益智汤联合吡拉西坦治疗老年痴呆症的效果观察[J].临床合理用药杂志，2017，10（11）：5-6.
[32]邱海鹏，张晓璇，申兴斌，等.补肾益智方联合丁苯酞对阿尔茨海默病患者Aβ，GSH-Px，SOD及MDA水平的影响[J].中国实验方剂学杂志，2016，22（14）：187-191.
[33]何鲜艳，高晓峰，张治华，等.补肾益智汤辅助治疗肾虚痰瘀型老年痴呆症63例[J].浙江中医杂志，2016，51（5）：348.
[34]赵赞，林琳，赵立新，等.补肾益智活血法治疗老年痴呆症58例疗效观察[J].中国妇幼健康研究，2017，28（S1）：16-17.
[35]亓爱芹，朱峻岭，吕立峰，等.补肾益智汤联合卡巴拉汀治疗阿尔兹海默症临床效果及对血清缓激肽水平的影响[J].中华中医药学刊，2018，36（5）：1252-1255.
[36]赵长存.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗分析[J].中外女性健康研究，2017（15）：56，58.
[37]赵赞，林琳，张玉涛，等.补肾益智活血法治疗阿尔茨海默病60例及对肝肾功能的影响[J].中国药业，2018，27（5）：47-49.
[38]黎玮，黄盛新，朱艺平.补肾益智方联合氯氮平治疗阿尔茨海默病伴行为障碍的临床效果[J].广西医学，2018，40（22）：2682-2684，2687.
[39]赵赞，林琳，张玉涛，等.补肾益智活血法对老年痴呆患者认知功能及其血管炎性反应影响[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（7）：185-187.
[40]單霞，苟彩霞，胡克峰.盐酸多奈哌齐片联合补肾益智颗粒治疗阿尔茨海默病临床疗效分析[J].中外医疗，2017，36（15）：15-17.
[41]程珞.老年痴呆症的发病机制与临床药物治疗研究[J].医学信息，2016，29（15）：372.
[42]于筝，周东升.补肾益智方联合多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病的疗效及对Aβ、GSH-Px、SOD及MDA的影响[J].广东医学，2019，40（12）：1798-1802.
[43]罗云霞，王奇，方坚松.基于网络多靶标探讨补肾益智方抗AD药效物质基础及作用机制[J].神经药理学报，2017，7（2）：32-33.
[44]谭真真，刘颖，马丽杰.基于网络药理学的枸杞子药理作用及其机制研究[J].中国医药导刊，2020，22（1）：28-33.
[45]朱天碧，张钊，罗飘，等.党参药理学作用的相关研究进展[J].神经药理学报，2018，8（6）：46.
[46]王涵，林红强，谭静，等.党参药理作用及临床应用研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（7）：21-22，24.
[47]刘轶华，朱红丽.山茱萸的现代药理研究及应用[J].中国医药指南，2012，10（31）：601-602.
[48]胡倩，刘育铖，毛思宇，等.基于网络药理学对白术治疗阿尔茨海默症的机制探讨[J].中南药学，2020，18（3）：427-434.
[49]李乃谦.熟地黄活性成分药理作用的研究进展[J].中国处方药，2017，15（1）：14-15.
[50]陈萍，王培培，焦泽沼，等.益智仁的化学成分及药理活性研究进展[J].现代药物与临床，2013，28（4）：617-623.
[51]陈其润，张旭.远志三萜类成分及其药理作用研究进展[J].中国民族民间医药，2019，28（19）：49-56.
[52]黄斌，罗洪斌，黄胜，等.基于网络药理学探索石菖蒲-川芎配伍治疗阿尔兹海默病的作用机制研究[J].湖北民族大学学报：医学版，2020，37（1）：1-6.
（2020-05-13收稿 责任编辑：张雄杰）
关键词 补肾益智方药;补肾益智;阿尔茨海默病;痴呆;临床疗效;系统评价;Meta分析;中医
Abstract Objective：To evaluate the clinical effects of Bushen Yizhi Formula on Alzheimer′s disease.Methods：CNKI，PubMed，CSPD，CCD，CBM，EMbase，Medline and the Cochrane library were searched by computer from the establishment of the database to January 2020.Relevant studies were included，and Revman 5.3 software was used for data analysis and evaluation.Results：A total of 31 papers were included，involving 2 730 patients.1）Among them，the experimental group was a prescription for Bushen Yizhi Formula and the control group is donepezil hydrochloride tablets.The total effective rate was RR=1.21[1.13，1.29]，P<0.01; MMSE score：MD=1.91[-0.17，3.99]，P=0.07; ADL score：MD=-3.35[-5.70，-1.00]，P<0.01; ADAS cog score：MD=-5.51[-7.68，-3.35]，P<0.01）.Compared with the control group，the experimental group had a higher total effective rate.ADL score and ADAS-cog score were lower，and MMSE score had no significant change.2）The experimental group was Bushen Yizhi Formula，while the control group was zolpidem tablets.The total effective rate：RR=1.24[1.17，1.31]，P<0.01; MMSE score：MD=4.82[2.52，7.11]，P<0.01.The total effective rate of the experimental group was higher than that of the control group，and MMSE score was higher.Due to the limitation of the safety evaluation of the included researches and reports，its safety still needs to be further verified by clinical trials.Conclusion：Bushen Yizhi Formula can improve the total effective rate，MMSE score，ADL score and ADAS-cog score of Alzheimer′s disease patients to a certain extent，improve the cognitive function and living ability of patients，and provide some basis for clinical practice.
Keywords Bushen Yizhi Formula; Tonify spleen and benefiting wisdom; Alzheimer′s disease; Dementia; Clinical Effect; Systematic Evaluation; Meta-Analysis; Traditional Chinese medicine 中图分类号：R289.5;R741文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.013
阿尔茨海默病（Alzheimer′s Disease，AD）又称为“老年性痴呆”，是一种以隐匿性起病和认知损害为特征的神经系统病变，是目前临床最常见的痴呆类型。其发病率与死亡率随年龄的增长而不断加重，在65岁及以上老年人群中，AD的发病率为4%～7%[1-2]。目前西医临床治疗AD主要以控制其精神神经症状为主，多采用抗焦虑抑郁药物及益智和改善认知功能的药物，但部分药物可导致不良反应如头晕、躁动等，如谷氨酸过量刺激会导致兴奋性毒性[3]。而传统中医药具有不良反应小的特点，在治疗AD中具有独特的优势[4]。故中西医结合是治疗AD的发展趋势，而明确中医药在治疗AD中的效果是临床的必经之路。
阿尔茨海默病常表现为反应迟钝与精神行为障碍，可归属传统医学“痴呆”或“呆病”范畴。其病因病机与“脑髓空虚，髓海失养”有关。“补肾”作为治疗该疾病的基本原则，在该疾病治疗过程中贯穿始终[5]。补肾益智方药是基于“补肾”治则确立的治疗阿尔茨海默病的临床经验方，具有补肾活血化瘀、醒脑开窍等功效，在治疗阿尔茨海默病中取得良好的疗效，可有效改善患者的认知功能与生活能力。动物实验亦表明补肾益智方可改善AD斑马鱼的学习记忆能力，减轻氧化应激[6];许玉珉等[7]通过对AD小鼠模型进行观察，发现补肾益智方药可提高阿尔茨海默病小鼠的空间学习记忆功能，并认为其机制可能与抗细胞凋亡有关。
目前临床已有与补肾益智方药相关的临床随机对照试验，且均认为补肾益智方药可在一定程度上改善痴呆患者的临床症状，也有部分动物实验和细胞实验探讨其作用机制。但目前尚缺乏有关于补肾益智方药的系统评价，故通过探究补肾益智方药治疗阿尔茨海默病的疗效，并对其进行Meta分析，为临床治疗阿尔茨海默病提供更为可靠的临床证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
通过计算机检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献（China Biology Medicine，CBM）数据库、EMbase数据库、The Cochrane Library数据库、Medline数据库，检索时间为建库至2020年1月。中文检索词包含“阿尔茨海默病”“阿尔茨海默症”“阿尔茨海默”“老年性痴呆”“痴呆”“呆证”“补肾益智方”“补肾益智”，英文检索词包含“Alzheimer′s disease”“Alzheimer”“Senile Dementia”“Bushen yizhi Decotion”“Bushen yizhi Recipe”。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 国内外发表的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），语言为中文或英文。
1.2.2 研究对象 临床诊断为AD髓海不足、脑脉瘀阻证的患者。
1.2.3 干预措施 观察组采用补肾益智方药治疗（补肾益智方及其加减、补肾益智汤、补肾益智颗粒等，具体方药含枸杞子、党参、山萸肉、白术、熟地黄、益智仁、郁金、当归、菖蒲、远志及川芎等），服用时间多于4周者，可单独应用或加用与对照组相同的西药常规治疗方法;对照组仅用西药（如盐酸多奈哌齐片、吡拉西坦片、都可喜、哈伯因、丁苯酞软胶囊、氯氮平、卡巴拉汀等）治疗，用法用量依据相关藥物的说明书，服用时长多于4周者。
1.2.4 质量评价标准
由2名研究者依据Cochrane系统评价手册，运用偏倚风险评价工具对所纳入文献质量进行偏倚风险评估，评估内容包括随机方法生成、分配方案隐藏、受试者及研究者的盲法、结局评价者盲法、结局不完整性、选择性报告及其他偏倚等方面。如结果有争议，通过讨论或由第三方研究者评估决定。
1.3 排除标准
排除重复发表文献;排除试验数据不完整或数据错漏的文献;排除合并其他中成药干预或对照组为中成药的文献。
1.4 诊断标准
西医诊断符合《精神病学》[8]或《中国精神障碍分类与诊断标准》[9]中AD的相关诊断标准，且伴有行为障碍;中医诊断标准依据《老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准》[10]或痴呆中医辨证量表[11]中符合髓海不足、脑脉瘀阻的诊断。
1.5 资料提取
2名研究者依据设定好的EXCEL表格独立提取资料，然后进行交叉核对，意见不一致时通过讨论或由第三者参与讨论解决。资料提取内容包括：纳入文献的基本信息，包括第一作者及发表时间;纳入对象的基本特征，包括研究分组及样本量、受试者基本情况等;具体干预措施、给药剂量及疗程等;文献质量评价的相关条目：分配隐藏情况，是否使用盲法等;预先设定的结局指标。
1.6 统计分析
运用Revman 5.3软件对所纳入研究进行异质性检验和资料合并分析。用I2来分析纳入研究的统计学异质性，若研究间无异质性或异质性较小时（即异质性检验P>0.1或I2≤35%），选择固定效应模型进行分析;若研究间异质性较大时（即异质性检验35%
2.1 文献检索结果 计算机检索共初检出546篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，最终纳入31篇[12-42]。文献筛选流程见图1。 2.2 纳入研究表 最终纳入31篇研究，合计2 730例患者[12-42]。所纳入文献均为中文文献。见表1。
2.3 纳入研究的偏倚风险评估 所纳入31项RCTs均存在偏倚风险[12-42]。其中17项研究详细描述了随机分配方法为随机数字表法[12-14，17，20-22，25.26，30，34.35，37-40，42]，余14项研究仅描述为随机分配[15，16，18，19，23，24，27-29，31-33，36，41]，所有研究均未对随机化隐藏、盲法及撤出与退出原因进行描述，且未记录是否其他偏倚来源。纳入研究产生偏倚风险见图2。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 补肾益智方药/盐酸多奈哌齐片分析
2.4.1.1 纳入文献总有效率情况 所纳入文献中，有11篇文献报告了阿尔茨海默病患者治疗的总有效率[12，13，17，20，26，30，33，34，37，39-40]，共涉及1 138例患者。根据P=0.81，I2=0%，说明各文献研究无统计学异质性，采用固定效应模型进行统计分析，结果显示：RR=1.21，95%CI为1.13～1.29，P<0.01，差异有统计学意义。说明观察组干预后的总有效率较对照组高。见图3。
2.4.1.2 纳入文献MMSE评分情况 所纳入文献中，有12篇文献报告了阿尔茨海默病患者治疗后的MMSE评分情况，共涉及1 185例患者[12-13，17，20，23，26，33-34，37，39-40，42]。根据P<0.000 01，I2=98%，说明各文献研究具有统计学异质性。对所纳入文献进行分析，发现同一作者2篇文献[34，37]，MMSE评分对照组较观察组高，余文献MMSE评分对照组均低于观察组。遂采用随机效应模型进行统计分析，结果显示：MD=1.91，95%CI为-0.17～3.99，P=0.07，差异无统计学意义。故不能认为观察组干预后的MMSE评分较对照组高。见图4。
2.4.1.3 纳入文献ADL评分情况 所纳入文献中，有9篇文献报告了阿尔茨海默病患者治疗后的ADL评分情况，共涉及829例患者[13，17，20，23，26，33，34，40，42]。根据P<0.000 01，I2=86%，说明各文献研究具有统计学异质性。对所纳入文献进行分析，发现1篇与其余文献结果具有明显不同[34]。遂采用随机效应模型进行统计分析，结果显示：MD=-3.35，95%CI为-5.70～-1.00，P<0.01，差异有统计学意义。说明观察组干预后的ADL评分低于对照组。见图5。
2.4.1.4 納入文献ADAS-cog评分情况 所纳入文献中，有6篇献报告了阿尔茨海默病患者治疗后的ADAS-cog评分情况，共涉及611例患者[13，17，20，33，40，42]。根据P=0.003，I2=73%，说明各文献研究具有统计学异质性，采用随机效应模型进行统计分析，结果显示：MD=-5.51，95%CI为-7.68～-3.35，P<0.01，差异有统计学意义。说明观察组干预后的ADAS-cog评分低于对照组。见图6。
2.4.2 补肾益智方药/吡拉西坦片分析
2.4.2.1 纳入文献总有效率情况 所纳入文献中，有12篇文献报告了阿尔茨海默病患者治疗的总有效率，共涉及866例患者[14-16，19，21，24，25，27，28，31，36，41]。根据P=0.98，I2=0%，说明各文献研究无统计学异质性，采用固定效应模型进行统计分析，结果显示：RR=1.24，95%CI为1.17～1.31，P<0.01，差异有统计学意义。说明观察组干预后的总有效率较对照组高。见图7。
2.4.2.2 纳入文献MMSE评分情况 所纳入文献中，有3篇文献报告了阿尔茨海默病患者治疗后的MMSE评分情况，共涉及250例患者[14，25，31]。根据P=0.01，I2=78%，说明各文献研究具有统计学异质性，采用随机效应模型进行统计分析，结果显示：MD=4.82，95%CI为2.52～7.11，P<0.01，差异有统计学意义。说明观察组干预后的MMSE评分高于对照组。见图8。
2.5 安全性评价
纳入的31个研究中，9篇研究报道了治疗期间的不良反应事件[13，18，20，23，30，32，34，35，38]，患者出现的主要不良反应包括头晕、恶心、呕吐、失眠、嗜睡、口干、皮疹及胃肠道症状等，但不同研究中观察组与对照组差异无统计学意义;其余均未提及不良反应。因此无法对补肾益智方药的安全性得出明确结论，需进一步试验验证。
3 讨论
阿尔茨海默病的发病机制研究尚未明确，而中医多认为其发生与“脑髓空虚，血海失养”有关，在临床治疗时多从补肾益智出发。目前临床已有补肾益智方药相关的机制研究，如罗云霞等[43]基于网络靶点探讨补肾益智方药治疗AD，发现其可以作用于多个靶点，同时可通过抑制Aβ以及NFTs生成来阻止AD的进展，调节神经营养因子及长时程增强效应来缓解AD的症状。现代药理研究证实：补肾益智方药中枸杞子可能通过PTGS2、CASP3、ADRA1B等靶点及TNF、p53、PI3K-AKT等通路对阿尔茨海默症等疾病发挥调节作用[44];党参中的无机元素及氨基酸和多糖等成分具有镇静、催眠作用[45]，还可改善学习记忆功能[46];山萸肉主要成分为棕榈酸、异丁醇等，具有抗血小板聚集及兴奋副交感神经的作用[47];白术与阿尔茨海默病相同靶标有13个，可能通过神经活性配体-受体相互作用及钙信号通路等参与阿尔茨海默病的调控[48];熟地黄具有抗氧化及抗衰老作用，同时还可增强记忆力[49]、益智仁具有保护神经、提高学习记忆力及抗衰老等作用[50];远志中的粗提物及精提物如BT-11、Tenuifolin等可对阿尔茨海默病有一定作用，其水提物可阻止Aβ诱导的神经元生长锥内吞作用[51];菖蒲及川芎可通过多靶点及通路来调节神经递质、抑制Tau蛋白过度磷酸化及调节突触，从而达到防治AD的目的[52]。 本研究共纳入33篇文献，分别从补肾益智方药/盐酸多奈哌齐片、补肾益智方药/吡拉西坦片进行分析。发现在总有效率方面补肾益智方药较盐酸多奈哌齐片及吡拉西坦片有效;在改善MMSE评分方面补肾益智方药与盐酸多奈哌齐片效果无明显差异，但与吡拉西坦片比较效果较好;在改善ADL评分及ADAS-cog评分方面补肾益智方药均较盐酸多奈哌齐片有效;因补肾益智方药/吡拉西坦片在ADL评分及ADAS-cog评分方面无相关研究，故未分析。
同时本研究也存在一定的局限性。首先，本研究中所纳文献均为国内发表文献，具有一定局限性;其次，所纳入文献存在一定的偏倚风险，主要表现在随机方法、隐藏分配、盲法及结局指标不充分;再者，本研究所观察为补肾益智方药的临床疗效，未限制其具体剂型，且样本量较小，未能全面评价补肾益智方药治疗阿尔茨海默病的具体效果。
综上所述，补肾益智方药具有较好的临床效果，主要体现在可提高阿尔茨海默病患者治疗的总有效率，改善MMSE评分、ADL评分与ADAS-cog评分，改善患者的认知功能及生活能力。因此，补肾益智方药联合西药治疗可为阿尔茨海默病的临床治疗提供一定的参考价值。同时亦应开展大样本多中心随机对照试验，为临床提供更为可靠的依据。
参考文献
[1]肖飞.瑞舒伐他汀联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病患者的效果[J].中国药物经济学，2020，15（12）：96-98.
[2]Alzheimer′s Association.2015 Alzheimer′s disease facts and figures[J].Alzheimers Dement，2015，11（3）：332-84.
[3]王晓珍，王蓉.阿尔茨海默病的药物治疗及研发进展[J].中国新药杂志，2019，28（24）：2960-2964.
[4]钱颖，邵钰柔，卢圣锋，等.中医药治疗阿尔茨海默症的研究进展[J].南京中医药大学学报，2019，35（6）：761-766.
[5]田金洲，时晶.阿尔茨海默病的中医诊疗共识[J].中国中西医结合杂志，2018，38（5）：523-529.
[6]顾晓群，余黎，武相，等.补肾益智方治疗阿尔茨海默病斑马鱼模型的作用及机制研究[J].南京中医药大学学报，2020，36（1）：56-62.
[7]许玉珉，章时杰，王馨晨，等.补肾益智方对Aβ25-35致阿尔茨海默病小鼠空间学习记忆及细胞凋亡机制的研究[J].中药药理与临床，2018，34（1）：127-130.
[8]沈渔邨.精神病学[M].5版.北京：人民卫生出版社，2009：856-856.
[9]中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准[M].3版.济南：山东科技出版社，2001：1-5.
[10]傅仁杰.老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准（讨论稿）[J].中医杂志，1991（2）：56.
[11]田金洲，韩明向，涂晋文.血管性痴呆的诊断、辨证及疗效评价标准[J].北京中医药大学学报，2001，23（5）：24-30.
[12]冯志国，白云鹤，曲爱冰.补肾益智活血法治疗老年痴呆症58例疗效观察[J].中国保健营养，2017，27（33）：377.
[13]覃翠.补肾益智颗粒治疗阿尔茨海默病（肾虚血瘀证）的临床疗效观察[D].南宁：广西中医药大学，2010.
[14]杨红.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗分析[J].饮食保健，2018，5（15）：42-43.
[15]刘海宝.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗分析[J].医药，2015（28）：91.
[16]李志运，宁群.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗观察[J].中国现代药物应用，2017，11（4）：131-132.
[17]梁健芬，覃翠，杨波.补肾益智颗粒联合西药治疗阿尔茨海默病的临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2010，8（1）：39-41.
[18]沈世豪.补肾开窍益智方辨证治疗老年痴呆临床观察[J].辽宁中医杂志，2010，37（S1）：186-187.
[19]曹现芳，侯亚男.老年痴呆病的发病机制与药物作用[J].中国现代药物应用，2015，9（7）：138-139.
[20]梁新安，张贺，梁健芬.补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐片治疗老年性痴呆64例观察[J].实用中医药杂志，2014，30（4）：291-293.
[21]梁汉周，梁雁，黄波.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗分析[J].当代医学，2013，19（22）：150-151.
[22]张光栓，张桂芳.中西医结合治疗老年痴呆病疗效观察[J].中医学报，2010，25（4）：718-719.
[23]许安，王峻.补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐治疗老年性痴呆临床观察[J].浙江中西医结合杂志，2013，23（4）：282-284.
[24]陈艳萍，侯玉玲.吡拉西坦片联合自拟补肾益智汤治疗老年性痴呆患者的疗效觀察[J].临床合理用药杂志，2014，7（20）：73.
[25]祝常金.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗研究[J].中国农村卫生，2016（10）：18-19.
[26]臧文举，张志军，顾媛媛.补肾化痰益智方联合盐酸多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病20例[J].中医研究，2016，29（12）：31-32.
[27]崔卫明.老年痴呆症的发病机制及临床药物治疗[J].临床医药文献（连续型电子期刊），2015，2（19）：3903，3906. [28]吕红霞，王立岩.探讨老年痴呆病的发病机制及临床采用中西医结合药物治疗效果[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（3）：127，130.
[29]刘斯文，底改娟，何伟亮.补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐分散片治疗阿尔茨海默病的疗效观察[J].河北医药，2015，37（17）：2649-2651.
[30]袁虎，张俊.阿尔茨海默病采用中药治疗临床效果观察[J].中医临床研究，2017，9（7）：93-95.
[31]孙祥虹，万晓娜.补肾益智汤联合吡拉西坦治疗老年痴呆症的效果观察[J].临床合理用药杂志，2017，10（11）：5-6.
[32]邱海鹏，张晓璇，申兴斌，等.补肾益智方联合丁苯酞对阿尔茨海默病患者Aβ，GSH-Px，SOD及MDA水平的影响[J].中国实验方剂学杂志，2016，22（14）：187-191.
[33]何鲜艳，高晓峰，张治华，等.补肾益智汤辅助治疗肾虚痰瘀型老年痴呆症63例[J].浙江中医杂志，2016，51（5）：348.
[34]赵赞，林琳，赵立新，等.补肾益智活血法治疗老年痴呆症58例疗效观察[J].中国妇幼健康研究，2017，28（S1）：16-17.
[35]亓爱芹，朱峻岭，吕立峰，等.补肾益智汤联合卡巴拉汀治疗阿尔兹海默症临床效果及对血清缓激肽水平的影响[J].中华中医药学刊，2018，36（5）：1252-1255.
[36]赵长存.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗分析[J].中外女性健康研究，2017（15）：56，58.
[37]赵赞，林琳，张玉涛，等.补肾益智活血法治疗阿尔茨海默病60例及对肝肾功能的影响[J].中国药业，2018，27（5）：47-49.
[38]黎玮，黄盛新，朱艺平.补肾益智方联合氯氮平治疗阿尔茨海默病伴行为障碍的临床效果[J].广西医学，2018，40（22）：2682-2684，2687.
[39]赵赞，林琳，张玉涛，等.补肾益智活血法对老年痴呆患者认知功能及其血管炎性反应影响[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（7）：185-187.
[40]單霞，苟彩霞，胡克峰.盐酸多奈哌齐片联合补肾益智颗粒治疗阿尔茨海默病临床疗效分析[J].中外医疗，2017，36（15）：15-17.
[41]程珞.老年痴呆症的发病机制与临床药物治疗研究[J].医学信息，2016，29（15）：372.
[42]于筝，周东升.补肾益智方联合多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病的疗效及对Aβ、GSH-Px、SOD及MDA的影响[J].广东医学，2019，40（12）：1798-1802.
[43]罗云霞，王奇，方坚松.基于网络多靶标探讨补肾益智方抗AD药效物质基础及作用机制[J].神经药理学报，2017，7（2）：32-33.
[44]谭真真，刘颖，马丽杰.基于网络药理学的枸杞子药理作用及其机制研究[J].中国医药导刊，2020，22（1）：28-33.
[45]朱天碧，张钊，罗飘，等.党参药理学作用的相关研究进展[J].神经药理学报，2018，8（6）：46.
[46]王涵，林红强，谭静，等.党参药理作用及临床应用研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（7）：21-22，24.
[47]刘轶华，朱红丽.山茱萸的现代药理研究及应用[J].中国医药指南，2012，10（31）：601-602.
[48]胡倩，刘育铖，毛思宇，等.基于网络药理学对白术治疗阿尔茨海默症的机制探讨[J].中南药学，2020，18（3）：427-434.
[49]李乃谦.熟地黄活性成分药理作用的研究进展[J].中国处方药，2017，15（1）：14-15.
[50]陈萍，王培培，焦泽沼，等.益智仁的化学成分及药理活性研究进展[J].现代药物与临床，2013，28（4）：617-623.
[51]陈其润，张旭.远志三萜类成分及其药理作用研究进展[J].中国民族民间医药，2019，28（19）：49-56.
[52]黄斌，罗洪斌，黄胜，等.基于网络药理学探索石菖蒲-川芎配伍治疗阿尔兹海默病的作用机制研究[J].湖北民族大学学报：医学版，2020，37（1）：1-6.
（2020-05-13收稿 责任编辑：张雄杰）