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【摘 要】目的：优选天灸巴布剂最佳基质配方。方法：以配方中聚丙烯酸钠NP800，聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30），甘羟铝、甘油为因素， 以用量为水平， 采用L9 （34 ） 正交试验法，以成型巴布剂的初黏力，持黏力和综合感官指标为衡量指标， 优选出最佳的基质配方。结果：天灸巴布剂的最佳基质配方为NP800：PVPK30：甘羟铝：甘油的比为2.0：1.5：0.1：8.结论：采用优化后配方巴布剂初黏力优良、持黏力适中、涂展性良好等， 各项感官指标均符合外用贴敷要求。
【关键词】天灸；巴布剂；基质；正交试验
【中图分类号】R94 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2014）05-3122-02
巴布剂是一种外用贴膏剂，通过将药材提取物、药材或化学药物与水溶性高分子材料或亲水性基质混合制得。与其他外用贴剂不同，巴布剂存在容量高、载药量大、释药平衡、稳定的特点，此外还具有良好的保湿性，易软化角质层，有利于药物的头皮吸收，且不易产生过敏现象。因此， 巴布剂是一种具有广阔发展前景的外用制剂[1]。目前，支气管哮喘、慢性支气管炎与过敏性鼻炎均为临床上常见的呼吸系统疾病，发病率高达10%，且发病率均有逐年增加的趋势。针对目前市场治疗该些疾病的药物，长期使用會导致呼吸系统、血液系统、肾功能损害等严重的不良反应，同时还易发生耐药性，此外很多药物根本就是治标不治本。因此，选择疗效好、不易复发、不良反应少的治疗方法与治疗药物尤为必要，其中天灸疗法就是其中一种[2]。由于天灸疗法的使用过程较麻烦，且使用不方便，药物有残留的问题，本实验立据于《张氏医通》的哮喘方，选取白芥子、细辛、甘遂、延胡索四位中药，采用现代制剂技术制得天灸巴布剂，即哮喘巴布穴位贴。运用中医处方结合现代制剂技术研制天灸巴布剂，本实验通过对天灸巴布剂的基质处方进行筛选研究，为开发有效治疗该类疾病的药物提供可靠的科研数据。
材料与仪器
1.1 材料 中药浸膏粉（自制）；聚丙烯酸钠NP800（日本协和化工株式会社）、甘羟铝（日本协和化工株式会社），聚乙烯吡咯烷酮K90（博爱新开源制药股份有限公司），酒石酸（天津市福晨化学试剂厂，分析纯），甘油（天津市富宇精细化工有限公司，分析纯），无水乙醇（天津市富宇精细化工有限公司，分析纯）
1.2 仪器PL602-L型电子天平（梅特勒-托利多），CNY-1型初黏性测试仪、CNY-2A型持黏性测试仪（济南兰光机电技术有限公司），ST-1型水凝胶涂布机（温州皓丰机械有限公司），RE-52A型旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂），HA-4型恒温水浴锅（常州澳华仪器有限公司）。
2. 方法与结果
2.1 中药浸膏粉的制备 此天灸巴布剂中药处方来源于《张氏医通》卷四，芥子碱，甘遂，延胡索，细辛加入了分别是10g，5g，10g，5g。经粉碎后，按处方量称取药材，加入6倍量70%的乙醇提取2次，每次1h，过滤至无沉淀物出现，合并提取液，旋转蒸发为固体，磨成微粉，备用。
2.2 天灸巴布剂的检测方法 巴布剂基质不仅要具有一定的黏性， 还应具有可涂展性、均匀性、柔软性，在巴布剂的各项指标中初黏力较持黏力重要，且在一定范围内初黏力越大越好；而感官指标关系到患者的切身感受直接影响产品的整体评价，故和初黏力同等重要。根据文献叙述，制定权重系数为初黏力：持黏力：感官指标=4：2：4[3]。
2.2.1 初黏力测定方法 参照2010年版《中国药典》附录ⅫE贴膏剂黏附力测定法第一法[4]。取天灸巴布剂除去防黏层，置于与水平面成30°倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用透明胶带覆盖，中间留出5cm膏面，将不同规格的钢球自斜面顶端自由滚下，记录黏住的钢球质量。同一样品重复测定3次，以3次均能黏住的钢球号为准。检测结果中以测得的最大值为满分4分，其余与之相比计算得分。
2.2.2 持黏力测定方法 参照2010年版《中国药典》附录ⅫE贴膏剂黏附力测定法第二法[4]。持黏力测试装置由试验架、试验板、压辊和加载板组成。实验前将试验板和加载板用无水乙醇擦洗干净后，取裁剪成3cm×8cm的样品纵向黏贴在紧挨着的试验板和加载板的中部，用压辊在供试品上来回滚压三次，供试品黏贴在板上后，放置20min，固定于试验架上，挂上70g的砝码，用秒表记录供试品从试验板上脱落的时间，取三次测试的算术平均值。检测结果中以测得的最大值为满分2分，其余与之相比计算得分。
2.2.3 综合感观评分方法[5]（1）涂展性：用涂布器涂布时，抛锚性好，膏体均匀不断条。易涂布者且不断条为1分，大面积溢出背衬或无法涂布者为0分；（2）均匀性：指所制备的膏体均匀、稠度适宜，涂布在无纺布上无颗粒状、粗丝状胶团、细腻、薄厚一致。完全符合者1分，膏体表面凹凸不平或有明显结块为0分；（3）皮肤追随性：该项指标是借鉴日本评价巴布剂的方法，将成型巴布剂贴于成年男性手腕背部，用力甩10下，不脱落者为1分；（4）反复揭帖性与皮肤残留：将成型巴布剂反复揭开、黏贴于手腕背部，重复3次，揭开或黏贴的间隔为5min。第三次黏贴于背部后大力甩10下不脱落且每次揭帖后均无基质残留在皮肤者为1分，四种感观指标按性能均可分为六等级：0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0分。感官指标由三人测试结果取均值。总分4分，四项之和记为感官综合评分。
2.3 天灸巴布剂的制备方法[5-8] 在预实验基础上，初步确定骨架材料选择聚丙烯酸钠NP800，增黏剂选择聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30），保湿剂为甘油，交联剂为甘羟铝。因处方中各辅料的添加顺序及方式对巴布剂的成型有较大影响。现将所有辅料分为2部分。先将配方量的NP800、甘羟铝、中药浸膏粉依次加入甘油中混合均匀作为Ⅰ相；称取配方量的酒石酸溶解于水中制成酒石酸溶液，再混入配方量的PVPK30，搅拌使之溶解完全，作为Ⅱ相；将Ⅱ相分次缓慢滴入Ⅰ相，边滴加边搅拌，直至成交联状，取出立即涂布，即得天灸巴布剂。 2.4 正交试验设计优选最佳处方 在预实验基础上，基本确定浸膏粉2g；浸膏粉：原药材=1：15）、水（18g）、酒石酸（甘羟铝的2倍量）的量，实验主要考察不同量的NP800、PVPK30、甘羟铝及甘油对巴布剂初黏力，持黏力，以及感官指标的影响，每个因素设立三个水平，设计L9（34）正交试验，因素水平表见表1。
从分析结果中可以看出，四个基质因素对天灸巴布剂影响存在差别，其影响大小顺序为：甘羟铝>甘油> PVPK30> NP800。而方差分析中表示甘羟铝对该实验的影响有显著性差异，其余三个因素均没有显著性，因此根据各因素的K值来评价影响最大的水平，即该正交实验优选出最佳工艺为A1B2C1D2即NP800、PVPK30、甘羟铝、甘油加入量分别为2.0g、1.0g、0.15g、8g。由于评价指标中掺和了主观因素评价，因此单用较重要的初黏力作為评分结果，正交结果分析得到最佳工艺为A1B2C1D2，跟综合评价分析结果一样。故该评价可靠，可排除人为主观差异导致的误差。
2.5 验证试验
按照正交实验优选出来的最佳工艺，在此条件下平行操作三次，其详细结果见表4。
3 结论
正交试验结果表明，NP800、PVPK30、甘羟铝、甘油加入量分别为2.0g、1.5g、0.15g、8g结合预实验结果浸膏粉：2g（浸膏粉：原药材=1：15）、水：18g、酒石酸：为甘羟铝的2倍，为最佳该天灸巴布剂的配方选择，制得的天灸巴布剂初黏力，持黏力和个体感观评分良好，可反复贴、易涂布、无残留、方便使用的优点。
4 讨论
基质处方研究是巴布剂研究的基础，基质中各种不同的物质，其性质和作用都不同，聚丙烯酸钠NP800作为骨架材料，聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30）为增黏剂，甘油为保湿剂，甘羟铝为交联剂，酒石酸为交联调节剂。其中交联剂的作用跟巴布剂的黏附性能有直接的关系，实验结果表明，加入量过多，则基质交联过度，膏体较硬，黏性降低甚至没有黏性。
中药因其成分复杂，其加入量与加入形式对巴布剂的性能具有很大的影响，考虑天灸的用药量，折算出提取物的用量，合适调节巴布剂基质配方及用量，使得巴布剂既不因载药量过大而影响性状，又不因载药量过小而无法发挥疗效。本实验以超微粉作为中药的加入形式，先均匀与先与NP800和甘羟铝混合加入甘油中，使基质与药物充分混合，有较好的相容性，并且能满足巴布剂的黏性要求。
本实验通过优化交联剂、增黏剂、保湿剂以及骨架的配比，可制得性能良好、方便适用的巴布剂，除了考察基质配方的研究外，还应考察透皮促进剂等因素的影响，这些还有待进一步研究。
参考文献
[1] 周晖，王东凯.正交实验法优选巴布剂基质配方的研究[J].中国现代应用药学杂志，2006，23（8）：776-777.
[2] 洪旭初，王素华，徐顺贵，等.三伏贴治疗支气管哮喘的疗效评价与机制探讨[J].福建中医学院学报，2009，19（6）：48-50.
[3] 李玲慧，黄海波，楼步青，等.正交实验法优选双黄巴布剂的基质配方[J].现代中药研究与实践，2010，2（3）：55-57.
[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].一部.北京：化学工业出版社，2010：附录74-75.
[5] 白才堂，吕竹芬，谢清春，等.正交试验优选竭红跌打巴布剂基质处方[J].中国药房，2011，22（31）：2911-2913.
[6] 吕研，齐红.正交试验法优选中药巴布剂基质配方[J].齐鲁药事，2006，2 （25）：114-115.
[7] 薛瑞民，张丽锋，张敏，等.正交试验优化复方黄芩巴布剂的制备工艺[J].中国药物与临床.2007.7（6）：456-457.
[8] 刘方艺，谢友良，蒋东旭，等。正交设计法优化经络贴巴布剂基质配方研究[J].中国医药导报，2011，8（10）：68-70.
【关键词】天灸；巴布剂；基质；正交试验
【中图分类号】R94 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2014）05-3122-02
巴布剂是一种外用贴膏剂，通过将药材提取物、药材或化学药物与水溶性高分子材料或亲水性基质混合制得。与其他外用贴剂不同，巴布剂存在容量高、载药量大、释药平衡、稳定的特点，此外还具有良好的保湿性，易软化角质层，有利于药物的头皮吸收，且不易产生过敏现象。因此， 巴布剂是一种具有广阔发展前景的外用制剂[1]。目前，支气管哮喘、慢性支气管炎与过敏性鼻炎均为临床上常见的呼吸系统疾病，发病率高达10%，且发病率均有逐年增加的趋势。针对目前市场治疗该些疾病的药物，长期使用會导致呼吸系统、血液系统、肾功能损害等严重的不良反应，同时还易发生耐药性，此外很多药物根本就是治标不治本。因此，选择疗效好、不易复发、不良反应少的治疗方法与治疗药物尤为必要，其中天灸疗法就是其中一种[2]。由于天灸疗法的使用过程较麻烦，且使用不方便，药物有残留的问题，本实验立据于《张氏医通》的哮喘方，选取白芥子、细辛、甘遂、延胡索四位中药，采用现代制剂技术制得天灸巴布剂，即哮喘巴布穴位贴。运用中医处方结合现代制剂技术研制天灸巴布剂，本实验通过对天灸巴布剂的基质处方进行筛选研究，为开发有效治疗该类疾病的药物提供可靠的科研数据。
材料与仪器
1.1 材料 中药浸膏粉（自制）；聚丙烯酸钠NP800（日本协和化工株式会社）、甘羟铝（日本协和化工株式会社），聚乙烯吡咯烷酮K90（博爱新开源制药股份有限公司），酒石酸（天津市福晨化学试剂厂，分析纯），甘油（天津市富宇精细化工有限公司，分析纯），无水乙醇（天津市富宇精细化工有限公司，分析纯）
1.2 仪器PL602-L型电子天平（梅特勒-托利多），CNY-1型初黏性测试仪、CNY-2A型持黏性测试仪（济南兰光机电技术有限公司），ST-1型水凝胶涂布机（温州皓丰机械有限公司），RE-52A型旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂），HA-4型恒温水浴锅（常州澳华仪器有限公司）。
2. 方法与结果
2.1 中药浸膏粉的制备 此天灸巴布剂中药处方来源于《张氏医通》卷四，芥子碱，甘遂，延胡索，细辛加入了分别是10g，5g，10g，5g。经粉碎后，按处方量称取药材，加入6倍量70%的乙醇提取2次，每次1h，过滤至无沉淀物出现，合并提取液，旋转蒸发为固体，磨成微粉，备用。
2.2 天灸巴布剂的检测方法 巴布剂基质不仅要具有一定的黏性， 还应具有可涂展性、均匀性、柔软性，在巴布剂的各项指标中初黏力较持黏力重要，且在一定范围内初黏力越大越好；而感官指标关系到患者的切身感受直接影响产品的整体评价，故和初黏力同等重要。根据文献叙述，制定权重系数为初黏力：持黏力：感官指标=4：2：4[3]。
2.2.1 初黏力测定方法 参照2010年版《中国药典》附录ⅫE贴膏剂黏附力测定法第一法[4]。取天灸巴布剂除去防黏层，置于与水平面成30°倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用透明胶带覆盖，中间留出5cm膏面，将不同规格的钢球自斜面顶端自由滚下，记录黏住的钢球质量。同一样品重复测定3次，以3次均能黏住的钢球号为准。检测结果中以测得的最大值为满分4分，其余与之相比计算得分。
2.2.2 持黏力测定方法 参照2010年版《中国药典》附录ⅫE贴膏剂黏附力测定法第二法[4]。持黏力测试装置由试验架、试验板、压辊和加载板组成。实验前将试验板和加载板用无水乙醇擦洗干净后，取裁剪成3cm×8cm的样品纵向黏贴在紧挨着的试验板和加载板的中部，用压辊在供试品上来回滚压三次，供试品黏贴在板上后，放置20min，固定于试验架上，挂上70g的砝码，用秒表记录供试品从试验板上脱落的时间，取三次测试的算术平均值。检测结果中以测得的最大值为满分2分，其余与之相比计算得分。
2.2.3 综合感观评分方法[5]（1）涂展性：用涂布器涂布时，抛锚性好，膏体均匀不断条。易涂布者且不断条为1分，大面积溢出背衬或无法涂布者为0分；（2）均匀性：指所制备的膏体均匀、稠度适宜，涂布在无纺布上无颗粒状、粗丝状胶团、细腻、薄厚一致。完全符合者1分，膏体表面凹凸不平或有明显结块为0分；（3）皮肤追随性：该项指标是借鉴日本评价巴布剂的方法，将成型巴布剂贴于成年男性手腕背部，用力甩10下，不脱落者为1分；（4）反复揭帖性与皮肤残留：将成型巴布剂反复揭开、黏贴于手腕背部，重复3次，揭开或黏贴的间隔为5min。第三次黏贴于背部后大力甩10下不脱落且每次揭帖后均无基质残留在皮肤者为1分，四种感观指标按性能均可分为六等级：0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0分。感官指标由三人测试结果取均值。总分4分，四项之和记为感官综合评分。
2.3 天灸巴布剂的制备方法[5-8] 在预实验基础上，初步确定骨架材料选择聚丙烯酸钠NP800，增黏剂选择聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30），保湿剂为甘油，交联剂为甘羟铝。因处方中各辅料的添加顺序及方式对巴布剂的成型有较大影响。现将所有辅料分为2部分。先将配方量的NP800、甘羟铝、中药浸膏粉依次加入甘油中混合均匀作为Ⅰ相；称取配方量的酒石酸溶解于水中制成酒石酸溶液，再混入配方量的PVPK30，搅拌使之溶解完全，作为Ⅱ相；将Ⅱ相分次缓慢滴入Ⅰ相，边滴加边搅拌，直至成交联状，取出立即涂布，即得天灸巴布剂。 2.4 正交试验设计优选最佳处方 在预实验基础上，基本确定浸膏粉2g；浸膏粉：原药材=1：15）、水（18g）、酒石酸（甘羟铝的2倍量）的量，实验主要考察不同量的NP800、PVPK30、甘羟铝及甘油对巴布剂初黏力，持黏力，以及感官指标的影响，每个因素设立三个水平，设计L9（34）正交试验，因素水平表见表1。
从分析结果中可以看出，四个基质因素对天灸巴布剂影响存在差别，其影响大小顺序为：甘羟铝>甘油> PVPK30> NP800。而方差分析中表示甘羟铝对该实验的影响有显著性差异，其余三个因素均没有显著性，因此根据各因素的K值来评价影响最大的水平，即该正交实验优选出最佳工艺为A1B2C1D2即NP800、PVPK30、甘羟铝、甘油加入量分别为2.0g、1.0g、0.15g、8g。由于评价指标中掺和了主观因素评价，因此单用较重要的初黏力作為评分结果，正交结果分析得到最佳工艺为A1B2C1D2，跟综合评价分析结果一样。故该评价可靠，可排除人为主观差异导致的误差。
2.5 验证试验
按照正交实验优选出来的最佳工艺，在此条件下平行操作三次，其详细结果见表4。
3 结论
正交试验结果表明，NP800、PVPK30、甘羟铝、甘油加入量分别为2.0g、1.5g、0.15g、8g结合预实验结果浸膏粉：2g（浸膏粉：原药材=1：15）、水：18g、酒石酸：为甘羟铝的2倍，为最佳该天灸巴布剂的配方选择，制得的天灸巴布剂初黏力，持黏力和个体感观评分良好，可反复贴、易涂布、无残留、方便使用的优点。
4 讨论
基质处方研究是巴布剂研究的基础，基质中各种不同的物质，其性质和作用都不同，聚丙烯酸钠NP800作为骨架材料，聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30）为增黏剂，甘油为保湿剂，甘羟铝为交联剂，酒石酸为交联调节剂。其中交联剂的作用跟巴布剂的黏附性能有直接的关系，实验结果表明，加入量过多，则基质交联过度，膏体较硬，黏性降低甚至没有黏性。
中药因其成分复杂，其加入量与加入形式对巴布剂的性能具有很大的影响，考虑天灸的用药量，折算出提取物的用量，合适调节巴布剂基质配方及用量，使得巴布剂既不因载药量过大而影响性状，又不因载药量过小而无法发挥疗效。本实验以超微粉作为中药的加入形式，先均匀与先与NP800和甘羟铝混合加入甘油中，使基质与药物充分混合，有较好的相容性，并且能满足巴布剂的黏性要求。
本实验通过优化交联剂、增黏剂、保湿剂以及骨架的配比，可制得性能良好、方便适用的巴布剂，除了考察基质配方的研究外，还应考察透皮促进剂等因素的影响，这些还有待进一步研究。
参考文献
[1] 周晖，王东凯.正交实验法优选巴布剂基质配方的研究[J].中国现代应用药学杂志，2006，23（8）：776-777.
[2] 洪旭初，王素华，徐顺贵，等.三伏贴治疗支气管哮喘的疗效评价与机制探讨[J].福建中医学院学报，2009，19（6）：48-50.
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[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].一部.北京：化学工业出版社，2010：附录74-75.
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[7] 薛瑞民，张丽锋，张敏，等.正交试验优化复方黄芩巴布剂的制备工艺[J].中国药物与临床.2007.7（6）：456-457.
[8] 刘方艺，谢友良，蒋东旭，等。正交设计法优化经络贴巴布剂基质配方研究[J].中国医药导报，2011，8（10）：68-70.