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摘要：目的：探讨联合吸入噻托溴铵粉吸入剂（天晴速乐）与布地奈德福莫特罗粉吸入剂（信必可）对重度、极重度慢性阻塞性肺疾病穩定期患者的临床意义。方法：选取2013年6月至2014年3月于遵化人民医门诊及病房确诊为的重度、极重度慢阻肺缓解期患者60例。随机分成3组，噻托溴铵组20例，布地奈德福莫特罗组20例，联合应用噻托溴铵及布地奈德福莫特罗组20例。 三组患者在年龄、性别、吸烟史、病程、肺功能、运动耐力、呼吸困难等方面差异均无统计学意义（P>0.05）。分别观察三组患者在治疗前，治疗第6个月肺功能的改善情况，运动耐力及呼吸困难指数、CAT评分。结果：重度、极重度稳定期COPD患者三组间的FEV1、FFEV1%、IC三项肺功能指标治疗六月后与治疗前比较，均明显改善，（P<0.05）差异有明显统计学意义。联合吸入组较各单药组改善更为明显（P<0.05）。六分钟步行实验、mMRC评分、CAT评分， 治疗六个月后与治疗前各项比较，差异均有明显统计学意义（P<0.05）。联合吸入组较各单药组比较有统计学意义（P<0.05）。结论：联合吸入噻托溴铵与布地奈德福莫特罗对稳定期重度极重度慢阻肺的疗效优于单独使用其中任何一种药物。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；重度极重度；布地奈德福莫特罗；噻托溴铵；联合吸入
基金项目 ：河北省重大医学科研课题（zd2013091 ）
Abstract：Objective：To explore the clinical significance of tiotropium bromide combined with budesonide and formoterol fumarate to the patiets with severe or extremely severe COPD at remission stage .Method：60 cases of severe or extremely severe COPD at remission stage patients treated in author’s hospital from July 2013 to March 2013 were randomly divided into 3 groups，Tiotropium bromide group （20 cases） and budesonide and formoterol fumarate group （20 cases） and combined with hydrochlorothiazide supporting bromide and budesonide and formoterol fumarate group （20 cases）. There were no significant differences in age， gender， smoking history， duration of smoking， duration of disease， pulmonary function， exercise endurance， dyspnea， etc. （P>0.05）.Observe the improvement of the lung function ， and the sports endurance and dyspnea index and CAT score of the three groups before treatment and sixth months of treatment.Result：The pulmonary function index such as FEV1， FFEV1%， IC were significantly improved， in six months after treatment.The difference was statistically significant （P<0.05）.Six minutes walking test， mMRC score， CAT score， after treatment in June， compared with the treatment before the differences were statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The effect of combined with hydrochlorothiazide supporting bromide and budesonide and formoterol fumarate on patiets with severe or extremely severe COPD was better than that of any one drug alone.
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonarydisease，COPD）是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展。慢阻肺是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，严重影响患者的生命质量，病死率较高，并给患者及其家庭以及社会带来沉重的经济负担。临床常以布地奈德福莫特罗与噻托溴铵治疗慢阻肺，单药治疗可起到一定的作用，但二者联合治疗的效果更佳。本文主要就噻托溴铵与布地奈德福莫特罗联合应用于重度极重度稳定期慢阻肺患者中的临床治疗效果展开分析讨论，现报道如下。
1 般资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年6月至2014年3月于遵化人民医门诊及病房确诊为的重度、极重度慢阻肺缓解期患者60例，男27例，女33例，平均年龄（72.5±5.5）岁。所有患者符合慢阻肺诊断标准[1]。将以上60例患者随机分成三组，一组单用噻托溴铵组20例（男8例，女12例），一组单用布地奈德福莫特罗组20例（男9例，女11例），一组联合应用噻托溴铵及布地奈德福莫特罗组20例（男10例，女10例）。三组患者在年龄、性别、吸烟史、病程、肺功能、运动耐力、呼吸困难等方面差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。 1.2药物：噻托溴铵（商品名天晴速乐，由正大天晴公司生产）1粒（18ug）1/日吸入；布地奈德福莫特羅（商品名信必可都保，由阿斯利康医药公司生产）1吸 2/日。
1.3 观察指标 三组患者治疗前及治疗后，肺功能，包括第1秒用力呼气容积（FEVl）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEVl%预计值）、深吸气量（IC）。六分钟步行实验测定，呼吸困难指数，CAT评分。
1.4 统计学分析
采用SPSS13.0 ，计量资料用表示，使用One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test 进行正态性检验，符合正态分布的样本之间的差异采用T检验；不符合正态分布样本间差异分析用Wilcoxon 检验。计数资料、分类变量，用百分率表示 ，采用x2检验，所有检验均为双侧。P < 0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1噻托溴铵组、信必可组和噻托溴铵联合信必可组治疗前基础数据比较
三组患者治疗前基础数据，包括年龄、性别比例、吸烟情况、基础肺功能指标（FEVl、FEV1占预计值、IC）、6分钟行走距离（6MWD）、mMRC评分、CAT评分各项比较均无显著性差异（P>0.05），见表1。
2.2 三组治疗前后肺功能变化
治疗前及治疗后6个月三组患者的FEV1、FEV1占预计及IC三项肺功能指标均显著改善，比较差异有统计学意义（P<0.05），且联合用药组肺功能变化指标与其他两组单药组相比较，差异有统计学意义（P<0.05） ，（见表2）。
表2 三组患者治疗前与治疗6个月时肺功能的比较
注：a表示与用药前相比，P<0.05；
b表示联合用药组与噻托溴铵组比较，治疗六个月后与治疗前肺功能的变化，P<0.05；
c表示联合用药组与信必可组比较，治疗六个月后与治疗前肺功能的变化，P<0.05。
2.3 三组治疗前与治疗6个月时6分钟步行实验、mMRC、CAT的比较
治疗前及治疗后6个月三组患者的6分钟步行实验、mMRC、CAT指标均显著改善，比较差异有统计学意义（P<0.05），且联合用药组肺功能变化指标与其他两组单药组相比较，差异有统计学意义（P<0.05） ，见表3。
表3 三组患者治疗前与治疗6个月时6分钟步行实验、mMRC、CAT的比较
注： a表示与用药前相比，P<0.05；
b表示联合用药组与噻托溴铵组比较，治疗六个月后与治疗前指标变化，P<0.05；
c表示联合用药组与信必可组比较，治疗六个月后与治疗前指标的变化，P<0.05。
3.讨论
慢性阻塞性肺疾病是一种以气流受限呈进行性发展且不完全性可逆、气道慢性炎症为特征的疾病。2006年GOLD指出慢阻肺是一种可以预防和治疗的疾病[2]，同时认为使用吸入性长效支气管扩张剂可以减轻慢阻肺患者的临床症状、延缓病情的恶化。其中包括长效β2受体激动剂（沙美特罗、福莫特罗等）、长效抗胆碱能药物（噻托溴铵等），而GOLD同时也认为长期规律的吸入糖皮质激素较适用于重度、极重度（III级和Ⅳ级）且有临床症状以及反复加重的慢阻肺患者；ICS与 LABA联合使用时，二者可分别作用于气道炎症和支气管痉挛等不同环节，在某些环节上还具有相互协同的作用[3-4]。ICS可提高肾上腺素受体的表达.而长效β2受体激动剂可加强ICS受体核转位。促进诱导基因的转录和表达，增强激素的抗炎效应。噻托溴铵是一种新型长效抗胆碱类药物，能高度选择性作用于胆碱M1和M3受 体 ，表现出强大支气管扩张作用[5]，特别是在改善运动耐力方面，噻托溴铵优于布地奈德福莫特罗。目前信必可（福莫特罗/布地奈德）作为糖皮质激素、长效β2受体激动剂联合制剂与噻托溴铵吸入剂单独用于稳定期慢阻肺患者疗效均已得到认可。有研究报道[6，7]，噻托溴铵可使慢阻肺患者的运动耐受性改善2O %以上。抗胆碱能受体主要分布于中央气道，β2受体主要分布于外周气道，两者联合治疗慢阻肺，分别作用于副交感神经和交感神经.能同时扩张中央大气道和外周小气道 ，从而提高疗效，改善气道阻塞[8，9]。这种协同作用明显大于两个药物单独使用效果的简单累加。联合应用不同作用机制的支气管扩张剂可能增加支气管扩张的程度而不增加药物不良反应[10]。本组试验表明，无论是单独应用布地奈德福莫特罗或噻托溴铵，还是两者联合应用，都能改善患者肺功能、活动耐力，呼吸困难及生活质量，但是联合治疗要明显优于各单独应用组。
综上所述，联合吸入布地奈德福莫特罗与噻托溴铵能够更好的改善慢阻肺患者运动耐力及生活质量，在临床上值得推广。但因两者联合应用经济费用较高，很多患者难以坚持长期规律应用。
参考文献：
[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30：8-17.
[2]GOLDExecutive Committee.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease （Updated 2006）.www.Goldcopd.corn
[3]Johnson M.Interactions between eorticosteroids and beta agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc，2004，1：200-206. [4]Adcock I M， Maneechotesuwan K， Usmani O，et a1. Molecular interactions between glucoeorticosteroids and long-acting beta2-agonists[J].J Allergy Clin Immunol，2002，l10（6 Supp1）：261- 268.
[5]Disse B，Speck GA，Rominger KL，et a1.Tiotropium （Spiriva）：mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease[J].Life Sci，1999，64：457—464.
[6]劉萍 ，边强.长效支气管舒张剂噻托溴铵改善COPD病人的运动耐受性[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册 ，2002，23：355，
[7] PauwelsRA，BuistAS.Calverley PM，et a1.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention ofchronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，1 63（5）：1 256-1276
[8] Wedzicha JA，Calverley PMA，Seemungal TA， et al.The Prevention of Chronic Obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol /fluticasone or tiotropium bromide[J].Am J Respir Crit Care Med J，2008，177（3 ） ： 19-26.
[9] 舒雪，高蔚.噻托溴铵联合布地奈德治疗轻中度哮喘的临床疗效评价[J].临床肺科杂志，20 12，17（3）：561-562 .
[10] 蔡柏菁. 呼吸内科学[M]. 北京：中国协和医科大学出版社，2010：338-339.
关键词：慢性阻塞性肺疾病；重度极重度；布地奈德福莫特罗；噻托溴铵；联合吸入
基金项目 ：河北省重大医学科研课题（zd2013091 ）
Abstract：Objective：To explore the clinical significance of tiotropium bromide combined with budesonide and formoterol fumarate to the patiets with severe or extremely severe COPD at remission stage .Method：60 cases of severe or extremely severe COPD at remission stage patients treated in author’s hospital from July 2013 to March 2013 were randomly divided into 3 groups，Tiotropium bromide group （20 cases） and budesonide and formoterol fumarate group （20 cases） and combined with hydrochlorothiazide supporting bromide and budesonide and formoterol fumarate group （20 cases）. There were no significant differences in age， gender， smoking history， duration of smoking， duration of disease， pulmonary function， exercise endurance， dyspnea， etc. （P>0.05）.Observe the improvement of the lung function ， and the sports endurance and dyspnea index and CAT score of the three groups before treatment and sixth months of treatment.Result：The pulmonary function index such as FEV1， FFEV1%， IC were significantly improved， in six months after treatment.The difference was statistically significant （P<0.05）.Six minutes walking test， mMRC score， CAT score， after treatment in June， compared with the treatment before the differences were statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The effect of combined with hydrochlorothiazide supporting bromide and budesonide and formoterol fumarate on patiets with severe or extremely severe COPD was better than that of any one drug alone.
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonarydisease，COPD）是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展。慢阻肺是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，严重影响患者的生命质量，病死率较高，并给患者及其家庭以及社会带来沉重的经济负担。临床常以布地奈德福莫特罗与噻托溴铵治疗慢阻肺，单药治疗可起到一定的作用，但二者联合治疗的效果更佳。本文主要就噻托溴铵与布地奈德福莫特罗联合应用于重度极重度稳定期慢阻肺患者中的临床治疗效果展开分析讨论，现报道如下。
1 般资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年6月至2014年3月于遵化人民医门诊及病房确诊为的重度、极重度慢阻肺缓解期患者60例，男27例，女33例，平均年龄（72.5±5.5）岁。所有患者符合慢阻肺诊断标准[1]。将以上60例患者随机分成三组，一组单用噻托溴铵组20例（男8例，女12例），一组单用布地奈德福莫特罗组20例（男9例，女11例），一组联合应用噻托溴铵及布地奈德福莫特罗组20例（男10例，女10例）。三组患者在年龄、性别、吸烟史、病程、肺功能、运动耐力、呼吸困难等方面差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。 1.2药物：噻托溴铵（商品名天晴速乐，由正大天晴公司生产）1粒（18ug）1/日吸入；布地奈德福莫特羅（商品名信必可都保，由阿斯利康医药公司生产）1吸 2/日。
1.3 观察指标 三组患者治疗前及治疗后，肺功能，包括第1秒用力呼气容积（FEVl）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEVl%预计值）、深吸气量（IC）。六分钟步行实验测定，呼吸困难指数，CAT评分。
1.4 统计学分析
采用SPSS13.0 ，计量资料用表示，使用One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test 进行正态性检验，符合正态分布的样本之间的差异采用T检验；不符合正态分布样本间差异分析用Wilcoxon 检验。计数资料、分类变量，用百分率表示 ，采用x2检验，所有检验均为双侧。P < 0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1噻托溴铵组、信必可组和噻托溴铵联合信必可组治疗前基础数据比较
三组患者治疗前基础数据，包括年龄、性别比例、吸烟情况、基础肺功能指标（FEVl、FEV1占预计值、IC）、6分钟行走距离（6MWD）、mMRC评分、CAT评分各项比较均无显著性差异（P>0.05），见表1。
2.2 三组治疗前后肺功能变化
治疗前及治疗后6个月三组患者的FEV1、FEV1占预计及IC三项肺功能指标均显著改善，比较差异有统计学意义（P<0.05），且联合用药组肺功能变化指标与其他两组单药组相比较，差异有统计学意义（P<0.05） ，（见表2）。
表2 三组患者治疗前与治疗6个月时肺功能的比较
注：a表示与用药前相比，P<0.05；
b表示联合用药组与噻托溴铵组比较，治疗六个月后与治疗前肺功能的变化，P<0.05；
c表示联合用药组与信必可组比较，治疗六个月后与治疗前肺功能的变化，P<0.05。
2.3 三组治疗前与治疗6个月时6分钟步行实验、mMRC、CAT的比较
治疗前及治疗后6个月三组患者的6分钟步行实验、mMRC、CAT指标均显著改善，比较差异有统计学意义（P<0.05），且联合用药组肺功能变化指标与其他两组单药组相比较，差异有统计学意义（P<0.05） ，见表3。
表3 三组患者治疗前与治疗6个月时6分钟步行实验、mMRC、CAT的比较
注： a表示与用药前相比，P<0.05；
b表示联合用药组与噻托溴铵组比较，治疗六个月后与治疗前指标变化，P<0.05；
c表示联合用药组与信必可组比较，治疗六个月后与治疗前指标的变化，P<0.05。
3.讨论
慢性阻塞性肺疾病是一种以气流受限呈进行性发展且不完全性可逆、气道慢性炎症为特征的疾病。2006年GOLD指出慢阻肺是一种可以预防和治疗的疾病[2]，同时认为使用吸入性长效支气管扩张剂可以减轻慢阻肺患者的临床症状、延缓病情的恶化。其中包括长效β2受体激动剂（沙美特罗、福莫特罗等）、长效抗胆碱能药物（噻托溴铵等），而GOLD同时也认为长期规律的吸入糖皮质激素较适用于重度、极重度（III级和Ⅳ级）且有临床症状以及反复加重的慢阻肺患者；ICS与 LABA联合使用时，二者可分别作用于气道炎症和支气管痉挛等不同环节，在某些环节上还具有相互协同的作用[3-4]。ICS可提高肾上腺素受体的表达.而长效β2受体激动剂可加强ICS受体核转位。促进诱导基因的转录和表达，增强激素的抗炎效应。噻托溴铵是一种新型长效抗胆碱类药物，能高度选择性作用于胆碱M1和M3受 体 ，表现出强大支气管扩张作用[5]，特别是在改善运动耐力方面，噻托溴铵优于布地奈德福莫特罗。目前信必可（福莫特罗/布地奈德）作为糖皮质激素、长效β2受体激动剂联合制剂与噻托溴铵吸入剂单独用于稳定期慢阻肺患者疗效均已得到认可。有研究报道[6，7]，噻托溴铵可使慢阻肺患者的运动耐受性改善2O %以上。抗胆碱能受体主要分布于中央气道，β2受体主要分布于外周气道，两者联合治疗慢阻肺，分别作用于副交感神经和交感神经.能同时扩张中央大气道和外周小气道 ，从而提高疗效，改善气道阻塞[8，9]。这种协同作用明显大于两个药物单独使用效果的简单累加。联合应用不同作用机制的支气管扩张剂可能增加支气管扩张的程度而不增加药物不良反应[10]。本组试验表明，无论是单独应用布地奈德福莫特罗或噻托溴铵，还是两者联合应用，都能改善患者肺功能、活动耐力，呼吸困难及生活质量，但是联合治疗要明显优于各单独应用组。
综上所述，联合吸入布地奈德福莫特罗与噻托溴铵能够更好的改善慢阻肺患者运动耐力及生活质量，在临床上值得推广。但因两者联合应用经济费用较高，很多患者难以坚持长期规律应用。
参考文献：
[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30：8-17.
[2]GOLDExecutive Committee.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease （Updated 2006）.www.Goldcopd.corn
[3]Johnson M.Interactions between eorticosteroids and beta agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc，2004，1：200-206. [4]Adcock I M， Maneechotesuwan K， Usmani O，et a1. Molecular interactions between glucoeorticosteroids and long-acting beta2-agonists[J].J Allergy Clin Immunol，2002，l10（6 Supp1）：261- 268.
[5]Disse B，Speck GA，Rominger KL，et a1.Tiotropium （Spiriva）：mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease[J].Life Sci，1999，64：457—464.
[6]劉萍 ，边强.长效支气管舒张剂噻托溴铵改善COPD病人的运动耐受性[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册 ，2002，23：355，
[7] PauwelsRA，BuistAS.Calverley PM，et a1.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention ofchronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，1 63（5）：1 256-1276
[8] Wedzicha JA，Calverley PMA，Seemungal TA， et al.The Prevention of Chronic Obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol /fluticasone or tiotropium bromide[J].Am J Respir Crit Care Med J，2008，177（3 ） ： 19-26.
[9] 舒雪，高蔚.噻托溴铵联合布地奈德治疗轻中度哮喘的临床疗效评价[J].临床肺科杂志，20 12，17（3）：561-562 .
[10] 蔡柏菁. 呼吸内科学[M]. 北京：中国协和医科大学出版社，2010：338-339.