【摘 要】
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神经炎症是包括帕金森病(Parkinson's disease,PD)等的神经退行性疾病重要的发病机制之一.因此,抑制神经炎症应该是改善神经退行性疾病的有效途径.烟碱等烟碱型乙酰胆碱受体(
【机 构】
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首都医科大学基础医学院神经生物学系;北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所;教育部神经变性病重点实验室;北京市神经再生与修复重点实验室,北京100069
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神经炎症是包括帕金森病(Parkinson's disease,PD)等的神经退行性疾病重要的发病机制之一.因此,抑制神经炎症应该是改善神经退行性疾病的有效途径.烟碱等烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors,nAChR)激动剂对PD的干预有积极作用,但是其具体的机制尚不明确.本文主要通过细胞来研究烟碱在神经炎症模型中调节小胶质细胞炎症因子分泌及其在神经元的保护中发挥的作用,并进一步探讨烟碱发挥抗炎作用的分子机制.为此,用脂多糖(LPS)诱导BV2小胶质细胞的炎症反应,并用烟碱进行预处理;随后,收集经烟碱和LPS处理过的BV2细胞培养基,并用以继续培养SK-N-SH神经母细胞瘤细胞系.结果显示:与无处理对照组相比,LPS以剂量依赖的方式促进BV2细胞释放炎症因子TNF-α和IL-6(P＜0.05).而且随着LPS使用浓度的增加,经LPS处理过的BV2条件培养基对SK-N-SH细胞的损伤增加(P＜0.05).另外,在LPS损伤BV2细胞之前加入不同浓度的烟碱对其进行预保护,与仅添加LPS的损伤组相比,随着烟碱使用浓度的增高,其下调BV2细胞释放炎症因子TNF-α和IL-6的能力逐渐增强(P＜0.05),而且烟碱预处理显著缓解LPS导致的BV2条件培养基对SK-N-SH细胞的毒性作用(P＜0.05).此外,我们发现,烟碱抑制炎症因子分泌及其对SK-N-SH细胞的保护作用可以被nAChR的非选择性抑制剂筒箭毒碱(d-TC),α7 nAChR的特异性抑制剂甲基牛扁亭柠檬酸盐(MLA)以及Janus激酶2(JAK2)特异性抑制剂α-氰基-(3,4-羟基)N-苄苯乙烯胺(AG-490)阻断(P＜0.05).这些结果提示,烟碱可能通过抑制BV2小胶质细胞分泌炎症因子的方式发挥神经保护作用,而烟碱的这种作用主要依赖于α7 nAChR-JAK2通路.本研究为进一步探讨烟碱抗炎的分子机制,以及研发中枢系统抗炎药物提供科学依据.
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