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【关键词】 系统性硬化症;高血压;原发性
中图分类号：R593.2 文献标志码：B DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.02.017
高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的心血管综合征，分为原发性高血压和继发性高血压。结缔组织疾病是引起继发性高血压的少见病因之一，而系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）更是罕见。SSc是临床上以局限性或者弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的结缔组织疾病，起病隐匿，约80%患者首发症状是雷诺现象且早于本病的其他表现如关节炎、内脏受累几个月甚至10余年，皮肤病变是本病的标志性改变，一旦出现肺脏、肾脏病变易致死亡。但因其典型表现出现较晚或者缺乏，这为该病的早期诊断带来巨大的困难与挑战。SSc可影响心、肺、肾和消化道等功能[1]，是致死率最高的结缔组织疾病。本病例是临床罕见的SSc合并原发性高血压，早期成功诊断可取得了较好的疗效，现报道如下。
1 病例介绍 患者，女性，56岁，以“间断头晕、头痛12年，面部水肿半年”为主诉于2020年3月18日入院。12年前无明显诱因出现头晕、头痛，为间断性，无心悸气短，无全身乏力，无视物模糊或重影等其他症状，测血压180/106 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），曾以“高血压”进行继发性高血压病因排查诊断为原发性高血压，服用“左旋氨氯地平片5 mg，qd，美托洛尔片12.5 mg，bid”后测血压达标， 无不适症状。半年前突然出现面部水肿，呈非凹陷性，以额部及面颊部显著，双手背肿胀，无雷诺现象，无关节疼痛，无活动后胸闷气短，吞咽食物时无发噎感及胃部灼热感，无腰背部酸困或疼痛，无眼干或/和口干，无尿频，无泡沫尿等其他症状，测血压165/100 mmHg，以“围绝经期综合征”予以中医药治疗后症状无改善，且血压波动较大，仍继续服用上述降压药。为进一步诊治入我院，门诊以“高血压病”收入我科。发病以来，神志清，精神可，飲食、睡眠可，大小便均正常，近期无进行性体重下降。父亲有高血压史。体格检查：T 36.5℃， P 82次/分，R 18次/分，BP 160/96 mmHg，无贫血貌，无面具脸，额部、眉间及面颊部皮肤纹理变浅，面部为非凹陷性水肿，面部皮肤弹性下降，提捏困难，颈部及脐周血管未闻及吹风样杂音。心肺腹部无异常，四肢关节无畸形及肿痛，双下肢无水肿。神经系统查体无阳性体征。实验室检查：继发性高血压病因的各项检查结果均在正常范围，血常规、凝血功能、肝肾功能、血脂、血尿酸、尿常规及24小时尿蛋白定量、血管炎四项均正常，抗核抗体谱中抗Scl-70抗体（+++），抗Ro-52 （+），抗dsDNA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗RNP抗体、抗着丝点抗体等为阴性，免疫功能T淋巴细胞亚群中T淋巴细胞 CD4+淋巴细胞百分比43.8%，CD8+ 淋巴细胞百分比63.5%，CD4+/CD8+ 为0.83;动态血压中24 h平均血压144/78 mmHg，心率76次/分，白天平均血压144/79 mmHg，心率77次/分，夜间平均血压146/81 mmHg，心率74次/分;眼底检查结果双眼视网膜动脉硬化2期;动脉功能、多导睡眠监测、心脏和颈部血管超声、胸部CT以及双侧肾上腺和肾动脉CT（平扫+增强）均未见异常。依据病史、临床表现与相关检查结果临床诊断：（1）SSc（肿胀期）;（2）原发性高血压、高血压性眼底病变。给予非洛地平缓释片10 mg，qd联合阿罗洛尔片10 mg，qd调控血压，强的松片30 mg，qd联合甲氨蝶呤片15 mg，qw调节机体免疫以减轻症状，骨化三醇胶丸预防骨质疏松等对症支持治疗。起初血压维持在150/94 mmHg以上且波动较大，偶有恶心、胃部不适，无呕吐等症状，此时的血压较高且波动大、恶心等症状均与糖皮质激素和免疫抑制剂副作用有关，予以厄贝沙坦片150 mg，qd加强降压后，血压平稳达标，服用奥美拉唑肠溶胶囊等治疗后症状消失，目前仍在继续治疗中。出院1个月后复诊，血压控制可，化验血常规中白细胞、血小板计数均正常，凝血功能、肝肾功能、电解质、尿蛋白定量等均在正常范围，继续定期随访。
2 讨 论
SSc，曾称硬皮病、进行性系统硬化，是一种病因不明的多系统结缔组织疾病，以自身免疫、炎症、血管结构和功能异常以及皮肤和各脏器如肺、心脏、肾脏、食管等进行性纤维化为特征，是我国法定的罕见病之一。本病呈世界性分布，患病率（50～300）/100万人口，发病率每年（2.3～22.8）/100万，发病高峰年龄30～50岁，女性多见，男女比例1∶3～14[1]，分布存在空间异质性[2]。英国SSc 的年发病率为3.7例/100万人，患病率为（31～88）例/100 万人[3]。
SSc的发病机制尚不完全清楚，目前认为在遗传和环境的作用下，自身免疫和炎症反应、血管病变、纤维化三者相互影响而形成恶性循环，最终导致各器官进行性纤维化。SSc的病理特点是存在明确的成纤维细胞增殖及胶原合成异常、免疫紊乱及微血管病变。SSc 临床亚型包括局限性 SSc、弥漫性 SSc、无皮肤硬化的SSc、硬皮病重叠综合征及未分化SSc。SSc的典型表现出现晚，一般的症状及体征又缺乏特异性，而实验室检查由于技术要求高等致使不能常规开展和普及抗核抗体谱的测定，故其早期诊断仍有较大的困难和挑战。实验室检查中血沉正常或轻度升高，免疫球蛋白增高，抗拓扑异构酶I（Scl-70）抗体是本病的特异性抗体，也是预后不良的标志[1，4～5]，抗Ro52 抗体是SSc 的相关性抗体。临床诊断主要根据典型的雷诺现象、皮肤表现、特异性内脏受累和特异性抗体等，依据美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟联合制定的SSc分类标准进行诊断。本病需与局灶硬皮病、嗜酸性筋膜炎、硬肿病、硬化性黏液性水肿及肾源性系统性硬化等进行鉴别，其中局灶硬皮病的特点即皮肤界限清晰的斑片状（硬斑病）或者条状（线性硬皮病），主要见于四肢，可累及皮肤及深部组织而无内脏和血清学改变;嗜酸性筋膜炎多见于男性，往往在剧烈活动后发病，表现为四肢皮肤肿胀、紧绷，快速变硬，筋膜的炎症和纤维化引起皮肤出现“沟槽征”，皮肤可以捏起，不累及手指，无雷诺现象，无其他系统性病变，外周血嗜酸性粒细胞增加。 SSc 本身可以引起多脏器病变如间质性肺疾病、硬皮病肾危象等而影响其预后。研究表明[6]，SSc可发生恶性肿瘤，发生率为3.6%～10.7%，主要是肺癌、皮肤癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和血液系统肿瘤，其中肺癌是最常见的肿瘤，SSc 患者发生恶性肿瘤的平均年龄一般在50岁以上，并且年龄越大继发恶性肿瘤的风险性也越高。因此在 SSc 患者的随访过程中需要加强恶性肿瘤诊断水平。
对于SSc的治疗，目前尚无特效药物，早期治疗的目的是阻止新的皮肤和脏器受累，晚期治疗的目的在于改善已有的症状，其中免疫抑制剂通过发挥机体免疫调节作用进而改善皮肤、多脏器纤维化的程度[7]。研究显示[8]，SSc 患者的消化系统症状、胃肠道受累严重程度和纤维化与肠道菌群紊乱密切相关。因此，加强通过饮食干预、益生菌治疗以及粪菌移植积极改善肠道菌群失调也是不可或缺的治疗环节。中医藥治疗有助于增强激素及免疫抑制剂作用，改善症状并减少激素类和免疫抑制剂药物的毒副作用，阻止病情的进展，提高临床疗效[9]。研究结果表明，SSc伴有肾损害者10年内的病死率为60%，不伴有肾损害者10年内的病死率仅为10%[4]。SSc的早期诊断仍十分困难，相当部分病例是以严重的脏器受累、出现急危重症如硬皮病肾危象等才被明确诊断，文献中多以误诊、延迟诊断的病例进行报道。因此，加强常见受累脏器、重要脏器的检查和评估其病情非常重要，治疗过程中以改善症状为主，同时加强对受累器官的保护。
本病例的高血压病程长，经继发性高血压排查诊断为原发性高血压，服用降压药后血压控制可，此次住院检查中未发现靶器官损害如肾脏、心脏、脑、外周血管及视网膜动脉，并且处于SSc的早期，也无肾脏、肺脏、胃肠道、心脏等受累。SSc与原发性高血压原本为两个系统的独立疾病，但二者的病因均与遗传、环境因素密切相关[10～12]，发病均与血管损伤相关联。SSc患者随着病情进展出现肾脏损害，进而出现高血压，而原发性高血压也可引起肾脏损害，二者相互影响共同加重肾脏损害，最终形成难治性高血压，长期高血压也进一步加重靶器官如肾脏、心脏等损害，从而促进SSc和原发性高血压的病情进展，甚至是影响预后。
由于SSc起病隐匿，早期临床表现无特异性，极易漏诊或者误诊。本病例以面部肿胀为首发症状，表面纹理变浅，肿胀为非凹陷性，提捏困难，化验血抗Scl-70抗体阳性等，经多学科会诊后临床诊断SSc（肿胀期）明确，予以泼尼松联合甲氨蝶呤片治疗后症状缓解，血压达标。出院后随访，面部肿胀显著减轻，血压正常且平稳，复查血常规、凝血功能、肝肾功能等指标，均在正常范围。
综上所述，SSc是法定的罕见病，SSc合并原发性高血压则更为罕见。因此，加强SSc的早期诊断至关重要，利于减少或者避免多脏器受累，同时加强定期随访与管理。
参 考 文 献
[1]葛均波，徐永健，王辰，等.内科学[M]. 9版.北京：人民卫生出版社，2013：851-856.
[2] 陈娟，雷玲.系统性硬化病流行病学研究进展[J].中华风湿病学杂志，2019，23（4）：276-279.
[3] 姜智星，梁敏锐，薛愉，等.2016年《BSR和BHPR系统性硬化症治疗指南》解读[J].上海医药，2017，38（z1）：2-5.
[4] 吴东海.系统性硬化病诊治指南（草案）[J].中华风湿病学杂志，2004，8（6）：377-379.
[5] 杨雪，邹和建.系统性硬皮病的临床特点及血清学抗体[J].内科急危重症杂志，2019，25（2）：89-94.
[6] 赵久华，孙华健.系统性硬化症与恶性肿瘤发生的Meta分析[J].中国肿瘤，2018，27（2）：142-149.
[7] 鲁伊，雷玲，陶志清，等.不同剂量沙利度胺对系统性硬化病小鼠模型炎症、纤维化病变及Th17、Treg细胞的影响[J].广西医科大学学报，2020，37（5）：790-798.
[8] 乌日力嘎，穆荣.系统性硬化症与肠道菌群的关系[J].协和医学杂志，2019，10（3）：263-267.
[9] 陈明，向阳.中药治疗系统性硬化症的研究进展[J].中国中医药现代远程教育，2020，18（7）：124-126.
[10] 濮伟霖，郭士成，陈偲玓，等.系统性硬化症表观遗传学研究进展[J].上海医药，2017，38（z1）：27-29.
[11] 杨书琦，张慧芳，宋书林， 等.系统性硬化症发病机制的研究进展[J].医学综述，2018，24（1）：17-21.
[12] KAPADIA A，DMYTRIW A A.Multiple sclerosis is a systemic venous vasculopathy：a single unifying mechanism[J].Med Hypotheses，2020，140：109645.
（收稿日期：2020-09-03 修回日期：2020-09-14）
（编辑：梁明佩）
中图分类号：R593.2 文献标志码：B DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.02.017
高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的心血管综合征，分为原发性高血压和继发性高血压。结缔组织疾病是引起继发性高血压的少见病因之一，而系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）更是罕见。SSc是临床上以局限性或者弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的结缔组织疾病，起病隐匿，约80%患者首发症状是雷诺现象且早于本病的其他表现如关节炎、内脏受累几个月甚至10余年，皮肤病变是本病的标志性改变，一旦出现肺脏、肾脏病变易致死亡。但因其典型表现出现较晚或者缺乏，这为该病的早期诊断带来巨大的困难与挑战。SSc可影响心、肺、肾和消化道等功能[1]，是致死率最高的结缔组织疾病。本病例是临床罕见的SSc合并原发性高血压，早期成功诊断可取得了较好的疗效，现报道如下。
1 病例介绍 患者，女性，56岁，以“间断头晕、头痛12年，面部水肿半年”为主诉于2020年3月18日入院。12年前无明显诱因出现头晕、头痛，为间断性，无心悸气短，无全身乏力，无视物模糊或重影等其他症状，测血压180/106 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），曾以“高血压”进行继发性高血压病因排查诊断为原发性高血压，服用“左旋氨氯地平片5 mg，qd，美托洛尔片12.5 mg，bid”后测血压达标， 无不适症状。半年前突然出现面部水肿，呈非凹陷性，以额部及面颊部显著，双手背肿胀，无雷诺现象，无关节疼痛，无活动后胸闷气短，吞咽食物时无发噎感及胃部灼热感，无腰背部酸困或疼痛，无眼干或/和口干，无尿频，无泡沫尿等其他症状，测血压165/100 mmHg，以“围绝经期综合征”予以中医药治疗后症状无改善，且血压波动较大，仍继续服用上述降压药。为进一步诊治入我院，门诊以“高血压病”收入我科。发病以来，神志清，精神可，飲食、睡眠可，大小便均正常，近期无进行性体重下降。父亲有高血压史。体格检查：T 36.5℃， P 82次/分，R 18次/分，BP 160/96 mmHg，无贫血貌，无面具脸，额部、眉间及面颊部皮肤纹理变浅，面部为非凹陷性水肿，面部皮肤弹性下降，提捏困难，颈部及脐周血管未闻及吹风样杂音。心肺腹部无异常，四肢关节无畸形及肿痛，双下肢无水肿。神经系统查体无阳性体征。实验室检查：继发性高血压病因的各项检查结果均在正常范围，血常规、凝血功能、肝肾功能、血脂、血尿酸、尿常规及24小时尿蛋白定量、血管炎四项均正常，抗核抗体谱中抗Scl-70抗体（+++），抗Ro-52 （+），抗dsDNA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗RNP抗体、抗着丝点抗体等为阴性，免疫功能T淋巴细胞亚群中T淋巴细胞 CD4+淋巴细胞百分比43.8%，CD8+ 淋巴细胞百分比63.5%，CD4+/CD8+ 为0.83;动态血压中24 h平均血压144/78 mmHg，心率76次/分，白天平均血压144/79 mmHg，心率77次/分，夜间平均血压146/81 mmHg，心率74次/分;眼底检查结果双眼视网膜动脉硬化2期;动脉功能、多导睡眠监测、心脏和颈部血管超声、胸部CT以及双侧肾上腺和肾动脉CT（平扫+增强）均未见异常。依据病史、临床表现与相关检查结果临床诊断：（1）SSc（肿胀期）;（2）原发性高血压、高血压性眼底病变。给予非洛地平缓释片10 mg，qd联合阿罗洛尔片10 mg，qd调控血压，强的松片30 mg，qd联合甲氨蝶呤片15 mg，qw调节机体免疫以减轻症状，骨化三醇胶丸预防骨质疏松等对症支持治疗。起初血压维持在150/94 mmHg以上且波动较大，偶有恶心、胃部不适，无呕吐等症状，此时的血压较高且波动大、恶心等症状均与糖皮质激素和免疫抑制剂副作用有关，予以厄贝沙坦片150 mg，qd加强降压后，血压平稳达标，服用奥美拉唑肠溶胶囊等治疗后症状消失，目前仍在继续治疗中。出院1个月后复诊，血压控制可，化验血常规中白细胞、血小板计数均正常，凝血功能、肝肾功能、电解质、尿蛋白定量等均在正常范围，继续定期随访。
2 讨 论
SSc，曾称硬皮病、进行性系统硬化，是一种病因不明的多系统结缔组织疾病，以自身免疫、炎症、血管结构和功能异常以及皮肤和各脏器如肺、心脏、肾脏、食管等进行性纤维化为特征，是我国法定的罕见病之一。本病呈世界性分布，患病率（50～300）/100万人口，发病率每年（2.3～22.8）/100万，发病高峰年龄30～50岁，女性多见，男女比例1∶3～14[1]，分布存在空间异质性[2]。英国SSc 的年发病率为3.7例/100万人，患病率为（31～88）例/100 万人[3]。
SSc的发病机制尚不完全清楚，目前认为在遗传和环境的作用下，自身免疫和炎症反应、血管病变、纤维化三者相互影响而形成恶性循环，最终导致各器官进行性纤维化。SSc的病理特点是存在明确的成纤维细胞增殖及胶原合成异常、免疫紊乱及微血管病变。SSc 临床亚型包括局限性 SSc、弥漫性 SSc、无皮肤硬化的SSc、硬皮病重叠综合征及未分化SSc。SSc的典型表现出现晚，一般的症状及体征又缺乏特异性，而实验室检查由于技术要求高等致使不能常规开展和普及抗核抗体谱的测定，故其早期诊断仍有较大的困难和挑战。实验室检查中血沉正常或轻度升高，免疫球蛋白增高，抗拓扑异构酶I（Scl-70）抗体是本病的特异性抗体，也是预后不良的标志[1，4～5]，抗Ro52 抗体是SSc 的相关性抗体。临床诊断主要根据典型的雷诺现象、皮肤表现、特异性内脏受累和特异性抗体等，依据美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟联合制定的SSc分类标准进行诊断。本病需与局灶硬皮病、嗜酸性筋膜炎、硬肿病、硬化性黏液性水肿及肾源性系统性硬化等进行鉴别，其中局灶硬皮病的特点即皮肤界限清晰的斑片状（硬斑病）或者条状（线性硬皮病），主要见于四肢，可累及皮肤及深部组织而无内脏和血清学改变;嗜酸性筋膜炎多见于男性，往往在剧烈活动后发病，表现为四肢皮肤肿胀、紧绷，快速变硬，筋膜的炎症和纤维化引起皮肤出现“沟槽征”，皮肤可以捏起，不累及手指，无雷诺现象，无其他系统性病变，外周血嗜酸性粒细胞增加。 SSc 本身可以引起多脏器病变如间质性肺疾病、硬皮病肾危象等而影响其预后。研究表明[6]，SSc可发生恶性肿瘤，发生率为3.6%～10.7%，主要是肺癌、皮肤癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和血液系统肿瘤，其中肺癌是最常见的肿瘤，SSc 患者发生恶性肿瘤的平均年龄一般在50岁以上，并且年龄越大继发恶性肿瘤的风险性也越高。因此在 SSc 患者的随访过程中需要加强恶性肿瘤诊断水平。
对于SSc的治疗，目前尚无特效药物，早期治疗的目的是阻止新的皮肤和脏器受累，晚期治疗的目的在于改善已有的症状，其中免疫抑制剂通过发挥机体免疫调节作用进而改善皮肤、多脏器纤维化的程度[7]。研究显示[8]，SSc 患者的消化系统症状、胃肠道受累严重程度和纤维化与肠道菌群紊乱密切相关。因此，加强通过饮食干预、益生菌治疗以及粪菌移植积极改善肠道菌群失调也是不可或缺的治疗环节。中医藥治疗有助于增强激素及免疫抑制剂作用，改善症状并减少激素类和免疫抑制剂药物的毒副作用，阻止病情的进展，提高临床疗效[9]。研究结果表明，SSc伴有肾损害者10年内的病死率为60%，不伴有肾损害者10年内的病死率仅为10%[4]。SSc的早期诊断仍十分困难，相当部分病例是以严重的脏器受累、出现急危重症如硬皮病肾危象等才被明确诊断，文献中多以误诊、延迟诊断的病例进行报道。因此，加强常见受累脏器、重要脏器的检查和评估其病情非常重要，治疗过程中以改善症状为主，同时加强对受累器官的保护。
本病例的高血压病程长，经继发性高血压排查诊断为原发性高血压，服用降压药后血压控制可，此次住院检查中未发现靶器官损害如肾脏、心脏、脑、外周血管及视网膜动脉，并且处于SSc的早期，也无肾脏、肺脏、胃肠道、心脏等受累。SSc与原发性高血压原本为两个系统的独立疾病，但二者的病因均与遗传、环境因素密切相关[10～12]，发病均与血管损伤相关联。SSc患者随着病情进展出现肾脏损害，进而出现高血压，而原发性高血压也可引起肾脏损害，二者相互影响共同加重肾脏损害，最终形成难治性高血压，长期高血压也进一步加重靶器官如肾脏、心脏等损害，从而促进SSc和原发性高血压的病情进展，甚至是影响预后。
由于SSc起病隐匿，早期临床表现无特异性，极易漏诊或者误诊。本病例以面部肿胀为首发症状，表面纹理变浅，肿胀为非凹陷性，提捏困难，化验血抗Scl-70抗体阳性等，经多学科会诊后临床诊断SSc（肿胀期）明确，予以泼尼松联合甲氨蝶呤片治疗后症状缓解，血压达标。出院后随访，面部肿胀显著减轻，血压正常且平稳，复查血常规、凝血功能、肝肾功能等指标，均在正常范围。
综上所述，SSc是法定的罕见病，SSc合并原发性高血压则更为罕见。因此，加强SSc的早期诊断至关重要，利于减少或者避免多脏器受累，同时加强定期随访与管理。
参 考 文 献
[1]葛均波，徐永健，王辰，等.内科学[M]. 9版.北京：人民卫生出版社，2013：851-856.
[2] 陈娟，雷玲.系统性硬化病流行病学研究进展[J].中华风湿病学杂志，2019，23（4）：276-279.
[3] 姜智星，梁敏锐，薛愉，等.2016年《BSR和BHPR系统性硬化症治疗指南》解读[J].上海医药，2017，38（z1）：2-5.
[4] 吴东海.系统性硬化病诊治指南（草案）[J].中华风湿病学杂志，2004，8（6）：377-379.
[5] 杨雪，邹和建.系统性硬皮病的临床特点及血清学抗体[J].内科急危重症杂志，2019，25（2）：89-94.
[6] 赵久华，孙华健.系统性硬化症与恶性肿瘤发生的Meta分析[J].中国肿瘤，2018，27（2）：142-149.
[7] 鲁伊，雷玲，陶志清，等.不同剂量沙利度胺对系统性硬化病小鼠模型炎症、纤维化病变及Th17、Treg细胞的影响[J].广西医科大学学报，2020，37（5）：790-798.
[8] 乌日力嘎，穆荣.系统性硬化症与肠道菌群的关系[J].协和医学杂志，2019，10（3）：263-267.
[9] 陈明，向阳.中药治疗系统性硬化症的研究进展[J].中国中医药现代远程教育，2020，18（7）：124-126.
[10] 濮伟霖，郭士成，陈偲玓，等.系统性硬化症表观遗传学研究进展[J].上海医药，2017，38（z1）：27-29.
[11] 杨书琦，张慧芳，宋书林， 等.系统性硬化症发病机制的研究进展[J].医学综述，2018，24（1）：17-21.
[12] KAPADIA A，DMYTRIW A A.Multiple sclerosis is a systemic venous vasculopathy：a single unifying mechanism[J].Med Hypotheses，2020，140：109645.
（收稿日期：2020-09-03 修回日期：2020-09-14）
（编辑：梁明佩）