在影片中，徐峥一改往日的喜剧形象，转而演起国内首屈一指的心理治疗师徐瑞宁。擅长催眠疗法的他，开设了自己的心理诊疗室。性格孤傲，对病人常常采取一针见血的阵痛疗法，行事风格在业内极具争议。
　　从上小学，徐峥就开始在学校组织的话剧表演中挑大梁。 中学时，由于学校旁边就是上海人艺，所以他经常旷课去看戏，慢慢与剧组混熟了，开始有了登台表演的机会。1990年，徐峥考入上海戏剧学院。
　　1994年毕业之后，徐峥在上海话剧艺术中心担任演员，参演《陪读夫人》、《商鞅》、《陪读》等话剧作品。1998年，参演话剧《股票的颜色》，获得第十届白玉兰戏剧奖最佳男主角奖。
　　2000年，参演古装剧《春光灿烂猪八戒》，饰演憨厚可爱的猪八戒，在剧中，认识了妻子陶虹。2001年，徐峥主演的法国喜剧话剧《艺术》在没有任何宣传的情况下，在上海连演15场。2002年，参演《李卫当官》，饰演男一号混混儿清官李卫；2004年，参演《李卫当官2》，除了饰演男一号李卫之外，还兼任导演。
　　2006年，在国产电影《疯狂的石头》中客串反派冯董；2007年2月参演贺岁喜剧片《爱情呼叫转移》。2009年7月参演情景喜剧电影《夜·店》。
　　2010年6月，与王宝强领衔主演叶伟民执导的以春运在题材的电影《人在囧途》等电影，饰演“老板”。
　　2012年12月，徐峥自编自导自演的喜剧电影《人再囧途之泰囧》上映22天累计票房突破10亿人民币，最终票房为12.6亿人民币，观影人次超过3900万人次，超越了由《阿凡达》创下的2764.54万中国影史最高观影人数纪录，成为中国电影史上首部票房过10亿的华语电影；中国电影史上新的华语片票房冠军，夺得第15届华表奖优秀青年导演奖。因片名与《人在囧途》相似，引起了被《人在囧途》出品方索赔1亿元人民币的官司。
　　2013年3月13日，泰国总理英拉在总理府接见了徐峥和《人再囧途之泰囧》摄制组工作人员，徐峥成为中国导演获得泰国总理接见的第一人；8月，参演电影《摩登年代》，再次挑战小人物情感喜剧，出演迷失自我、最终因爱回归的“骗子魔术师”欧大卫，领衔主演之外，徐峥首次出任监制；同年10月11日，国务院总理李克强在泰国国会发表演讲，提及《泰囧》，徐峥在微博上表示感谢总理的关心，希望能再接再厉。12月，徐峥与余男、黄渤和多布杰领衔主演的宁浩最新作品《无人区》3日公映，为了配合无良律师的“清瘦俊朗”的感觉，徐峥不但留了飘逸的长发，还特地减肥。
　　2014年由徐峥监制并主演的，年度烧脑心理悬疑片《催眠大师》上映四天票房破亿，刷新国产悬疑电影的票房纪录。