论文部分内容阅读
【摘 要】糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，严重的影响着患者的日常生活，临床上常用的治疗方法包括控制血糖、调节脂代谢、营养神经、改善微循环等，本文就目前DPN的治疗方法作一综述。
【关键词】糖尿病；周围神经病变；治疗
【中图分类号】R587 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）02-0216-02
糖尿病（DM）是一个主要的全球健康问题，影响了超过9%的世界人口[1]。糖尿病及其并发症会对患者的生活质量产生很多负面影响。糖尿病周围神经病变（diabetes peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最严重的致残性并发症之一。研究发现，多达一半的糖尿病患者患有周围神经病变。近年来，随着全球临床医学事业的不断发展，涌现不少能明确改善糖尿病周围神经病变症状的治疗方法。本文旨在总结糖尿病周围神经病变的治疗方法，将近年国内外研究进展作综述。
1 生活干预
糖尿病周围神经病变严重影响着糖尿病患者的生活质量。有研究表明[2]，有氧運动及抗阻力运动可有效改善胰岛素敏感性，并能有效改善神经纤维脱髓鞘、轴突变性及再生从密度，从而改善神经传导功能及神经传导速度。有氧运动最常见的为慢跑，骑自行车，抗阻力运动有俯卧撑、举哑铃等。
糖尿病周围神经病变可引起本体感觉差，行走速度慢，歩长缩短、肌力下降，静、动平衡控制欠佳。DPN患者较普通人更易发生跌倒、摔伤，严重者可致骨折，而平衡训练则在这方面发挥着关键作用。Hung， E等人在研究中发现，平衡训练、跑步机训练、强化训练，均可在一定程度上使得DPN患者的静态姿势控制得到改善。有研究表明[3]，低维生素D水平与65岁糖尿病患者患DPN的几率正相关，且可作为该人群DPN的预测指标，故65岁以上的DM患者常规补充维生素D是有效预防DPN的措施。
2 病因治疗
2.1 控制血糖，严格控制血糖是延缓DPN的进展的重要策略。也有学者认为[4]，血糖的迅速和大幅度降低可能导致急性疼痛性神经病。同时有研究表明，一天之内血糖波动幅度增加是DPN的独立危险因素[5]。在预防DPN并发症方面，尽管强化血糖控制并不比2型糖尿病的标准控制更能预防足溃疡，但它能预防下肢截肢，强化血糖控制需严密监测血糖，预防低血糖发生风险。积极控制血糖，降低糖化血红蛋白、降低血糖波动可有效控制DPN的发生发展。
2.2 降压、调脂，高血压、高血脂是DPN发生的相关危险因素，选用合适的降压药，调脂药物能有效避免心脑血管意外。在DPN患者选用降压药时，可选用钙离子拮抗药、血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗药、血管紧张素转换酶抑制剂钙通道阻滞剂，以上药物不仅可控制血压，且均可在一定程度改善外周微循环，研究发现尼莫地平用于DPN患者，在降压同时可明显改善周围神经病变症状，且十分安全。
2.3 改善循环，部分学者研究发现，DPN的发生与糖尿病周围血管病变引起的循环不畅，从而导致神经纤维缺血、缺氧有关。
前列地尔E1是一类常用的血管扩张剂，通过激活多种酶的活性，抑制平滑肌细胞的游离CA+，抑制去甲肾上腺素的释放，从而扩张血管、抗血小板聚集，改善微循环和营养神经，改善神经传导速度。
阿司匹林，通过抑制炎症因子合成，起到抗炎作用，还可调节体温中枢，改善外周微循环，且能够抗血小板聚集，改善血液粘稠度，降低DPN患者心脑血管风险。
盐酸法舒地尔，通过加强蛋白酶的活性，改善内皮细胞功能，改善微血管循环，促进受损神经组织的修复及再生，抑制炎性因子、氧自由基的产生等多个方面治疗DPN。联合小牛血去蛋白效果更佳。
2.4 抗氧化应激，DPN发病机制复杂，而大多数学者统一认可的抗氧化应激为DPN重要的发病机制之一。选择抗氧化药物在DPN患者的治疗中至关重要。
α-硫辛酸，是临床常使用的DPN治疗药物，作为一类氧化剂，能够有效的抑制过氧化机制，并能减轻DPN患者的神经性疼痛。
维生素和微量元素，有大量研究表明[6]，维生素C、E、β-胡萝卜素、硒、锌均具有一定抗氧化作用。
依达拉奉，是常见的氧自由基清除剂，通过抑制过氧化保护神经细胞，组织神经损伤。临床应用有效率较高，联合甲钴胺、依帕司他等药物均能提高治疗效果。
2.5 营养、修复神经
甲钴胺，可直接进入神经细胞并修复受损神经，同时也参与轴突的形成。有研究表明，应用甲钴胺的DPN患者1月后肌电图检查结果便有明显改善。
小牛血去蛋白，其主要成分磷酸肌醇寡糖，可改善胰岛素抵抗和能量代谢，能有效改善DPN患者的神经痛及麻木症状，并在改善四肢麻木方面优于甲钴胺。
神经生长因子，国外实验室研究表明[7]，神经生长因子治疗可改善DPN大鼠的骨髓感觉神经支配，有利于改善周围性缺血的发生。有研究发现神经生长因子应用于临床周围神经病变患者效果良好，能有效降低患者长期卧床、瘫痪几率。
2.6 调节代谢
依帕司他，改善周围循环，加快神经传导速度；同时可降低DNA氧化损伤标志8-Ohd G，降低氧化应激，从根本上预防神经损伤。
肌醇，肌醇代谢紊乱是DPN的重要发病机制，DPN患者细胞内肌醇含量明显低于普通人，直接口服肌醇能改善神经细胞功能，及神经传导速度。
其他还有糖基化产物抑制剂 （advance glycation end products， AGEs）如氨基胍、己酮可可碱，还有N-乙酰基-L-肉毒碱均在临床试验中获得了较好的疗效。
3 对症治疗
我们发现DPN患者可表现为糖尿病引起的周围神经性疼痛，包括自发性疼痛、机械过敏/异位性疼痛、感觉异常以及明显的热痛觉减退，事实上，这种疼痛对一些患者来说可能导致抑郁症。 3.1 抗惊厥药：
普瑞巴林，在一定程度上能有效改善DPN患者的中、重度疼痛及睡眠情况[31]。临床研究表明，使用普瑞巴林的DPN患者的VAS评分降低幅度优于加巴喷丁，证明普瑞巴林在治疗痛性DPN患者时，镇痛效果更佳。
加巴喷丁，是临床常用的DPN患者常用的抗癫痫药，随着使用时间的增加，药物剂量需不断增加，但不良反应的发生率却并不会因此上升。
3.2 三环类抗抑郁药（TCAs）
阿米替林，现已成为DPN的二线用药，在抗抑郁的同时缓解患者的疼痛不适，镇痛效果优于甲钴胺。国外临床研究表明[8]， TCAs或γ-aminobutyric酸（GABA）类似物增加DPN患者跌倒和骨折的风险。此类药物常用的还有丙米嗪及去甲替林，由于该药物的抗胆碱能作用，在老年DPN患者使用时易引起心血管风险，故不轻易使用此类药物，若一线药物效果较差，可选用去甲替林，抗胆碱能效果较轻。
3.3 选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂
度洛西林和文拉法辛，能有效能够大脑及脊髓中去甲肾上腺素浓度，用于中枢性镇痛。有研究表明[9]，度洛西林临床治疗疗效与加巴喷丁相似，但治疗过程中，度洛西林安全性更高，不良反應发生率较低。
3.4 阿片类镇痛药 ，在多种药物治疗效果较差时，也可选用阿片类镇痛药，如吗啡、曲马多等，该类药物能有效缓解神经痛。但由于该类药物副作用多，有较强依赖性，临床上不推荐常规使用。
4 其他治疗
经皮电神经刺激（TENS），是近年来新型的治疗DPN的方法。该方法通过经皮肤导入限定低频电流，提高局部痛阈，改善轴浆流动，改善微循环，诱导神经纤维的修复。有研究表明，在减轻疼痛方面，单用经皮神经电刺激并不比安慰剂更有效，而且研究都是短期的。我们认为经皮神经电刺激的证据强度较低，且TENS具有多种电刺激方式，具体每种电刺激方式的疗效及安全性尚不明确。
周围神经减压术，顽固性痛性DPN患者，在药物治疗无效时可选用周围神经减压术，常用的手术方式根据神经受累情况分为正中神经、尺神经显微减压术和腓总神经、腓深神经、胫神经减压术。国内多项临床研究表明，该方法可有效缓解麻木、疼痛等神经卡压症状，且能明显降低截肢率。
重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，有研究表明，DPN患者的发病机制中，免疫损伤起到了一定的作用。在DPN的大鼠的模型中，发现TNF-α存在，应用TNF-α抑制剂重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白可缓解DPN临床症状。
干细胞移植，国外有研究表明[44]，应用干细胞或祖细胞治疗DPN可促进肌纤维、毛细血管增生，细胞疗法可选用胚胎干细胞、诱导多能干细胞、骨髓来源单核细胞等。干细胞移植科改善受损神经的传导速度，能有效治疗糖尿病周围神经病变。不同干细胞治疗DPN的具体疗效不相同，需要更大量的临床研究来证实。
其他还有脊髓刺激、物理疗法（温热疗法、寒冷疗法、水疗、光疗等）、红外线治疗仪、高压氧治疗、低频超声等多种辅助治疗方式，均对DPN患者有显著疗效。
综合上述的治疗方案，DPN患者在治疗过程中不能单一使用某一种治疗方案，应针对患者具体情况，制定个性化的治疗方案。联合治疗在各个研究表明效果大部分都是优于单药治疗的。在治疗DPN患者时，缓解症状，延缓病情发展，降低截肢率是首要任务。
参考文献
[1]Frank T， Nawroth P， Kuner R. Structure-function relationships in peripheral nerve contributions to diabetic peripheral neuropathy[J]. Pain， 2019， 160 Suppl 1： S29-s36.
[2]王燕. 运动疗法在糖尿病周围神经病变治疗中的研究进展[J]. 中国老年学杂志， 2018， 38（17）： 4350-4351.
[3]Djouhri L， Malki M， Zeidan A， et al. Activation of Kv7 channels with the anticonvulsant retigabine alleviates neuropathic pain behaviour in the streptozotocin rat model of diabetic neuropathy[J]. J Drug Target， 2019： 1-25.
[4]糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志， 2018， 24（08）： 561-567.
[5]陆建宏. 尼莫地平治疗糖尿病周围神经病变63例[J]. 中国药业， 2012， 21（09）： 53.
[6]黄莉， 闫文珍， 段大航. 维生素C对糖尿病肾病的治疗作用概述[J] 中国民康医学， 2008， （12）： 1354+1363.
[7]Dang Z， Avolio E， Albertario A， et al. Nerve growth factor gene therapy improves bone marrow sensory innervation and nociceptor-mediated stem cell release in a mouse model of type 1 diabetes with limb ischaemia[J]. Diabetologia， 2019.
[8]Randolph A C， Lin Y L， Volpi E， et al. Tricyclic Antidepressant and/or γ-Aminobutyric Acid-Analog Use Is Associated With Fall Risk in Diabetic Peripheral Neuropathy[J]. J Am Geriatr Soc， 2019.
[9]Jeong J-O， Kim M-O， Kim H， et al. Dual Angiogenic and Neurotrophic Effects of Bone Marrow–Derived Endothelial Progenitor Cells on Diabetic Neuropathy %J Circulation[J]， 2009， 119（5）.
【关键词】糖尿病；周围神经病变；治疗
【中图分类号】R587 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）02-0216-02
糖尿病（DM）是一个主要的全球健康问题，影响了超过9%的世界人口[1]。糖尿病及其并发症会对患者的生活质量产生很多负面影响。糖尿病周围神经病变（diabetes peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最严重的致残性并发症之一。研究发现，多达一半的糖尿病患者患有周围神经病变。近年来，随着全球临床医学事业的不断发展，涌现不少能明确改善糖尿病周围神经病变症状的治疗方法。本文旨在总结糖尿病周围神经病变的治疗方法，将近年国内外研究进展作综述。
1 生活干预
糖尿病周围神经病变严重影响着糖尿病患者的生活质量。有研究表明[2]，有氧運动及抗阻力运动可有效改善胰岛素敏感性，并能有效改善神经纤维脱髓鞘、轴突变性及再生从密度，从而改善神经传导功能及神经传导速度。有氧运动最常见的为慢跑，骑自行车，抗阻力运动有俯卧撑、举哑铃等。
糖尿病周围神经病变可引起本体感觉差，行走速度慢，歩长缩短、肌力下降，静、动平衡控制欠佳。DPN患者较普通人更易发生跌倒、摔伤，严重者可致骨折，而平衡训练则在这方面发挥着关键作用。Hung， E等人在研究中发现，平衡训练、跑步机训练、强化训练，均可在一定程度上使得DPN患者的静态姿势控制得到改善。有研究表明[3]，低维生素D水平与65岁糖尿病患者患DPN的几率正相关，且可作为该人群DPN的预测指标，故65岁以上的DM患者常规补充维生素D是有效预防DPN的措施。
2 病因治疗
2.1 控制血糖，严格控制血糖是延缓DPN的进展的重要策略。也有学者认为[4]，血糖的迅速和大幅度降低可能导致急性疼痛性神经病。同时有研究表明，一天之内血糖波动幅度增加是DPN的独立危险因素[5]。在预防DPN并发症方面，尽管强化血糖控制并不比2型糖尿病的标准控制更能预防足溃疡，但它能预防下肢截肢，强化血糖控制需严密监测血糖，预防低血糖发生风险。积极控制血糖，降低糖化血红蛋白、降低血糖波动可有效控制DPN的发生发展。
2.2 降压、调脂，高血压、高血脂是DPN发生的相关危险因素，选用合适的降压药，调脂药物能有效避免心脑血管意外。在DPN患者选用降压药时，可选用钙离子拮抗药、血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗药、血管紧张素转换酶抑制剂钙通道阻滞剂，以上药物不仅可控制血压，且均可在一定程度改善外周微循环，研究发现尼莫地平用于DPN患者，在降压同时可明显改善周围神经病变症状，且十分安全。
2.3 改善循环，部分学者研究发现，DPN的发生与糖尿病周围血管病变引起的循环不畅，从而导致神经纤维缺血、缺氧有关。
前列地尔E1是一类常用的血管扩张剂，通过激活多种酶的活性，抑制平滑肌细胞的游离CA+，抑制去甲肾上腺素的释放，从而扩张血管、抗血小板聚集，改善微循环和营养神经，改善神经传导速度。
阿司匹林，通过抑制炎症因子合成，起到抗炎作用，还可调节体温中枢，改善外周微循环，且能够抗血小板聚集，改善血液粘稠度，降低DPN患者心脑血管风险。
盐酸法舒地尔，通过加强蛋白酶的活性，改善内皮细胞功能，改善微血管循环，促进受损神经组织的修复及再生，抑制炎性因子、氧自由基的产生等多个方面治疗DPN。联合小牛血去蛋白效果更佳。
2.4 抗氧化应激，DPN发病机制复杂，而大多数学者统一认可的抗氧化应激为DPN重要的发病机制之一。选择抗氧化药物在DPN患者的治疗中至关重要。
α-硫辛酸，是临床常使用的DPN治疗药物，作为一类氧化剂，能够有效的抑制过氧化机制，并能减轻DPN患者的神经性疼痛。
维生素和微量元素，有大量研究表明[6]，维生素C、E、β-胡萝卜素、硒、锌均具有一定抗氧化作用。
依达拉奉，是常见的氧自由基清除剂，通过抑制过氧化保护神经细胞，组织神经损伤。临床应用有效率较高，联合甲钴胺、依帕司他等药物均能提高治疗效果。
2.5 营养、修复神经
甲钴胺，可直接进入神经细胞并修复受损神经，同时也参与轴突的形成。有研究表明，应用甲钴胺的DPN患者1月后肌电图检查结果便有明显改善。
小牛血去蛋白，其主要成分磷酸肌醇寡糖，可改善胰岛素抵抗和能量代谢，能有效改善DPN患者的神经痛及麻木症状，并在改善四肢麻木方面优于甲钴胺。
神经生长因子，国外实验室研究表明[7]，神经生长因子治疗可改善DPN大鼠的骨髓感觉神经支配，有利于改善周围性缺血的发生。有研究发现神经生长因子应用于临床周围神经病变患者效果良好，能有效降低患者长期卧床、瘫痪几率。
2.6 调节代谢
依帕司他，改善周围循环，加快神经传导速度；同时可降低DNA氧化损伤标志8-Ohd G，降低氧化应激，从根本上预防神经损伤。
肌醇，肌醇代谢紊乱是DPN的重要发病机制，DPN患者细胞内肌醇含量明显低于普通人，直接口服肌醇能改善神经细胞功能，及神经传导速度。
其他还有糖基化产物抑制剂 （advance glycation end products， AGEs）如氨基胍、己酮可可碱，还有N-乙酰基-L-肉毒碱均在临床试验中获得了较好的疗效。
3 对症治疗
我们发现DPN患者可表现为糖尿病引起的周围神经性疼痛，包括自发性疼痛、机械过敏/异位性疼痛、感觉异常以及明显的热痛觉减退，事实上，这种疼痛对一些患者来说可能导致抑郁症。 3.1 抗惊厥药：
普瑞巴林，在一定程度上能有效改善DPN患者的中、重度疼痛及睡眠情况[31]。临床研究表明，使用普瑞巴林的DPN患者的VAS评分降低幅度优于加巴喷丁，证明普瑞巴林在治疗痛性DPN患者时，镇痛效果更佳。
加巴喷丁，是临床常用的DPN患者常用的抗癫痫药，随着使用时间的增加，药物剂量需不断增加，但不良反应的发生率却并不会因此上升。
3.2 三环类抗抑郁药（TCAs）
阿米替林，现已成为DPN的二线用药，在抗抑郁的同时缓解患者的疼痛不适，镇痛效果优于甲钴胺。国外临床研究表明[8]， TCAs或γ-aminobutyric酸（GABA）类似物增加DPN患者跌倒和骨折的风险。此类药物常用的还有丙米嗪及去甲替林，由于该药物的抗胆碱能作用，在老年DPN患者使用时易引起心血管风险，故不轻易使用此类药物，若一线药物效果较差，可选用去甲替林，抗胆碱能效果较轻。
3.3 选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂
度洛西林和文拉法辛，能有效能够大脑及脊髓中去甲肾上腺素浓度，用于中枢性镇痛。有研究表明[9]，度洛西林临床治疗疗效与加巴喷丁相似，但治疗过程中，度洛西林安全性更高，不良反應发生率较低。
3.4 阿片类镇痛药 ，在多种药物治疗效果较差时，也可选用阿片类镇痛药，如吗啡、曲马多等，该类药物能有效缓解神经痛。但由于该类药物副作用多，有较强依赖性，临床上不推荐常规使用。
4 其他治疗
经皮电神经刺激（TENS），是近年来新型的治疗DPN的方法。该方法通过经皮肤导入限定低频电流，提高局部痛阈，改善轴浆流动，改善微循环，诱导神经纤维的修复。有研究表明，在减轻疼痛方面，单用经皮神经电刺激并不比安慰剂更有效，而且研究都是短期的。我们认为经皮神经电刺激的证据强度较低，且TENS具有多种电刺激方式，具体每种电刺激方式的疗效及安全性尚不明确。
周围神经减压术，顽固性痛性DPN患者，在药物治疗无效时可选用周围神经减压术，常用的手术方式根据神经受累情况分为正中神经、尺神经显微减压术和腓总神经、腓深神经、胫神经减压术。国内多项临床研究表明，该方法可有效缓解麻木、疼痛等神经卡压症状，且能明显降低截肢率。
重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，有研究表明，DPN患者的发病机制中，免疫损伤起到了一定的作用。在DPN的大鼠的模型中，发现TNF-α存在，应用TNF-α抑制剂重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白可缓解DPN临床症状。
干细胞移植，国外有研究表明[44]，应用干细胞或祖细胞治疗DPN可促进肌纤维、毛细血管增生，细胞疗法可选用胚胎干细胞、诱导多能干细胞、骨髓来源单核细胞等。干细胞移植科改善受损神经的传导速度，能有效治疗糖尿病周围神经病变。不同干细胞治疗DPN的具体疗效不相同，需要更大量的临床研究来证实。
其他还有脊髓刺激、物理疗法（温热疗法、寒冷疗法、水疗、光疗等）、红外线治疗仪、高压氧治疗、低频超声等多种辅助治疗方式，均对DPN患者有显著疗效。
综合上述的治疗方案，DPN患者在治疗过程中不能单一使用某一种治疗方案，应针对患者具体情况，制定个性化的治疗方案。联合治疗在各个研究表明效果大部分都是优于单药治疗的。在治疗DPN患者时，缓解症状，延缓病情发展，降低截肢率是首要任务。
参考文献
[1]Frank T， Nawroth P， Kuner R. Structure-function relationships in peripheral nerve contributions to diabetic peripheral neuropathy[J]. Pain， 2019， 160 Suppl 1： S29-s36.
[2]王燕. 运动疗法在糖尿病周围神经病变治疗中的研究进展[J]. 中国老年学杂志， 2018， 38（17）： 4350-4351.
[3]Djouhri L， Malki M， Zeidan A， et al. Activation of Kv7 channels with the anticonvulsant retigabine alleviates neuropathic pain behaviour in the streptozotocin rat model of diabetic neuropathy[J]. J Drug Target， 2019： 1-25.
[4]糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志， 2018， 24（08）： 561-567.
[5]陆建宏. 尼莫地平治疗糖尿病周围神经病变63例[J]. 中国药业， 2012， 21（09）： 53.
[6]黄莉， 闫文珍， 段大航. 维生素C对糖尿病肾病的治疗作用概述[J] 中国民康医学， 2008， （12）： 1354+1363.
[7]Dang Z， Avolio E， Albertario A， et al. Nerve growth factor gene therapy improves bone marrow sensory innervation and nociceptor-mediated stem cell release in a mouse model of type 1 diabetes with limb ischaemia[J]. Diabetologia， 2019.
[8]Randolph A C， Lin Y L， Volpi E， et al. Tricyclic Antidepressant and/or γ-Aminobutyric Acid-Analog Use Is Associated With Fall Risk in Diabetic Peripheral Neuropathy[J]. J Am Geriatr Soc， 2019.
[9]Jeong J-O， Kim M-O， Kim H， et al. Dual Angiogenic and Neurotrophic Effects of Bone Marrow–Derived Endothelial Progenitor Cells on Diabetic Neuropathy %J Circulation[J]， 2009， 119（5）.