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【摘 要】棉酚是一种多酚类化合物，具有抗生育作用。文章从甲酸棉酚和醋酸棉酚的药理、临床及毒副反应等方面作一综述。
【关键词】甲酸棉酚；醋酸棉酚；抗生育；回顾
【中图分类号】R8.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0165—02
棉酚是一种天然黄色多酚类化合物，主要存在于棉花的根、茎和种子中，曾作为一种公认的男性节育药，受到国内外学者广泛关注，其具有使用简单、方便、避孕效果佳和成本低廉的优点。本文就研究比较多的两种棉酚甲酸棉酚和醋酸棉酚从药理、临床及毒副反应方面作一综述。
1 抗雄性生育作用及其机理的研究
实验表明，棉酚对大鼠、猴、犬、家兔、小鼠、豚鼠以及猪等多种动物都有抗生育作用。但对不同动物抗生育作用的敏感性有明显的种属差异。其中以大鼠和猴的抗生育作用最为显著[1]。组织学观察发现，大鼠服药二周后，睾丸生精上皮已开始出现轻度损伤。随着用药时间延长，精子精母细胞逐渐破坏脱落，曲细精管萎缩变形[2}。
曹坚等[3]认为服用低剂量醋酸棉酚能阻断组蛋白--精核蛋白取代反应（HPRR）及影响精核蛋白含量。陈思东等认为醋酸棉酚对雄鼠生殖系统的影响可能与其浓度和药物作用时间有关。50mg/kg组在20d内对小白鼠生育能力没有影响，120mg/kg和200mg/kg组在20d内对小白鼠生育能力有影响[4-5]。
王为对72只wistar大鼠经输精管向附睾内注射甲酸棉酚，72小时后见附睾管呈无精状态，睾丸曲细精管各级生精细胞出现变性等损伤性改变，精母细胞脱落入曲细精管管腔 [6]。给雄猴口服棉酚亦可见睾丸生精上皮损伤，且损伤部位、细胞类型以及破坏过程与大鼠相类似[7，8]。
陈啸梅[9]认为生精细胞内乳酸脱氢酶活力高低直接与睾丸的生精过程密切相关。有的资料直接指出LDHx是棉酚的靶子酶[10]。张秀兰证实甲酸棉酚、醋酸棉酚在达到抗生育剂量时，乳酸脱氢酶同功酶LDHx相对量比对照组虽然有所减少，但无显著性差异[11]。
2 抗雌性生育作用及其机理的研究
在牛黄体细胞培养中，棉酚可以抑制hCG刺激的孕酮合成及cAMP合成.并见有棉酚与细胞膜相结酶的结合[12]。肌肉注射妊娠后期的大鼠，醋酸棉酚可以明显降低胎盘组织内的单胺氧化酶活性。在大鼠体外受精卵培养中，醋酸棉酚可以明显降低发育到二原核期的卵细胞数，并且抑制效应与剂量间存在显著性相关。孕鼠宫腔内注棉酚，妊娠第3d桑椹胚数显著减少，妊娠第8d着床胚胎数明显降低[13]。
临床应用棉酚治疗子宫肌瘤与安宫黄体酮对照，发现棉酚组39例总有效率87.18%，对照组50%。研究发现，大剂量甲酸棉酚扰乱雌性哺乳动物的动情周期，阻止受精卵发育、降低着床率[14]。张文华等[15]采用大鼠宫腔内局部应用醋酸棉酚，取得了显著的抗生育作用，且对全身无明显的毒副作用，表明局部用药远较全身用药优越[16]。
3 临床实验的研究
1971年，袁久荣对山东惠民、高密等棉产区的集中不育症现象进行了调查和体检，在全国首先提出“山东部分产棉区集中不育证调查报告”，这一调查结果提示棉籽中含有可作为男性避孕药的成分[17]，首先从棉籽中分离出有抑制雄性鼠精子形成的活性成分棉酚[18]。江苏省首先将棉酚作为男用服避孕药试用于临床[19]。开始试行的剂量是每日服药60-70mg，连服35-42天，17例服药者精液中的精子均于停药后1至3周内失去活力，但服用大剂量棉酚者可产生无精子，且有部分人的生精作用不可逆转，并出现“低血钾症”。
1974年袁久荣研制甲酸棉酚，其抗生育作用与棉酚、醋酸棉酚相同，毒性却明显小于后者，且山东临床试用未出现过低血钾症。1348例志愿服藥者中无低血钾症，即使在低血钾症高发地区的四川服用山东酸法生产的甲酸棉酚片也未出现低血钾症[20]。321例患者临床试用观察甲酸棉酚维持量的效果，停用药物后精子回升情况、毒副作用及对第二代健康的影响，认为甲酸棉酚是一种安全可靠、效果肯定的男性避孕药[21-22]。
我国卫生部开展全国性的棉酚杭生育临床协作研究， 8806名志愿者参加服药[23]，检测棉酚抗生育效果，毒副反应以及生育可逆性共3个方面，表明棉酚对男性确有抗生育作用。但服药后极少数患者出现低血钾症及无精子症，在1980年全国医药总结会议上宣布临床停止服用该药。
六五（1981-1985）期间对棉酚的三致实验、抗生育可逆性、低血钾症作了深入研究， 390例志愿者口服棉酚类进行临床研究[24]。结果表明，山东组原为低血钾症不发地区，服苯胺法醋酸棉酚后，低血钾症虽无发生，但低血钾趋势存在（2.8毫当量/升）；四川组原为低血钾症高发地区，服酸法甲酸棉酚后，无低血钾症发生，血清钾亦不降低（服药1年）。而四川省曾试用苯胺法醋酸棉酚629例，服药150天后，血钾均逐渐下降，经统计学处理，P<0.01[25，26]。
4 毒副作用的研究
实验发现，棉酚的毒性反应也有很大的种属差异。大鼠和猴对棉酚的耐受性最高。狗和家免虽然对棉酚的抗生育作用并不敏感，但毒性反应高[11]。袁久荣对比醋酸棉酚、甲酸棉酚，表明甲酸棉酚比醋酸棉酚对大鼠心、肝、脾、睾丸的副作用小[27]。
刘玉英等经动物实验及临床试用8例初步观察甲酸棉酚抑制精子效果肯定、毒副作用远小于醋酸棉酚[29]；对服用甲酸棉酚及醋酸棉酚动物死亡情况比较其中以甲酸棉酚效果肯定，毒性低于醋酸棉酚[29]。张培德等观察甲酸棉酚对狗、兔的毒性及抗生育表明，甲酸棉酚明显好于醋酸棉酚[30]。
王仁礼等对甲酸棉酚服药者细胞遗传学变化（包括染色体畸变，SCE和微核）进行研究，未发现甲酸棉酚对服药期间和停药不久的服药者的淋巴细胞有明显诱变作用[31]。王兴海等发现不适当的醋酸棉酚治疗能引起永久无精子症，适量醋酸棉酚引起的无精子症，生精功能恢复以后，睾丸内分泌一般均正常。 棉酚作为男性避孕药的研究始于我国，其研究已有30余年，是人类历史上第一种大规模应用于临床试验的男性避孕药，但因其与低血钾、不可逆性不育以及遗传毒性的关系，至今仍未完全确定。而类固醇激素的男性避孕效果虽然好，短期内也无明显毒副作用，但长期使用对机体产生难以估量的巨大危害。系统回顾比较甲酸棉酚、醋酸棉酚在体外研究和临床、毒副反应等方面内容可知，在抗生育方面，甲酸棉酚具有比较可靠的疗效，而且低血钾症等并发症几率较同类棉酚而言副作用小，临床应用较安全。随着对其的进一步研究认识，甲酸棉酚有望成为疗效好而且又经济的药物，可是作为唯一一种对男性避孕非常有效、副作用不是很强的非类固醇制剂，它的开发使用极具潜力。
参考文献：
[1] 男用节育药全国协作组：一种新的男性节育药--棉酚。中华医学杂志1978；58：445.
[2] 薛社普等.棉酚对大鼠抗精子发生的细胞学放射自显影及超微结构的观察[M]，男性节育药棉酚的实验研究，人民卫生出版社 北京1983：2.
[3] 曹坚.服用低剂量醋酸棉酚对正常男性精子碱性核蛋白的影响，中国医学科学院学报，2000 ，22 （3）：220-222.
[4] 陈思东.醋酸棉酚对雄性小鼠生育能力影响的实验研究[J].广东药学院学报，2007，23（2）：172-174.
[5] 杨占君.低剂量醋酸棉酚组合甲基睾酮、炔雌醇用药方案对雄性大鼠抗生育效果比较[J].生殖医学杂志2001，13（2）：91-94.
[6] 王为.经输精管向附辜内注射甲酸棉酚的抗生育研究[J].山东医科大学报，1992，30（1）：28-30.
[7] 武汉医学院及中国医学科学院分院计划生育研究室：醋酸棉酚对猴慢性毒性的组织化学及电子显微镜观察.全国棉酚北京会议文件1974年7月
[8] 山东省中医药研究所及中国医学科学院分院计划生育研究室：棉酚对雄报抗生育作用及毒理的研究.全国棉酚苏州会议文件.1975年8月
[9] 陈啸梅，等.成都计划生育技术资料（内部资料）[J].1979.9.4.
[10] 刘孟雄.医学工业国外动态（内部参考资料）[J].1982.2.28.2.
[11] 张秀兰.甲酸棉酚、醋酸棉酚对大LDHx的影响[J].青岛医学院学报，1983 2：32-33.
[12] Song D et al Life_Sci.1992：50：443-447.
[13] 承阅，蒋蝉华.己知棉酚生物学活性及作用机理[J].国外医学计划生育分册，1997，16（2）：68-72.
[14] 张文华，等.小鼠宫腔内用醋酸棉酚的抗生育作用及其与钙调素的关系[J]，南京师范大学报自然科学版1996，19（1）：68-70.
[15] 陈楚南.宫内直接应用醋酸棉酚对妊娠大鼠的毒性研究[J].南京师范大学报（自然科学版）.1986，8（2）：95.
[16] 袁久荣，等.“关于我省部分产棉区不育症情况察”，全国第一次男用节育药棉酚经验交流会，1972.9，武汉；中医药研究资料，1975年第7期；山东医刊，1983年第8期.
[17] 刘玉英，袁久荣，等.棉子中抗生育有效成分的动物筛选，全国第一次男用节育药棉酚研究经验交流会，1972.9，武汉；中医药研究资料，1975年第7期.
[18] 钱绍祯，等.棉酚首次试用于男性节育[J].科学通报，1980，22：1049.
[19] 李振吉主编.男用口服避孕药甲酸棉酚中國中医药科技成果获奖项目汇编[M].国家中医药管理局，2003.
[20] 亓天伟，等.男用口服避孕药甲酸棉酚的研究山东医科大学八十周年校庆科技成果和著作汇编1911-1991 [M].山东医科大学科研处编，1991.
[21] 俞昌正，乙恩波，张平治，吕佩文整理.男用避孕药甲酸棉酚1288例临床总结（1975-1979），男性避孕药棉酚醋酸棉酚甲酸棉酚研究资料汇编[M].山东省中医药研究所编辑，1980.
[22] 全国男用节育药棉酚的临床科研协作组：男用节育药棉酚的临床研究--8806例生殖与避孕.1985：5（4）：5
[23] 袁久荣.我国男性避孕药-棉酚研究历程、问题和对策[J].中国中医药信息杂志1997，4（7）：12-14.
[24] 成都计划生育技术指导所，万启智，服甲酸棉酚65例临床小结（系前瞻性研究内容），1984；国家计划生育委员会，计划生育“六五”期间科技攻关成果论文摘要汇编，P219-249，1985.
[25] 袁久荣，刘玉英整理.灌服醋酸棉酚或甲酸棉酚后大鼠脏器中棉酚含量的测定，苏州会议交流资料， 1980年10月.
[26] 刘玉英，董淑兰.甲酸棉酚的动物实验与临床试用的初步观察，秦皇岛会议交流资料， 1980年.
[27] 刘玉英，董淑兰.服用甲酸棉酚及醋酸棉酚动物死亡情况比较，秦皇岛会议交流资料， 1980.
[28] 甲酸棉酚对狗、兔的毒性及抗生育观察 男性避孕药 棉酚 醋酸棉酚 甲酸棉酚研究资料汇编[M].山东省中医药研究所编辑1980.
[29] 王仁礼.甲酸棉酚服用者停药后SCE的研究[J].生殖与避孕，1983，6（4）：48-49.
[30] 曲继英.低剂量醋酸棉酚服用前后血钾测定结果分析[J]，中国男科学杂志2001，15（l）： 45-47.
[31] 王兴海.醋酸棉酚对男子垂体一性腺轴功能的影响[J]. 实用男科杂志 1996，2（3）：141-144.
【关键词】甲酸棉酚；醋酸棉酚；抗生育；回顾
【中图分类号】R8.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0165—02
棉酚是一种天然黄色多酚类化合物，主要存在于棉花的根、茎和种子中，曾作为一种公认的男性节育药，受到国内外学者广泛关注，其具有使用简单、方便、避孕效果佳和成本低廉的优点。本文就研究比较多的两种棉酚甲酸棉酚和醋酸棉酚从药理、临床及毒副反应方面作一综述。
1 抗雄性生育作用及其机理的研究
实验表明，棉酚对大鼠、猴、犬、家兔、小鼠、豚鼠以及猪等多种动物都有抗生育作用。但对不同动物抗生育作用的敏感性有明显的种属差异。其中以大鼠和猴的抗生育作用最为显著[1]。组织学观察发现，大鼠服药二周后，睾丸生精上皮已开始出现轻度损伤。随着用药时间延长，精子精母细胞逐渐破坏脱落，曲细精管萎缩变形[2}。
曹坚等[3]认为服用低剂量醋酸棉酚能阻断组蛋白--精核蛋白取代反应（HPRR）及影响精核蛋白含量。陈思东等认为醋酸棉酚对雄鼠生殖系统的影响可能与其浓度和药物作用时间有关。50mg/kg组在20d内对小白鼠生育能力没有影响，120mg/kg和200mg/kg组在20d内对小白鼠生育能力有影响[4-5]。
王为对72只wistar大鼠经输精管向附睾内注射甲酸棉酚，72小时后见附睾管呈无精状态，睾丸曲细精管各级生精细胞出现变性等损伤性改变，精母细胞脱落入曲细精管管腔 [6]。给雄猴口服棉酚亦可见睾丸生精上皮损伤，且损伤部位、细胞类型以及破坏过程与大鼠相类似[7，8]。
陈啸梅[9]认为生精细胞内乳酸脱氢酶活力高低直接与睾丸的生精过程密切相关。有的资料直接指出LDHx是棉酚的靶子酶[10]。张秀兰证实甲酸棉酚、醋酸棉酚在达到抗生育剂量时，乳酸脱氢酶同功酶LDHx相对量比对照组虽然有所减少，但无显著性差异[11]。
2 抗雌性生育作用及其机理的研究
在牛黄体细胞培养中，棉酚可以抑制hCG刺激的孕酮合成及cAMP合成.并见有棉酚与细胞膜相结酶的结合[12]。肌肉注射妊娠后期的大鼠，醋酸棉酚可以明显降低胎盘组织内的单胺氧化酶活性。在大鼠体外受精卵培养中，醋酸棉酚可以明显降低发育到二原核期的卵细胞数，并且抑制效应与剂量间存在显著性相关。孕鼠宫腔内注棉酚，妊娠第3d桑椹胚数显著减少，妊娠第8d着床胚胎数明显降低[13]。
临床应用棉酚治疗子宫肌瘤与安宫黄体酮对照，发现棉酚组39例总有效率87.18%，对照组50%。研究发现，大剂量甲酸棉酚扰乱雌性哺乳动物的动情周期，阻止受精卵发育、降低着床率[14]。张文华等[15]采用大鼠宫腔内局部应用醋酸棉酚，取得了显著的抗生育作用，且对全身无明显的毒副作用，表明局部用药远较全身用药优越[16]。
3 临床实验的研究
1971年，袁久荣对山东惠民、高密等棉产区的集中不育症现象进行了调查和体检，在全国首先提出“山东部分产棉区集中不育证调查报告”，这一调查结果提示棉籽中含有可作为男性避孕药的成分[17]，首先从棉籽中分离出有抑制雄性鼠精子形成的活性成分棉酚[18]。江苏省首先将棉酚作为男用服避孕药试用于临床[19]。开始试行的剂量是每日服药60-70mg，连服35-42天，17例服药者精液中的精子均于停药后1至3周内失去活力，但服用大剂量棉酚者可产生无精子，且有部分人的生精作用不可逆转，并出现“低血钾症”。
1974年袁久荣研制甲酸棉酚，其抗生育作用与棉酚、醋酸棉酚相同，毒性却明显小于后者，且山东临床试用未出现过低血钾症。1348例志愿服藥者中无低血钾症，即使在低血钾症高发地区的四川服用山东酸法生产的甲酸棉酚片也未出现低血钾症[20]。321例患者临床试用观察甲酸棉酚维持量的效果，停用药物后精子回升情况、毒副作用及对第二代健康的影响，认为甲酸棉酚是一种安全可靠、效果肯定的男性避孕药[21-22]。
我国卫生部开展全国性的棉酚杭生育临床协作研究， 8806名志愿者参加服药[23]，检测棉酚抗生育效果，毒副反应以及生育可逆性共3个方面，表明棉酚对男性确有抗生育作用。但服药后极少数患者出现低血钾症及无精子症，在1980年全国医药总结会议上宣布临床停止服用该药。
六五（1981-1985）期间对棉酚的三致实验、抗生育可逆性、低血钾症作了深入研究， 390例志愿者口服棉酚类进行临床研究[24]。结果表明，山东组原为低血钾症不发地区，服苯胺法醋酸棉酚后，低血钾症虽无发生，但低血钾趋势存在（2.8毫当量/升）；四川组原为低血钾症高发地区，服酸法甲酸棉酚后，无低血钾症发生，血清钾亦不降低（服药1年）。而四川省曾试用苯胺法醋酸棉酚629例，服药150天后，血钾均逐渐下降，经统计学处理，P<0.01[25，26]。
4 毒副作用的研究
实验发现，棉酚的毒性反应也有很大的种属差异。大鼠和猴对棉酚的耐受性最高。狗和家免虽然对棉酚的抗生育作用并不敏感，但毒性反应高[11]。袁久荣对比醋酸棉酚、甲酸棉酚，表明甲酸棉酚比醋酸棉酚对大鼠心、肝、脾、睾丸的副作用小[27]。
刘玉英等经动物实验及临床试用8例初步观察甲酸棉酚抑制精子效果肯定、毒副作用远小于醋酸棉酚[29]；对服用甲酸棉酚及醋酸棉酚动物死亡情况比较其中以甲酸棉酚效果肯定，毒性低于醋酸棉酚[29]。张培德等观察甲酸棉酚对狗、兔的毒性及抗生育表明，甲酸棉酚明显好于醋酸棉酚[30]。
王仁礼等对甲酸棉酚服药者细胞遗传学变化（包括染色体畸变，SCE和微核）进行研究，未发现甲酸棉酚对服药期间和停药不久的服药者的淋巴细胞有明显诱变作用[31]。王兴海等发现不适当的醋酸棉酚治疗能引起永久无精子症，适量醋酸棉酚引起的无精子症，生精功能恢复以后，睾丸内分泌一般均正常。 棉酚作为男性避孕药的研究始于我国，其研究已有30余年，是人类历史上第一种大规模应用于临床试验的男性避孕药，但因其与低血钾、不可逆性不育以及遗传毒性的关系，至今仍未完全确定。而类固醇激素的男性避孕效果虽然好，短期内也无明显毒副作用，但长期使用对机体产生难以估量的巨大危害。系统回顾比较甲酸棉酚、醋酸棉酚在体外研究和临床、毒副反应等方面内容可知，在抗生育方面，甲酸棉酚具有比较可靠的疗效，而且低血钾症等并发症几率较同类棉酚而言副作用小，临床应用较安全。随着对其的进一步研究认识，甲酸棉酚有望成为疗效好而且又经济的药物，可是作为唯一一种对男性避孕非常有效、副作用不是很强的非类固醇制剂，它的开发使用极具潜力。
参考文献：
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[3] 曹坚.服用低剂量醋酸棉酚对正常男性精子碱性核蛋白的影响，中国医学科学院学报，2000 ，22 （3）：220-222.
[4] 陈思东.醋酸棉酚对雄性小鼠生育能力影响的实验研究[J].广东药学院学报，2007，23（2）：172-174.
[5] 杨占君.低剂量醋酸棉酚组合甲基睾酮、炔雌醇用药方案对雄性大鼠抗生育效果比较[J].生殖医学杂志2001，13（2）：91-94.
[6] 王为.经输精管向附辜内注射甲酸棉酚的抗生育研究[J].山东医科大学报，1992，30（1）：28-30.
[7] 武汉医学院及中国医学科学院分院计划生育研究室：醋酸棉酚对猴慢性毒性的组织化学及电子显微镜观察.全国棉酚北京会议文件1974年7月
[8] 山东省中医药研究所及中国医学科学院分院计划生育研究室：棉酚对雄报抗生育作用及毒理的研究.全国棉酚苏州会议文件.1975年8月
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[14] 张文华，等.小鼠宫腔内用醋酸棉酚的抗生育作用及其与钙调素的关系[J]，南京师范大学报自然科学版1996，19（1）：68-70.
[15] 陈楚南.宫内直接应用醋酸棉酚对妊娠大鼠的毒性研究[J].南京师范大学报（自然科学版）.1986，8（2）：95.
[16] 袁久荣，等.“关于我省部分产棉区不育症情况察”，全国第一次男用节育药棉酚经验交流会，1972.9，武汉；中医药研究资料，1975年第7期；山东医刊，1983年第8期.
[17] 刘玉英，袁久荣，等.棉子中抗生育有效成分的动物筛选，全国第一次男用节育药棉酚研究经验交流会，1972.9，武汉；中医药研究资料，1975年第7期.
[18] 钱绍祯，等.棉酚首次试用于男性节育[J].科学通报，1980，22：1049.
[19] 李振吉主编.男用口服避孕药甲酸棉酚中國中医药科技成果获奖项目汇编[M].国家中医药管理局，2003.
[20] 亓天伟，等.男用口服避孕药甲酸棉酚的研究山东医科大学八十周年校庆科技成果和著作汇编1911-1991 [M].山东医科大学科研处编，1991.
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[22] 全国男用节育药棉酚的临床科研协作组：男用节育药棉酚的临床研究--8806例生殖与避孕.1985：5（4）：5
[23] 袁久荣.我国男性避孕药-棉酚研究历程、问题和对策[J].中国中医药信息杂志1997，4（7）：12-14.
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[25] 袁久荣，刘玉英整理.灌服醋酸棉酚或甲酸棉酚后大鼠脏器中棉酚含量的测定，苏州会议交流资料， 1980年10月.
[26] 刘玉英，董淑兰.甲酸棉酚的动物实验与临床试用的初步观察，秦皇岛会议交流资料， 1980年.
[27] 刘玉英，董淑兰.服用甲酸棉酚及醋酸棉酚动物死亡情况比较，秦皇岛会议交流资料， 1980.
[28] 甲酸棉酚对狗、兔的毒性及抗生育观察 男性避孕药 棉酚 醋酸棉酚 甲酸棉酚研究资料汇编[M].山东省中医药研究所编辑1980.
[29] 王仁礼.甲酸棉酚服用者停药后SCE的研究[J].生殖与避孕，1983，6（4）：48-49.
[30] 曲继英.低剂量醋酸棉酚服用前后血钾测定结果分析[J]，中国男科学杂志2001，15（l）： 45-47.
[31] 王兴海.醋酸棉酚对男子垂体一性腺轴功能的影响[J]. 实用男科杂志 1996，2（3）：141-144.