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[摘要]目的探讨替罗非班对非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者治疗疗效。方法选择早期保守治疗的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者134例，分为观察组67例与对照组67例。对照组采用常规治疗，观察组在对照组基础上应用替罗非班，48小时后比较治疗前后各组患者的血液流变学指标、氧自由基指标、炎症因子指标水平变化以及心绞痛治疗效果。结果替罗非班治疗组各测定指标优于对照组，明显改善心绞痛症状，且无明显不良反应。差异有统计学意义（P<0.05）。结论替罗非班治疗非ST段抬高型急性冠状动脉综合征效果显著，并可改善患者血液流变学，促进氧自由基清除，减轻微炎症状态。
[关键词]替罗非班；非sT段抬高型急性冠状动脉综合征；血液流变学；氧自由基；炎症因子
中图分类号：R541.4
文献标识码：A
文章编号：1009-816）（（2017）D2-0122-03
dol：10.3969/j.issn，1009-816x.2017.14
非sT段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）包括不稳定心绞痛（UA）和非sT段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。NSTE-ACS是冠心病的急重症，主要临床症状为发作性胸闷、胸痛，程度较稳定型心绞痛重，持续时间更长，严重者会发生心力衰竭、血压下降，甚至休克、猝死，发病率远高于sT段抬高型急性冠状动脉综合征。替罗非班作为一种高效的抗血小板药物，近年来多项研究表明其治疗NSTE-ACS有明显临床效果，但对其除抗血小板以外的其他作用机制研究甚少。近年来多项临床研究报道发现血液流变学及氧自由基异常、炎症反应等均与NSTE-ACS发病有一定相关性。本研究予探讨替罗非班对NSTE-ACS患者的治疗效果，并对相关机制进行分析，包括血液流变学、氧自由基、炎症因子，旨在能够为临床提供一定的参考价值。
1.资料与方法
1.1一般资料：选自本院2014年6月至2016年2月期间收治的选择早期药物保守治疗的NSTE-ACS患者134例。其中男86例，女48例；年龄40～75岁，平均（63.77±8.82）岁；分为观察组67例与对照组67例。诊断符合2012年中华心血管杂志《非sT段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》引。人组标准：（1）严格符合NSTE-ACS诊断标准者；（2）年龄40～75岁；（3）签订知情同意书；（4）患者选择早期药物保守治疗。排除标准：（1）年龄>75岁、<40岁者；（2）经检查证实为冠心病急性心肌梗死以及其他疾病所致胸痛者；（3）合并肝腎功能及造血系统等严重异常者；（4）近期有活动性出血、手术等存在较高出血风险者。观察组和对照组一般资料包括性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、就诊时间、既往心肌梗死病史、非sT段抬高型急性心肌梗死（NSTEMI）等比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
1.2方法：两组患者均给予常规药物治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂、阿托伐他汀及低分子肝素等药物，同时给予相应合并症处理，如控制血压、血糖等；观察组：在常规药物治疗基础上结合替罗非班，0.6ug/（kg·min）静脉滴注，30min内滴注完，随后改为0.15ug/（kg·min），维持48小时。观察两组患者治疗前后心绞痛发作情况（CCS分级）；比较治疗前后血液流变学指标水平，两组患者均于治疗前、后空腹抽取静脉血3ml，应用全自动血液流变仪进行测定；观察两组患者治疗前后氧自由基水平，包括丙二醛（MDA）、超氧化物岐化酶（SOD），采用硫代巴比妥酸比色法测定MDA含量，采用邻苯三酚自氧化法测定SOD含量；观察两组患者治疗前后炎症因子水平，包括C.反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6），采用酶联免疫吸附法（ELISA法）测定CRP、IL-6含量。安全性评价：分别于治疗前后检测血常规、尿常规、肝肾功能等指标，观察治疗前后其他相关不良反应。48小时内临床终点事件：心肌缺血恶化患者有意愿行侵人性诊治、严重出血等药物不良反应、死亡，此类患者不纳入血液指标比较研究样本。
1.3统计学处理：以SPSS19.0版软件包进行处理数据，计量资料用（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用Y2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
观察48小时期间，观察组中3例男性患者心肌缺血症状加重，选择及早冠状动脉介入诊治；对照组中3例男性患者及2例女性患者心肌缺血症状加重，选择及早冠状动脉介入诊治。行早期冠状动脉介入诊治患者不纳入血液指标比较研究样本。
2.1两组心绞痛严重度分级治疗前后比较：见表2。两组总体心绞痛CCS分级均有降低，CCSⅡ级及以下患者观察组多于对照组，且观察组较对照组难治性心绞痛（CCSⅣ级）风险降低56%[7例（10.45%）比16例（23.88%）]，差异均有统计学意义（均P<0.05）。
2.2两组心绞痛疗效比较：见表3。观察组治疗后有效患者60例、无效患者7例，对照组有效患者51例、无效患者16例，观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3两组血液流变学指标水平治疗前后比较：见表4。两组全血黏度、血浆黏度及纤维蛋白原水平治疗后明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组全血黏度、血浆黏度及纤维蛋白原水平治疗后低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.4两组氧自由基指标水平治疗前后比较：见表5。两组MDA、CRP、IL-6水平治疗后明显降低，而SOD水平治疗后明显增加，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组MDA、CRP、IL-6水平治疗后低于对照组，而SOD水平治疗后高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.5不良反应观察：两组患者肝肾功能、血常规、尿常规均未发生明显异常，且未见严重出血等其他严重不良反应。
3.讨论
血小板异常活化在NSTE-ACS患者动脉硬化发生、发展及血栓形成过程中起着重要作用，故抗血小板治疗有举足轻重的作用。抑制血小板最有效途径是直接抑制血小板Ⅱb/Ⅲa受体，替罗非班是血小板Ⅱb/Ⅲa受体的一种可逆性拮抗药物，能够阻断糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与纤维蛋白原结合，进一步能够阻断血小板的聚集及血小板的交联，发挥强大的抗血小板作用。目前，盐酸替罗非班已广泛应用于NSTE-ACS治疗中，对于延迟介入诊治的NSTE-ACS患者早期应用替罗非班可降低主要的心血管不良事件风险，且实际应用中，患者耐受性良好，并发症低包括大出血的风险。本研究结果进一步证实替罗非班治疗NSTE-ACS可明显改善心绞痛症状；肝肾功能、血常规、尿常规均未发生异常，也未见严重出血等不良反应。
冠心病的发生及进展与血液成分变化及血流变化关系密切；NSTE-ACS患者血浆粘度和全血黏度上升，血流缓慢，靠近血管壁表面易出现血小板黏附，从而引起血栓。氧化应激在NSTE-ACS发生发展中占据重要地位，氧化应激致使氧自由基及其相关代谢产物过量聚集，最终致使血管内皮损伤以及心肌细胞损害；SOD是生物体内一种内源性自由基消除系统，反映机体的抗氧化能力；MDA是脂质氧化终产物，能够导致细胞凋亡、NO合成下降，可反映机体脂质过氧化的强度和速率以及细胞受损情况；研究显示替罗非班明显降低大鼠心肌再灌注后MPO MDA活性，从而降低心肌再灌注损伤。炎症因子参与NSTE-ACS发生、发展，在冠心病心绞痛中具有重要作用；炎症在血管内皮功能损害、动脉粥样硬化斑块形成，稳定斑块向易损斑块转变及破裂过程中有重要作用；CRP是一种重要炎症指标，临床研究发现CRP水平上升为动脉粥样硬化斑块不稳定的标志，同时也是促使冠心病发生的主要机制之一；IL-6可活化血小板促进凝血，并促进血管内皮细胞的变性坏死，进一步致使粥样斑块形成或者血栓形成、斑块破裂，最终促使NSTE-ACS的发生。
本研究显示替罗非班治疗NSTE-ACS患者临床疗效显著，可改善患者血液流变学，促进机体氧自由基清除，减轻微炎症状态，且安全性良好，具有重要临床应用价值。本研究样本量纳入较少，观察时间较短，下一步研究可扩大样本量，延长随访时间，获得更为可靠的研究数据和远期疗效结果。
[关键词]替罗非班；非sT段抬高型急性冠状动脉综合征；血液流变学；氧自由基；炎症因子
中图分类号：R541.4
文献标识码：A
文章编号：1009-816）（（2017）D2-0122-03
dol：10.3969/j.issn，1009-816x.2017.14
非sT段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）包括不稳定心绞痛（UA）和非sT段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。NSTE-ACS是冠心病的急重症，主要临床症状为发作性胸闷、胸痛，程度较稳定型心绞痛重，持续时间更长，严重者会发生心力衰竭、血压下降，甚至休克、猝死，发病率远高于sT段抬高型急性冠状动脉综合征。替罗非班作为一种高效的抗血小板药物，近年来多项研究表明其治疗NSTE-ACS有明显临床效果，但对其除抗血小板以外的其他作用机制研究甚少。近年来多项临床研究报道发现血液流变学及氧自由基异常、炎症反应等均与NSTE-ACS发病有一定相关性。本研究予探讨替罗非班对NSTE-ACS患者的治疗效果，并对相关机制进行分析，包括血液流变学、氧自由基、炎症因子，旨在能够为临床提供一定的参考价值。
1.资料与方法
1.1一般资料：选自本院2014年6月至2016年2月期间收治的选择早期药物保守治疗的NSTE-ACS患者134例。其中男86例，女48例；年龄40～75岁，平均（63.77±8.82）岁；分为观察组67例与对照组67例。诊断符合2012年中华心血管杂志《非sT段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》引。人组标准：（1）严格符合NSTE-ACS诊断标准者；（2）年龄40～75岁；（3）签订知情同意书；（4）患者选择早期药物保守治疗。排除标准：（1）年龄>75岁、<40岁者；（2）经检查证实为冠心病急性心肌梗死以及其他疾病所致胸痛者；（3）合并肝腎功能及造血系统等严重异常者；（4）近期有活动性出血、手术等存在较高出血风险者。观察组和对照组一般资料包括性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、就诊时间、既往心肌梗死病史、非sT段抬高型急性心肌梗死（NSTEMI）等比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
1.2方法：两组患者均给予常规药物治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂、阿托伐他汀及低分子肝素等药物，同时给予相应合并症处理，如控制血压、血糖等；观察组：在常规药物治疗基础上结合替罗非班，0.6ug/（kg·min）静脉滴注，30min内滴注完，随后改为0.15ug/（kg·min），维持48小时。观察两组患者治疗前后心绞痛发作情况（CCS分级）；比较治疗前后血液流变学指标水平，两组患者均于治疗前、后空腹抽取静脉血3ml，应用全自动血液流变仪进行测定；观察两组患者治疗前后氧自由基水平，包括丙二醛（MDA）、超氧化物岐化酶（SOD），采用硫代巴比妥酸比色法测定MDA含量，采用邻苯三酚自氧化法测定SOD含量；观察两组患者治疗前后炎症因子水平，包括C.反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6），采用酶联免疫吸附法（ELISA法）测定CRP、IL-6含量。安全性评价：分别于治疗前后检测血常规、尿常规、肝肾功能等指标，观察治疗前后其他相关不良反应。48小时内临床终点事件：心肌缺血恶化患者有意愿行侵人性诊治、严重出血等药物不良反应、死亡，此类患者不纳入血液指标比较研究样本。
1.3统计学处理：以SPSS19.0版软件包进行处理数据，计量资料用（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用Y2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
观察48小时期间，观察组中3例男性患者心肌缺血症状加重，选择及早冠状动脉介入诊治；对照组中3例男性患者及2例女性患者心肌缺血症状加重，选择及早冠状动脉介入诊治。行早期冠状动脉介入诊治患者不纳入血液指标比较研究样本。
2.1两组心绞痛严重度分级治疗前后比较：见表2。两组总体心绞痛CCS分级均有降低，CCSⅡ级及以下患者观察组多于对照组，且观察组较对照组难治性心绞痛（CCSⅣ级）风险降低56%[7例（10.45%）比16例（23.88%）]，差异均有统计学意义（均P<0.05）。
2.2两组心绞痛疗效比较：见表3。观察组治疗后有效患者60例、无效患者7例，对照组有效患者51例、无效患者16例，观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3两组血液流变学指标水平治疗前后比较：见表4。两组全血黏度、血浆黏度及纤维蛋白原水平治疗后明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组全血黏度、血浆黏度及纤维蛋白原水平治疗后低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.4两组氧自由基指标水平治疗前后比较：见表5。两组MDA、CRP、IL-6水平治疗后明显降低，而SOD水平治疗后明显增加，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组MDA、CRP、IL-6水平治疗后低于对照组，而SOD水平治疗后高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.5不良反应观察：两组患者肝肾功能、血常规、尿常规均未发生明显异常，且未见严重出血等其他严重不良反应。
3.讨论
血小板异常活化在NSTE-ACS患者动脉硬化发生、发展及血栓形成过程中起着重要作用，故抗血小板治疗有举足轻重的作用。抑制血小板最有效途径是直接抑制血小板Ⅱb/Ⅲa受体，替罗非班是血小板Ⅱb/Ⅲa受体的一种可逆性拮抗药物，能够阻断糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与纤维蛋白原结合，进一步能够阻断血小板的聚集及血小板的交联，发挥强大的抗血小板作用。目前，盐酸替罗非班已广泛应用于NSTE-ACS治疗中，对于延迟介入诊治的NSTE-ACS患者早期应用替罗非班可降低主要的心血管不良事件风险，且实际应用中，患者耐受性良好，并发症低包括大出血的风险。本研究结果进一步证实替罗非班治疗NSTE-ACS可明显改善心绞痛症状；肝肾功能、血常规、尿常规均未发生异常，也未见严重出血等不良反应。
冠心病的发生及进展与血液成分变化及血流变化关系密切；NSTE-ACS患者血浆粘度和全血黏度上升，血流缓慢，靠近血管壁表面易出现血小板黏附，从而引起血栓。氧化应激在NSTE-ACS发生发展中占据重要地位，氧化应激致使氧自由基及其相关代谢产物过量聚集，最终致使血管内皮损伤以及心肌细胞损害；SOD是生物体内一种内源性自由基消除系统，反映机体的抗氧化能力；MDA是脂质氧化终产物，能够导致细胞凋亡、NO合成下降，可反映机体脂质过氧化的强度和速率以及细胞受损情况；研究显示替罗非班明显降低大鼠心肌再灌注后MPO MDA活性，从而降低心肌再灌注损伤。炎症因子参与NSTE-ACS发生、发展，在冠心病心绞痛中具有重要作用；炎症在血管内皮功能损害、动脉粥样硬化斑块形成，稳定斑块向易损斑块转变及破裂过程中有重要作用；CRP是一种重要炎症指标，临床研究发现CRP水平上升为动脉粥样硬化斑块不稳定的标志，同时也是促使冠心病发生的主要机制之一；IL-6可活化血小板促进凝血，并促进血管内皮细胞的变性坏死，进一步致使粥样斑块形成或者血栓形成、斑块破裂，最终促使NSTE-ACS的发生。
本研究显示替罗非班治疗NSTE-ACS患者临床疗效显著，可改善患者血液流变学，促进机体氧自由基清除，减轻微炎症状态，且安全性良好，具有重要临床应用价值。本研究样本量纳入较少，观察时间较短，下一步研究可扩大样本量，延长随访时间，获得更为可靠的研究数据和远期疗效结果。