通过分析不同等位基因分级的家族性高胆固醇血症（FH）患者前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）抑制剂治疗前后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的变化，探讨FH表型分子病因分类对PCSK9抑制剂降脂疗效的提示作用。
方法选取2019年1月至2020年10月就诊于北京安贞医院的FH表型患者，收集其年龄、性别等临床信息，经二代测序技术进行致病基因检测。依据受累等位基因数量及基因受损程度将患者分为单等位基因-缺失突变组、单等位基因-缺陷突变组、多等位基因-缺失突变组、多等位基因-缺陷突变组以及无主要致病基因突变组。检测不同等位基因分级的患者干预前、4~6周的强化他汀治疗后、联合PCSK9抑制剂治疗1个月后的LDL-C水平和降幅，分析基线LDL-C水平与降幅的相关性以及各基因型分组治疗后LDL-C水平达到靶目标值的比例。
结果共纳入66例FH表型患者，其中男性47例（71.2%），女性19例（28.8%），年龄（43.1±13.4）岁。单等位基因-缺失突变组7例（10.6%），单等位基因-缺陷突变组25例（37.9%），多等位基因-缺失突变组8例（12.1%），多等位基因-缺陷突变组18例（27.3%），无主要致病突变组8例（12.1%）。PCSK9抑制剂联合治疗的LDL-C降幅由大到小依次是单等位基因组>无主要致病突变组>多等位基因组，整体分布于0~90%范围内，单等位基因2个分组和无主要致病基因组>50%>多等位基因2个分组。PCSK9抑制剂联合治疗下LDL-C进一步降幅由大到小依次为单等位基因组>无主要致病突变组>多等位基因组。总体FH表型患者中高强度他汀联合PCSK9抑制剂治疗后LDL-C降幅随基线LDL-C的水平升高而减小（r=0.46，P<0.001），高强度他汀治疗基础上PCSK9抑制剂的进一步LDL-C降幅随基线LDL-C水平升高而减小（r=0.40，P=0.001）。与其他组相比，单等位基因组高强度他汀联合PCSK9抑制剂治疗后LDL-C降幅较高且稳定，其中单等位基因-缺陷突变组LDL-C降幅随基线LDL-C水平升高而增大（r=0.54，P=0.009），PCSK9抑制剂的进一步LDL-C降幅随基线LDL-C水平升高而减小（r=0.43，P=0.040）。多等位基因组治疗前后LDL-C降幅因致病基因位点及组合方式不同而异。不同基因型FH表型患者LDL-C的达标率：为单等位基因组26例（86.7%）、无主要致病基因突变组6例（6/8）、多等位基因组1例（3.8%）。
结论所有基因型患者均可以从他汀联合PCSK9抑制剂的强化降脂治疗中受益，不同分子病因的中国FH表型患者PCSK9抑制剂疗效存在显著差异，致病基因分析对FH患者PCSK9抑制剂降脂疗效具有提示作用。