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【摘要】 目的 观察HA方案 (三尖杉酯碱和阿糖胞苷)联合α-2b干扰素治疗慢性粒细胞白血病的可行性及安全性。方法 将本院自2005年12月至2009年1月门诊及住院CML患者51例按随机分配原则分为观察组26例和对照组25例。对照组采用α-2b干扰素3×106U皮下注射或肌肉注射,每周3次,肌肉注射1～12个月,缓解后改为每周2次维持;治疗组在对照组治疗基础上联用小剂量HA方案:皮下注射阿糖胞苷20 mg,每12 h一次;高三尖杉酯碱2 mg/d加于5%葡萄糖注射射500 ml中,静脉滴注4 h以上,联用7~14 d为1个疗程,每月重复1次,12个月后根据情况每2～3个月1次。结果 观察组和对照组血液学缓解总有效率分别为96.15%(25/26)和72.0%(18/25),观察组优于对照组,2组比较,差异有显著性 (P<0.05);观察组细胞遗传学缓解总反应率分别为76.92%(20/26)和20.0%(5/25),观察组细胞遗传学缓解总反应率优于对照组,2组比较,差异有显著性 (P<0.05);两组患者不良反应均可耐受,不影响治疗。结论 小剂量HA方案联合重组α-2b干扰素治疗CML较单用重组α-2b干扰素疗效高,具有降低白细胞效果明显,血液学缓解率高,不良反应无增加及生存期延长等优点。
【关键词】 慢性粒细胞白血病;α-2b干扰素;HA方案;高三尖杉酯碱;阿糖胞苷
Clincal research of HA program combimed co-α-2b interferon on treatment of chronic myeloid leukemia
TIAN Ying.Blood branch of the frist hospital of Shangqiu Henan,Shangqiu 476100,China
【Abstract】 Objective To observe the HA program (3 harringtonine and Ara-C) co-α-2b interferon treatment of chronic myeloid leukemia in the feasibility and safety. Methods In our hospital from December 2005 to January 2009 out-patient and hospitalization in patients with CML were randomly assigned according to the principle of 51 cases were divided into 26 cases of the observation group and control group 25 cases.The control group were treated with α-2b interferon 3 × 106U subcutaneously or intramuscularly 3 times per week,intramuscularly 1 to 12 months to ease later changed to 2 times per week to maintain; treatment group therapy in the control group based on the GC small dose of HA programs: subcutaneous injection of Ara-C 20 mg,every 12 h one time; homoharringtonine alkaline 2 mg / d plus 5% glucose solution 500 mL,by intravenous infusion over 4 h,in conjunction with the 7 ~ 14 d for a course of treatment monthly repeated a times,after 12 months depending on the circumstances every 2 to 3 months a time. Results The observation group and the control group,hematological remission total effective rates were 96.15% (25/26) and 72.0% (18/25),the observation group than the control group,2 group,the difference was significant (P<0.05 ); the observation group cytogenetic response overall response rates were 76.92% (20/26) and 20.0% (5 / 25),the observation group cytogenetic response overall response rate than the control group,2 group,the difference was significant sex (P<0.05); two groups of patients with adverse reactions can be tolerated,does not affect the treatment. Conclusion Small dose of HA regimen combined with recombinant interferon α-2b treatment of CML than single recombinant interferon α-2b high efficacy,with lower white blood cell effects of apparent high rate of hematologic response,no increase in adverse reactions and survival prolonged and so on.
【Key words】 Chronic myeloid leukemia; α-2b interferon; HA programs;Homoharringtonine base; Ara-C
慢性粒细胞白血病(CML)是一种较为常见的起源于多能造血干细胞的血液系统恶性疾病。95%CML可能出现特异性的染色体异(Ph)或bcr/abl融合基因[1]。目前,CML治疗目的是消除Ph染色体,取得细胞遗传学缓解以延长生存期。本院自2004年8月至2009年5月应用α-2b干扰素联合小剂量HA方案(高三尖杉酯碱及阿糖胞苷)治疗门诊及住院CML 26例,取得满意疗效,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择我院自2004年8月至2009年5月门诊及住院CML患者51例,均经临床体征、血象、骨髓象、染色体检查确诊,诊断均符合张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》[2]。Ph染色体检查阳性细胞为100%。血常规:血红蛋白(109±3)g/L,白细胞(43±8)×109/L,血小板(455±52)×109/L,嗜碱性粒细胞占(0.05±0.02)。肝肿大右肋下1～5 cm,脾肿大左肋下3～14 cm。按随机分配原则将51例患者分为2组:观察组26例,其中男16例,女10例,年龄32岁～67岁,平均44.7岁;对照组25例中,男17例,女8例,年龄29岁～71岁,平均45.3岁。2组一般资料均无显著性差异(P>0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法 对照组采用α-2b干扰素3×106U皮下注射或肌肉注射,每周3次,肌肉注射1～12个月,缓解后改为每周2次维持。观察组在对照组治疗基础上联用小剂量HA方案:阿糖胞苷20 mg,皮下注射,2次/d;高三彬酯碱2 mg/d加于5%葡萄糖注射液500 ml中,静脉滴注4 h以上,联用7～14 d为1个疗程,每月重复1次,12个月后根据情况每2～3个月1次。
1.3 疗效判定标准 按《血液病诊断及疗效标准》[2]及Talpaz标准[3]进行疗效评定。血液学缓解标准:①血液学完全缓解(CHR):临床症状、体征消失,白细胞低于10×109/L,血小板低于450×109/L,分类正常;②部分血液学缓解(PHR):白细胞数正常,但外周血有幼稚细胞或脾肿大,白细胞数较治疗前减少50%以上;③无效(NHR):未达到部分血液学缓解的标准。细胞遗传学缓解标准:①完全细胞遗传学缓解(CCR):Ph染色体完全消失;②部分细胞遗传学缓解(PCR):Ph染色体阳性率5%~34%;③小部分细胞遗传学缓解(MCR):Ph染色体阳性率35%~95%;④无细胞遗传学缓解(NCR):有分裂相的细胞全部显示Ph染色体阳性。
1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行统计学处理,计数资料以百分比表示,比较采用 χ2检验,P<0.05有显著性差异。
2 结果
2.1 血液学缓解情况 观察组26例中,CHR19例(88.46%),PHR2例(7.69%),NHR1例(3.85%),总有效率96.15%;对照组25例中,CHR8例(32.0%),PHR10例(40.0%),NHR7例(28.0%),总有效率72.0%。观察组血液学缓解总有效率优于对照组,2组比较,差异有显著性 (P<0.05)。见表1。
表1
观察组和对照组血液学缓解情况的比较(例,%)
组别n CHRPHRNHR总有效率(%)
观察组2619(88.46)2(7.69)1(3.85)96.15*
对照组258(32.0)10(40.0)7(28.0)72.0
注:2组总有效率比较,*P<0.05
2.2 细胞遗传学缓解情况
观察组26例中,CCR11例(42.31%),PCR 5例(19.23%),MCR4例(15.38%),NCR6例(23.08%),总反应率76.92%;对照组25例中,PCR3例(12.0%),MCR2例(8.0%),NCR20例(80.0%),总反应率20.0%。观察组细胞遗传学缓解总反应率优于对照组,2组比较,差异有显著性 (P<0.05)。见表2。
表2
观察组和对照组细胞遗传学缓解情况的比较(例,%)
组别n CCRPCRMCRNCR总反应率(%)
观察组2611(42.31)5(19.23)4(15.38)6(23.08)76.92*
对照组250(0)3(12.0)2(8.0)20(80.0)20.0
注:2组总反应率比较,*P<0.05
2.3 不良反应 观察组注射α-2b干扰素后l周内,6例患者出现不同程度发热,体温均在37.5℃~39℃之间,继续注射均可逐渐适应。治疗过程中,13例患者感到注射部位局部疼痛,经对症处理、局部硫酸镁湿敷或热敷后症状减轻,患者可耐受。出现流感样的流涕、干咳、畏寒、发热及乏力者10例,继续治疗症状逐渐减轻至消除。对照组在治疗初期出现发热8例,其中1例口服对乙酰氨基酚后退热,其余7例自行退热;乏力2例,骨关节痛1例,患者均可耐受,未退出治疗。
3 讨论
CML是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性增殖性疾病,多数患者确诊后经过1～4年的慢性期后进入加速期和/或急变期[4],临床上多表现为乏力、肝脾进行性肿大及白细胞数持续增高,骨髓中原始幼稚细胞增多,或出现附加染色体异常等。采用不同治疗方法均不能延缓CML急变的发生,故治疗重点应在慢性期选择更为有效的治疗方案,尽快缩小肿大的脾脏及降低白细胞数,较早获得血液学缓解。
CML的传统治疗为马利兰及羟基脲、IFN-α及IFN-α联合Ara-C、骨髓移植等。马利兰及羟基脲可使CML达血液学缓解,但不能达到细胞遗传学缓解。骨髓移植为根治的最好方法,但很难找到合适的供者。干扰素(IFN)是一种糖蛋白,具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。IFN根据其来源不同分为天然干扰素和重组干扰素,依其抗原性不同分为α、β及γ三型。IFN通过细胞毒作用和免疫机制抑制Ph+克隆,用于治疗CML疗效较好,尤其适用于低危型患者[5]。
IFN-α治疗CML的临床研究始于20世纪80年代,不仅能达血液学CHR,还可使20%CML达CCR。干扰素α-2b(IFNα-2b)可选择性抑制CMLPh阳性细胞,增强CML原始造血干祖细胞与骨髓基质细胞的粘附性,调节造血微循环,从而促进正常各系列细胞的增殖[6]。IFNα-2b作用于CML细胞后,使自身反应性T细胞对CML细胞的识别能力加强从而增设了免疫调节的功能。IFN-α对CML通常合适的治疗量5×106U/d副反应大,价格昂贵,一般患者难以承受。研究表明[7],α干扰素联和阿糖胞苷、高三尖彬酯碱在细胞遗传学完全缓解、细胞遗传学部分缓解,以及长期生存率等方面的疗效优于单用α干扰素。高三尖彬酯碱和阿糖胞苷均有抑制慢性粒细胞、促进其凋亡的作用[5]。
本组采用IFNα-2b联合小剂量HA方案治疗CML具有协同作用,可产生较好的细胞遗传学反应,缩脾快、降低白细胞效果明显、血液学缓解率高。研究结果显示,采用α-2b干扰素联合小剂量HA方案治疗CML,诱导缓解近期疗效较好,CHR率88.46%,总有效率96.15%;CCR率42.31%,总反应率76.92%;均明显优于单用α-2b干扰素组。本文采用小剂量HA方案,骨髓抑制作用轻弱,故感染机会小,无明显出血表现,患者不良反应均可耐受,且治疗费用较低。故α-2b干扰素联合小剂量HA方案是CML一种经济、合理且安全、有效的治疗方法,值得临床推广应用。
参考文献
[1] 邓家栋,杨崇礼,杨天槛,等.邓家栋临床血液学.上海:上海科学技术出版社,2001.998-1007.
[2] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.科学出版社,2007:232-234.
[3] Talppaz M,Kanarjin H,McMredie K B,et al.Clinical inrestigation haman interferon in chronic myelogenousleakemia.Blood,1987,72(6):1280.
[4] 王云玲,陈赛,张凯竞.干扰素联合小剂量HA及羟基脲治疗慢性粒细胞白血病比较.中华当代医学,2005,3(6):13-14.
[5] 孙倩.重组α-2b干扰素联合小剂量HA方案治疗慢性粒细胞白血病疗效观察.新医学,2005,36(5):272-273.
[6] 郭良耀,王勇,赵小亭,等.HA方案并α-2b干扰素治疗慢性粒细胞白血病9例观察.中国基层医药,2000,7(2):149-150.
[7] 丁乐,张春芳.α-2b干扰素联合小剂量HA方案治疗慢性粒细胞白血病21例.临床医学,2008,28(1):45-46.
【关键词】 慢性粒细胞白血病;α-2b干扰素;HA方案;高三尖杉酯碱;阿糖胞苷
Clincal research of HA program combimed co-α-2b interferon on treatment of chronic myeloid leukemia
TIAN Ying.Blood branch of the frist hospital of Shangqiu Henan,Shangqiu 476100,China
【Abstract】 Objective To observe the HA program (3 harringtonine and Ara-C) co-α-2b interferon treatment of chronic myeloid leukemia in the feasibility and safety. Methods In our hospital from December 2005 to January 2009 out-patient and hospitalization in patients with CML were randomly assigned according to the principle of 51 cases were divided into 26 cases of the observation group and control group 25 cases.The control group were treated with α-2b interferon 3 × 106U subcutaneously or intramuscularly 3 times per week,intramuscularly 1 to 12 months to ease later changed to 2 times per week to maintain; treatment group therapy in the control group based on the GC small dose of HA programs: subcutaneous injection of Ara-C 20 mg,every 12 h one time; homoharringtonine alkaline 2 mg / d plus 5% glucose solution 500 mL,by intravenous infusion over 4 h,in conjunction with the 7 ~ 14 d for a course of treatment monthly repeated a times,after 12 months depending on the circumstances every 2 to 3 months a time. Results The observation group and the control group,hematological remission total effective rates were 96.15% (25/26) and 72.0% (18/25),the observation group than the control group,2 group,the difference was significant (P<0.05 ); the observation group cytogenetic response overall response rates were 76.92% (20/26) and 20.0% (5 / 25),the observation group cytogenetic response overall response rate than the control group,2 group,the difference was significant sex (P<0.05); two groups of patients with adverse reactions can be tolerated,does not affect the treatment. Conclusion Small dose of HA regimen combined with recombinant interferon α-2b treatment of CML than single recombinant interferon α-2b high efficacy,with lower white blood cell effects of apparent high rate of hematologic response,no increase in adverse reactions and survival prolonged and so on.
【Key words】 Chronic myeloid leukemia; α-2b interferon; HA programs;Homoharringtonine base; Ara-C
慢性粒细胞白血病(CML)是一种较为常见的起源于多能造血干细胞的血液系统恶性疾病。95%CML可能出现特异性的染色体异(Ph)或bcr/abl融合基因[1]。目前,CML治疗目的是消除Ph染色体,取得细胞遗传学缓解以延长生存期。本院自2004年8月至2009年5月应用α-2b干扰素联合小剂量HA方案(高三尖杉酯碱及阿糖胞苷)治疗门诊及住院CML 26例,取得满意疗效,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择我院自2004年8月至2009年5月门诊及住院CML患者51例,均经临床体征、血象、骨髓象、染色体检查确诊,诊断均符合张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》[2]。Ph染色体检查阳性细胞为100%。血常规:血红蛋白(109±3)g/L,白细胞(43±8)×109/L,血小板(455±52)×109/L,嗜碱性粒细胞占(0.05±0.02)。肝肿大右肋下1～5 cm,脾肿大左肋下3～14 cm。按随机分配原则将51例患者分为2组:观察组26例,其中男16例,女10例,年龄32岁～67岁,平均44.7岁;对照组25例中,男17例,女8例,年龄29岁～71岁,平均45.3岁。2组一般资料均无显著性差异(P>0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法 对照组采用α-2b干扰素3×106U皮下注射或肌肉注射,每周3次,肌肉注射1～12个月,缓解后改为每周2次维持。观察组在对照组治疗基础上联用小剂量HA方案:阿糖胞苷20 mg,皮下注射,2次/d;高三彬酯碱2 mg/d加于5%葡萄糖注射液500 ml中,静脉滴注4 h以上,联用7～14 d为1个疗程,每月重复1次,12个月后根据情况每2～3个月1次。
1.3 疗效判定标准 按《血液病诊断及疗效标准》[2]及Talpaz标准[3]进行疗效评定。血液学缓解标准:①血液学完全缓解(CHR):临床症状、体征消失,白细胞低于10×109/L,血小板低于450×109/L,分类正常;②部分血液学缓解(PHR):白细胞数正常,但外周血有幼稚细胞或脾肿大,白细胞数较治疗前减少50%以上;③无效(NHR):未达到部分血液学缓解的标准。细胞遗传学缓解标准:①完全细胞遗传学缓解(CCR):Ph染色体完全消失;②部分细胞遗传学缓解(PCR):Ph染色体阳性率5%~34%;③小部分细胞遗传学缓解(MCR):Ph染色体阳性率35%~95%;④无细胞遗传学缓解(NCR):有分裂相的细胞全部显示Ph染色体阳性。
1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行统计学处理,计数资料以百分比表示,比较采用 χ2检验,P<0.05有显著性差异。
2 结果
2.1 血液学缓解情况 观察组26例中,CHR19例(88.46%),PHR2例(7.69%),NHR1例(3.85%),总有效率96.15%;对照组25例中,CHR8例(32.0%),PHR10例(40.0%),NHR7例(28.0%),总有效率72.0%。观察组血液学缓解总有效率优于对照组,2组比较,差异有显著性 (P<0.05)。见表1。
表1
观察组和对照组血液学缓解情况的比较(例,%)
组别n CHRPHRNHR总有效率(%)
观察组2619(88.46)2(7.69)1(3.85)96.15*
对照组258(32.0)10(40.0)7(28.0)72.0
注:2组总有效率比较,*P<0.05
2.2 细胞遗传学缓解情况
观察组26例中,CCR11例(42.31%),PCR 5例(19.23%),MCR4例(15.38%),NCR6例(23.08%),总反应率76.92%;对照组25例中,PCR3例(12.0%),MCR2例(8.0%),NCR20例(80.0%),总反应率20.0%。观察组细胞遗传学缓解总反应率优于对照组,2组比较,差异有显著性 (P<0.05)。见表2。
表2
观察组和对照组细胞遗传学缓解情况的比较(例,%)
组别n CCRPCRMCRNCR总反应率(%)
观察组2611(42.31)5(19.23)4(15.38)6(23.08)76.92*
对照组250(0)3(12.0)2(8.0)20(80.0)20.0
注:2组总反应率比较,*P<0.05
2.3 不良反应 观察组注射α-2b干扰素后l周内,6例患者出现不同程度发热,体温均在37.5℃~39℃之间,继续注射均可逐渐适应。治疗过程中,13例患者感到注射部位局部疼痛,经对症处理、局部硫酸镁湿敷或热敷后症状减轻,患者可耐受。出现流感样的流涕、干咳、畏寒、发热及乏力者10例,继续治疗症状逐渐减轻至消除。对照组在治疗初期出现发热8例,其中1例口服对乙酰氨基酚后退热,其余7例自行退热;乏力2例,骨关节痛1例,患者均可耐受,未退出治疗。
3 讨论
CML是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性增殖性疾病,多数患者确诊后经过1～4年的慢性期后进入加速期和/或急变期[4],临床上多表现为乏力、肝脾进行性肿大及白细胞数持续增高,骨髓中原始幼稚细胞增多,或出现附加染色体异常等。采用不同治疗方法均不能延缓CML急变的发生,故治疗重点应在慢性期选择更为有效的治疗方案,尽快缩小肿大的脾脏及降低白细胞数,较早获得血液学缓解。
CML的传统治疗为马利兰及羟基脲、IFN-α及IFN-α联合Ara-C、骨髓移植等。马利兰及羟基脲可使CML达血液学缓解,但不能达到细胞遗传学缓解。骨髓移植为根治的最好方法,但很难找到合适的供者。干扰素(IFN)是一种糖蛋白,具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。IFN根据其来源不同分为天然干扰素和重组干扰素,依其抗原性不同分为α、β及γ三型。IFN通过细胞毒作用和免疫机制抑制Ph+克隆,用于治疗CML疗效较好,尤其适用于低危型患者[5]。
IFN-α治疗CML的临床研究始于20世纪80年代,不仅能达血液学CHR,还可使20%CML达CCR。干扰素α-2b(IFNα-2b)可选择性抑制CMLPh阳性细胞,增强CML原始造血干祖细胞与骨髓基质细胞的粘附性,调节造血微循环,从而促进正常各系列细胞的增殖[6]。IFNα-2b作用于CML细胞后,使自身反应性T细胞对CML细胞的识别能力加强从而增设了免疫调节的功能。IFN-α对CML通常合适的治疗量5×106U/d副反应大,价格昂贵,一般患者难以承受。研究表明[7],α干扰素联和阿糖胞苷、高三尖彬酯碱在细胞遗传学完全缓解、细胞遗传学部分缓解,以及长期生存率等方面的疗效优于单用α干扰素。高三尖彬酯碱和阿糖胞苷均有抑制慢性粒细胞、促进其凋亡的作用[5]。
本组采用IFNα-2b联合小剂量HA方案治疗CML具有协同作用,可产生较好的细胞遗传学反应,缩脾快、降低白细胞效果明显、血液学缓解率高。研究结果显示,采用α-2b干扰素联合小剂量HA方案治疗CML,诱导缓解近期疗效较好,CHR率88.46%,总有效率96.15%;CCR率42.31%,总反应率76.92%;均明显优于单用α-2b干扰素组。本文采用小剂量HA方案,骨髓抑制作用轻弱,故感染机会小,无明显出血表现,患者不良反应均可耐受,且治疗费用较低。故α-2b干扰素联合小剂量HA方案是CML一种经济、合理且安全、有效的治疗方法,值得临床推广应用。
参考文献
[1] 邓家栋,杨崇礼,杨天槛,等.邓家栋临床血液学.上海:上海科学技术出版社,2001.998-1007.
[2] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.科学出版社,2007:232-234.
[3] Talppaz M,Kanarjin H,McMredie K B,et al.Clinical inrestigation haman interferon in chronic myelogenousleakemia.Blood,1987,72(6):1280.
[4] 王云玲,陈赛,张凯竞.干扰素联合小剂量HA及羟基脲治疗慢性粒细胞白血病比较.中华当代医学,2005,3(6):13-14.
[5] 孙倩.重组α-2b干扰素联合小剂量HA方案治疗慢性粒细胞白血病疗效观察.新医学,2005,36(5):272-273.
[6] 郭良耀,王勇,赵小亭,等.HA方案并α-2b干扰素治疗慢性粒细胞白血病9例观察.中国基层医药,2000,7(2):149-150.
[7] 丁乐,张春芳.α-2b干扰素联合小剂量HA方案治疗慢性粒细胞白血病21例.临床医学,2008,28(1):45-46.