论文部分内容阅读
摘 要：目的：本文主要对缬沙坦分散片的制备进行研究，并对其有关性能进行了检查。方法：相关人员采取正交试验的设计手段，并利用综合评分的方法选择出了最佳的处方；采取紫外分光光度来对相应累积溶出度进行检测。经过优化以后得到的分散片表面处于光滑的状态，并且在60s的时间内可以迅速崩解，当片剂在20min的时候，得到的溶出度就能够超过90%，各种指标都满足相关规定。结论：通过将处方进行优化以后，所采取的工艺较为简单，并且产品有着良好的性能。
关键词：缬沙坦；分散片；处方筛选；正交设计
缬沙坦属于受体拮抗剂的一种，同时也作为继血管紧张素不断转换形成的一种新型降压药。所得到的效果具有一定的平稳性。患者在服用的时候比较方便，不会出现不良反应，并且有着良好的耐受性能。它不但可以起到降低血压的作用，而且还能够较好的保护器官不会受到伤害，减少蛋白尿的出现，充分的降低心血管疾病得出现概率。缬沙坦分散片属于一种新型的降压药物，也可以称之为当前最有潜力的抗高血压药物。因为分散片有着较多的优势，例如崩解速度快、生物利用率较高等，尤其是对于吞咽有难度的患者较为实用。基于此，本文主要从几个方面对缬沙坦分散片的处方筛选进行研究，并对自制样品所具备的技能做出了相应的观察。
1 试药与仪器
1.1 试药
缬沙坦原料；缬沙坦对照品；缬沙坦分散片；所用辅料均为药用辅料；所用试剂均为分析纯。
1.2 仪器
ZRS-8智能溶出仪（天津大学精密仪器厂）；ZB-1C智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）；CARY-100紫外分光光度仪（VARIAN公司）；AG135型电子天平（MET-TLER公司）；ZB101-Ⅲ型电热鼓风干燥箱（淄博飞雁仪表有限公司）；旋转式变速压片机（常州市龙城晨光药化机械有限公司）。
2 方法与结果
2.1 分散片的制备
2.1.1 处方及工艺。缬沙坦和微晶纤维素、硫酸钙、部分交联聚维酮、十二烷基硫酸钠（SLS）混合过100目筛，混匀后用适量2%HPMC水溶液制软材，以30目尼龙筛网制粒，于烘箱内55℃干燥3h，40目筛整粒，外加交联聚维酮、阿司巴甜、硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀后压片。
2.1.2 处方的初步筛选。选择分散片中的常用辅料微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、硫酸钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联聚维酮，按不同组成及配比设计处方，以2.5%羟丙甲纤维素，25%乙醇液为粘合剂制粒，外加阿司巴甜、硬脂酸镁、微粉硅胶，片重约260mg，制备分散片。以制粒情况、片子的崩解时限和分散均匀性为考察指标，初步选出较好的处方。对试验结果进行比较分析后，确定处方五为较好的处方。
2.1.3 处方的优化。我人缘依据有关文献以及嗯与试验的结果可以对分散片质量的主要因素进行确定主要包含以下四点：第一个是A（PVPP用量）、第二是B（PVPP内外加入比例）；第三个是CC（SLS用量）；第四个是D（粘合剂），并且将每一个因素分成3个水平，并依据L9（34）正交试验表制定出切实可行的试验方案。
计算综合得分的方法如下：对于欲达最大化的指标，如外观和溶出度，其评分方程为di（外观）=（Yi-60）/（100-60），di（溶出度）=（Yi-80）/（100-80）；对于要最小化的指标，如崩解时限，其评分方程为di（崩解时间）=（130-Yi）/（130-50）。综合得分（Y）=di（外观）×0.3+di（崩解时间）×0.3+di（溶出度）×0.4。
按照正交设计进行了9组实验，结果显示各因素对分散片质量的影响顺序为D>C>A>B，最佳处方A2B1C2D3，即PVPP的用量为6%，其内外加比例为3∶1，SLS的用量为0.8%，粘合剂为2%HPMC水溶液。实验方案及结果见表1。
2.2 优选处方的性能考察
2.2.1 崩解时限。取自制缬沙坦分散片（批号070606）6片，置20±1℃水中，按《中国药典》2005版（二部）附录XA崩解时限检查法，测得平均崩解时间为52s，符合规定。
2.2.2 分散均匀性。按照《中国药典》2005版的要求，取自制缬沙坦分散片（批号070606）2片，置20±1℃的100mL水中振摇3min，片子全部崩解并完全通过二号筛。符合规定要求。
2.2.3 溶出度的测定。取自制缬沙坦分散片（批号070606）6片，照溶出度测定法（《中国药典》2005年版二部附录XC第一法），以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900mL为溶剂，设置温度为37℃，转速为100r·min-1，分别于5，10，20，30，45min时取样5mL（同时补加同温度溶出介质5mL），过滤，精密量取滤液2mL置10mL量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（《中国药典》2005年版二部附录ⅣA），在250nm的波长处测定吸收度；另精密称取以五氧化二磷为干燥剂，经60℃减压干燥至恒重的缬沙坦对照品适量，加上述溶剂制成每1mL中约含18μg的溶液，同法测定，计算出每片在各取样点的累积溶出百分率。片剂在5min所产生的溶出度已经超过了90%，并且在20min的时候，主药就已经呈现出完全的状态，这就叫好的呈现出片剂可以满足相关要求，所得到的要求请看表2。
3 讨论
通过以上内容的论述，可以得知：分散片要求片剂得能够在水中得到迅速的崩解，并且所有的片剂都可以通过二号筛。所以处方中所选择的应当是优质的崩解剂。而PVPP就有着较高的优势，例如它有着较高的水合能力以及相应的毛细管活性能力，可以将水吸入片中，所具有的强溶胀性能能够促使练级得到迅速的崩解，而且在膨胀的时候不会出现凝胶层。因为PVPP主要采取内外加入的形式，不但可以确保片剂得到快速的崩解，而且还能够得到更小的粉末。随着用量的不断增加，这样做会促使分解的速度不断提高。倘若在用量过大的情况下，那么因为PVPP可以起到吸潮膨胀的作用，就会致使片剂表面有小突起，但是却处于不光滑的状态。
对于分散片来说，主要选择亲水性粘合剂HPMC，主要目的是为片剂的崩解速度以及溶出度提供方便。在该试验中所配置的HPMC的溶剂，会在某种程度上对本品质量有着较大的影响。而相应的乙醇却有着较高的浓度，在制软材的过程中会变得发粘。这样就会致使片剂崩解的速度较慢，分散均匀性不理想，没有较高的溶出度。当相关人员采取HPMC的水溶液当作相应的粘合剂时，软材易制粒，片剂有着较快的崩解速度，并且分散的均匀性处于良好的状态。
就难溶性缬沙坦而言，相关人员可以加入十二烷基硫酸钠将其亲水性加以提升，促使水分子能够穿透到片剂里面，进而将片剂的崩解速度以及溶出度加以提升。
在试验中，相关人员主要采取综合评分法，从几点内容对处方做出了相应的优化：第一点是外观；第二点是分解时间；第三点是溶出度。只有这样做才能够对产品的内在质量进行控制，并依据综合评分法将处方所得到的是缬沙坦分散片进行适当的优化，该药品表面处于光滑的状态，并且有着较高的溶出度崩解速度，制备工艺较为方便，具有一定的稳定性，能对工业大量生产较适合。
参考文献
[1]邹江，杨琰，鲁峰，王文峰.抗高血压药缬沙坦的新合成方法[J].化学试剂，2009（04）.
[2]刘金英，钟桂香，林少琴，陈燕林，贺全山.缬沙坦胶囊体外溶出度比较[J].现代中西医结合杂志，2009（19）.
[3]邱楓，何晓静，朱旭，肇丽梅.缬沙坦分散片的人体药动学与生物等效性研究[J].中国现代应用药学，2009（10）.
[4]李玉琴，朱清.复方缬沙坦片的制备及体外溶出度测定[J].南通大学学报（医学版），2008（06）.
关键词：缬沙坦；分散片；处方筛选；正交设计
缬沙坦属于受体拮抗剂的一种，同时也作为继血管紧张素不断转换形成的一种新型降压药。所得到的效果具有一定的平稳性。患者在服用的时候比较方便，不会出现不良反应，并且有着良好的耐受性能。它不但可以起到降低血压的作用，而且还能够较好的保护器官不会受到伤害，减少蛋白尿的出现，充分的降低心血管疾病得出现概率。缬沙坦分散片属于一种新型的降压药物，也可以称之为当前最有潜力的抗高血压药物。因为分散片有着较多的优势，例如崩解速度快、生物利用率较高等，尤其是对于吞咽有难度的患者较为实用。基于此，本文主要从几个方面对缬沙坦分散片的处方筛选进行研究，并对自制样品所具备的技能做出了相应的观察。
1 试药与仪器
1.1 试药
缬沙坦原料；缬沙坦对照品；缬沙坦分散片；所用辅料均为药用辅料；所用试剂均为分析纯。
1.2 仪器
ZRS-8智能溶出仪（天津大学精密仪器厂）；ZB-1C智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）；CARY-100紫外分光光度仪（VARIAN公司）；AG135型电子天平（MET-TLER公司）；ZB101-Ⅲ型电热鼓风干燥箱（淄博飞雁仪表有限公司）；旋转式变速压片机（常州市龙城晨光药化机械有限公司）。
2 方法与结果
2.1 分散片的制备
2.1.1 处方及工艺。缬沙坦和微晶纤维素、硫酸钙、部分交联聚维酮、十二烷基硫酸钠（SLS）混合过100目筛，混匀后用适量2%HPMC水溶液制软材，以30目尼龙筛网制粒，于烘箱内55℃干燥3h，40目筛整粒，外加交联聚维酮、阿司巴甜、硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀后压片。
2.1.2 处方的初步筛选。选择分散片中的常用辅料微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、硫酸钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联聚维酮，按不同组成及配比设计处方，以2.5%羟丙甲纤维素，25%乙醇液为粘合剂制粒，外加阿司巴甜、硬脂酸镁、微粉硅胶，片重约260mg，制备分散片。以制粒情况、片子的崩解时限和分散均匀性为考察指标，初步选出较好的处方。对试验结果进行比较分析后，确定处方五为较好的处方。
2.1.3 处方的优化。我人缘依据有关文献以及嗯与试验的结果可以对分散片质量的主要因素进行确定主要包含以下四点：第一个是A（PVPP用量）、第二是B（PVPP内外加入比例）；第三个是CC（SLS用量）；第四个是D（粘合剂），并且将每一个因素分成3个水平，并依据L9（34）正交试验表制定出切实可行的试验方案。
计算综合得分的方法如下：对于欲达最大化的指标，如外观和溶出度，其评分方程为di（外观）=（Yi-60）/（100-60），di（溶出度）=（Yi-80）/（100-80）；对于要最小化的指标，如崩解时限，其评分方程为di（崩解时间）=（130-Yi）/（130-50）。综合得分（Y）=di（外观）×0.3+di（崩解时间）×0.3+di（溶出度）×0.4。
按照正交设计进行了9组实验，结果显示各因素对分散片质量的影响顺序为D>C>A>B，最佳处方A2B1C2D3，即PVPP的用量为6%，其内外加比例为3∶1，SLS的用量为0.8%，粘合剂为2%HPMC水溶液。实验方案及结果见表1。
2.2 优选处方的性能考察
2.2.1 崩解时限。取自制缬沙坦分散片（批号070606）6片，置20±1℃水中，按《中国药典》2005版（二部）附录XA崩解时限检查法，测得平均崩解时间为52s，符合规定。
2.2.2 分散均匀性。按照《中国药典》2005版的要求，取自制缬沙坦分散片（批号070606）2片，置20±1℃的100mL水中振摇3min，片子全部崩解并完全通过二号筛。符合规定要求。
2.2.3 溶出度的测定。取自制缬沙坦分散片（批号070606）6片，照溶出度测定法（《中国药典》2005年版二部附录XC第一法），以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900mL为溶剂，设置温度为37℃，转速为100r·min-1，分别于5，10，20，30，45min时取样5mL（同时补加同温度溶出介质5mL），过滤，精密量取滤液2mL置10mL量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（《中国药典》2005年版二部附录ⅣA），在250nm的波长处测定吸收度；另精密称取以五氧化二磷为干燥剂，经60℃减压干燥至恒重的缬沙坦对照品适量，加上述溶剂制成每1mL中约含18μg的溶液，同法测定，计算出每片在各取样点的累积溶出百分率。片剂在5min所产生的溶出度已经超过了90%，并且在20min的时候，主药就已经呈现出完全的状态，这就叫好的呈现出片剂可以满足相关要求，所得到的要求请看表2。
3 讨论
通过以上内容的论述，可以得知：分散片要求片剂得能够在水中得到迅速的崩解，并且所有的片剂都可以通过二号筛。所以处方中所选择的应当是优质的崩解剂。而PVPP就有着较高的优势，例如它有着较高的水合能力以及相应的毛细管活性能力，可以将水吸入片中，所具有的强溶胀性能能够促使练级得到迅速的崩解，而且在膨胀的时候不会出现凝胶层。因为PVPP主要采取内外加入的形式，不但可以确保片剂得到快速的崩解，而且还能够得到更小的粉末。随着用量的不断增加，这样做会促使分解的速度不断提高。倘若在用量过大的情况下，那么因为PVPP可以起到吸潮膨胀的作用，就会致使片剂表面有小突起，但是却处于不光滑的状态。
对于分散片来说，主要选择亲水性粘合剂HPMC，主要目的是为片剂的崩解速度以及溶出度提供方便。在该试验中所配置的HPMC的溶剂，会在某种程度上对本品质量有着较大的影响。而相应的乙醇却有着较高的浓度，在制软材的过程中会变得发粘。这样就会致使片剂崩解的速度较慢，分散均匀性不理想，没有较高的溶出度。当相关人员采取HPMC的水溶液当作相应的粘合剂时，软材易制粒，片剂有着较快的崩解速度，并且分散的均匀性处于良好的状态。
就难溶性缬沙坦而言，相关人员可以加入十二烷基硫酸钠将其亲水性加以提升，促使水分子能够穿透到片剂里面，进而将片剂的崩解速度以及溶出度加以提升。
在试验中，相关人员主要采取综合评分法，从几点内容对处方做出了相应的优化：第一点是外观；第二点是分解时间；第三点是溶出度。只有这样做才能够对产品的内在质量进行控制，并依据综合评分法将处方所得到的是缬沙坦分散片进行适当的优化，该药品表面处于光滑的状态，并且有着较高的溶出度崩解速度，制备工艺较为方便，具有一定的稳定性，能对工业大量生产较适合。
参考文献
[1]邹江，杨琰，鲁峰，王文峰.抗高血压药缬沙坦的新合成方法[J].化学试剂，2009（04）.
[2]刘金英，钟桂香，林少琴，陈燕林，贺全山.缬沙坦胶囊体外溶出度比较[J].现代中西医结合杂志，2009（19）.
[3]邱楓，何晓静，朱旭，肇丽梅.缬沙坦分散片的人体药动学与生物等效性研究[J].中国现代应用药学，2009（10）.
[4]李玉琴，朱清.复方缬沙坦片的制备及体外溶出度测定[J].南通大学学报（医学版），2008（06）.