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[摘要] 目的 探讨替吉奥联合调强放疗治疗老年食管癌中晚期的临床疗效。 方法 回顾性分析老年食管癌中晚期患者63例的临床资料，其中31例采用替吉奥辅以调强放疗治疗为联合组，32例单纯采用放疗治疗为对照组。比较两组的近期临床疗效以及不良反应。 结果 联合组有效率显著高于对照组（P<0.05）。两组血液学毒性反应及放射性肺炎不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）；联合组消化道不良反应发生率较高，且3级消化道不良反应发生率高于对照组（P均<0.05）；两组患者均出现不同程度的放射性食管炎，而联合组3级放射性食管炎的发生率显著高于对照组（P<0.05）。 结论 替吉奥联合调强放疗治疗老龄中晚期食管癌具有较好的近期效果。
[关键词] 替吉奥；调强放疗；食管癌；中晚期
[中图分类号] R735.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）17-0061-03
食管癌是危害人类健康生命的主要恶性肿瘤之一，随着诊疗技术的发展，食管癌的早期诊断率也在逐渐升高。但是部分患者在早期可无明显症状，因此一旦发现，已经为中晚期，尤其对老年患者，已经失去手术治疗的机会，而常规的放化疗治疗效果又欠佳，影响患者的生活质量。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，具有较高的抗癌活性，较少的药物毒性，并且给药方便[1，2]。调强放疗是三维适形放疗的一种，要求辐射野内的剂量强度按照一定的要求进行调节[3]。调强放疗能够提高肿瘤的抑制率，降低周围正常组织的辐射量，以减少正常组织受到的损伤[4]。我院对失去手术时机的老年食管癌中晚期患者采用替吉奥联合调强放疗治疗，取得了较好的临床疗效。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2013年1月～2014年6月在我院治疗的老龄中晚期食管癌患者63例的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：年龄≥70岁，中晚期食管癌，失去手术治疗时机，既往未进行过放化疗治疗，病理确诊为食管鳞状细胞癌，影像学检查结果显示无穿孔症状，ECT等检查结果显示无远处转移情况，KPS评分≥70分，预计生存时间≥6个月，肝肾功能正常，治疗前Hb≥90 g/L，PLT≥80×109/L，中性粒细胞≥4.0×109/L。排除不符合上述标准的患者。共有63例患者纳入研究，其中31例患者采用调强放疗联合替吉奥口服治疗为联合组，男26例，女5例，年龄70～82岁，平均（75.1±3.4）岁；32例患者单纯给予放射治疗，其中男25例，女7例，年龄70～81岁，平均（74.6±4.8）岁。两组患者平均年龄、性别比比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
调强放疗：模拟机下定位，采用直线加速器6MV-X线放疗。热塑网状体模固定，CT增强扫描，层厚5 mm。参照钡餐X线结构以及胃镜结构，确定大体肿瘤体积、临床靶体积、计划靶体积以及危及器官。大体肿瘤体积的勾画以影像学结果或者内窥镜结果可见的肿瘤长度，CT片显示的原发肿瘤的大小。临床靶体积是在大体肿瘤体积前后左右均放0.5～0.8 cm，上下放3 cm。淋巴引流区不做预防性照射。计划靶体积：在大体肿瘤体积基础上外放0.5～0.7 cm，上下放1～1.5 cm临床靶体积内剂量为95%～110%等剂量线。计划靶体积剂量为95%～110%等剂量线。肺部剂量V5≤65%，两肺V20≤28%，V30≤20%；脊髓剂量平均35～42 Gy；心脏剂量V40≤50%。每周放疗5次，计划靶区总剂量DT59.92Gy/28次，临床靶区50.4Gy/28次。联合组在放疗第1天即开始给予替吉奥胶囊（山东新时代制药有限公司，国药准字H20080802）口服，60 mg/（m2·d），分2次服用，1个疗程为14 d，休息1周后继续第2个周期，直到放疗结束。治疗期间每周检查血常规1次，每2周复查食管造影1次。
1.3评价指标
（1）近期疗效：治疗结束后4周，采用X线钡餐及CT评价近期疗效，参考文献[5]对近期疗效进行评估：CR（完全缓解）：肿瘤完全消失，影像学结果显示边缘光滑，钡剂顺利通过，管壁可稍显强直，管腔稍狭窄或者无狭窄，粘膜基本恢复正常或者增粗，肿瘤标志物恢复至正常范围，并至少维持超过4周；PR（部分缓解）：大部分病变消失，最长径减少≥30%，维持至少4周，食管无明显的成角或者明显的扭曲，无面向管腔外的溃疡，钡剂尚能顺利通过，边缘欠光滑，可呈小的龛影或者小充盈缺损，管腔狭窄明显。SD（稳定）：介于PR与PD之间；PD（进展）：病灶最长径增加≥20%。有效为CR PR。（2）毒副反应评价：统计患者胃肠道不良反应发生率、白细胞下降发生率、血小板下降发生率、放射性食管炎发生率、放射性气管炎发生率等。
1.4统计学方法
采用SPSS11.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 近期疗效
所有患者均顺利完成治疗。两组近期疗效比较见表1。联合组有效率显著高于对照组（P<0.05）。
表1 两组患者近期疗效[n（%）]
注：两组总有效率比较，χ2=4.775，P<0.05
2.2 两组近期不良反应比较
两组患者均无一例发生4级反应。联合组13例患者出现血液学毒性，对照组8例，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），两组在血液学毒性不同分级的分布比较差异无统计学意义（P>0.05）；联合组31例患者发生消化道反应，对照组26例，联合组显著高于对照组（P<0.05）；且联合组3、4级不良反应的比例显著高于对照组（P<0.05）；两组患者均出现不同程度的放射性食管炎，联合组3级的比例显著高于对照组（P<0.05）；联合组12例发生放射性肺炎，对照组13例，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），且两组均以1、2级反应为主，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。 3讨论
食管癌晚期实施局部手术治疗效果不满意，因此临床上多采用保守治疗。鳞状上皮细胞癌对放射线具有一定的敏感性，但是因其血运较差，因此在进行足量放疗后，部分患者仍会有局部肿瘤残存，并且食管癌患者多较早出现淋巴结转移，因此远期放疗效果较差。因此目前临床上多采用放化疗结合的方法治疗失去手术治疗时机的中晚期食管癌。
调强放疗是在三维适形照射的基础上对照射野截面内诸点输出剂量按照要求的方式进行调整，经过旋转照射使射线剂量在体内空间分布与病变一致，形成高剂量区[6-8]。这样不仅使靶区接受较高剂量的照射，提高了肿瘤空置率，并且降低周围正常组织的受量，减少了正常组织的损伤，改善了患者的生活质量。调强放射治疗是目前最先进的肿瘤放射治疗技术。调强放疗可以理想地勾画出任何形状的照射靶区，最大限度保护靶区内或者靶区外敏感的正常重要器官组织，并且可同时调整照射靶区内间隔不同靶点的剂量分布[9，10]。调强放疗将每一个辐射野分割成多个细小野，制定计划时，按照靶区的三维形状和相关危及器官之间的解剖关系，对这些线束分配以不同的权重，使同一个射野内产生优化的、不均匀的强度分布，以便通过危及器官的束流通量减少，而靶区其他部分的束流通量增大。
替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）。其三种组分的作用如下：FT是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间保持在血液中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-Fu毒性的作用。替吉奥与5-Fu相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便[11-14]。
在本次研究中，联合组采用替吉奥联合调强放疗治疗，对照组采用单纯的放疗治疗，结果显示联合组有效率显著高于对照组（P<0.05）；两组不良反应比较，血液学毒性不良反应和放射性肺炎发生率差异无统计学意义，联合组消化道不良反应发生率显著高于对照组，且3、4级不良反应比例也显著高于对照组（P<0.05），两组患者均有不同程度的放射性食管炎发生，联合组3、4级发生率显著高于对照组（P<0.05），但给予对应支持治疗后，均能够顺利完成治疗。
综上所述，替吉奥联合调强放疗治疗老龄中晚期食管癌，具有较好的近期效果，且患者对替吉奥的耐受性较好，虽出现一定的不良反应，但经过对症处理后均顺利完成治疗。
[参考文献]
[1] 袁明，何家赓，木拉提，等. 替吉奥联合顺铂治疗进展期胃癌的疗效[J]. 中国临床药理学杂志，2014，30（7）：575-576.
[2] 王永领，刘华强，杨平. 替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌临床观察[J]. 山东医药，2014，54（19）：55-56.
[3] 刘桂超，刘冬生，胡学锋，等. 放疗前贫血对鼻咽癌患者调强放疗疗效及不良反应的影响[J]. 肿瘤，2014，34（6）：531-535.
[4] 曹书华，李宝生. 调强适形放疗联合高能聚焦治疗晚期前列腺癌的临床观察[J]. 继续医学教育，2014，28（8）：13-14.
[5] 万钧，肖爱勤，高淑珍，等. 食管癌放疗后近期疗效评价标准（附1000例分析）[J]. 中国放射肿瘤学，1989，3（4）：205-207.
[6] 师颖瑞，王晖，杨敬儒，等. 食管癌后程加速超分割调强适形放疗及联用尼妥珠单抗的研究[J]. 肿瘤研究与临床，2014，（8）：514-517.
[7] 伍楚蓉，张启周，杨文，等. 尼妥珠单抗同期调强放疗及化疗治疗食管癌的临床研究[J]. 肿瘤学杂志，2014，20（6）：500-503.
[8] 刘荧荧，孙秋实. 鼻咽癌调强放疗后解剖结构改变及其与放疗剂量的相关性研究[J]. 解放军医药杂志，2014，26（8）：64-66.
[9] 刘源，彭海花，喻芳，等. 调强放疗治疗鼻咽癌急性放射性损伤的探讨[J]. 吉林医学，2014，35（23）：5218.
[10] 王丽君，何侠，黄生富，等. 鼻咽癌调强放疗后长期生存患者甲状腺功能状态的研究[J]. 肿瘤学杂志，2014， 20（7）：546-550.
[11] 余佳文，王增，程斌，等. 替吉奥联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性的Meta分析[J]. 中国药房，2014，25（20）：1897-1900.
[12] 田亚丽. 替吉奥联合奥沙利铂治疗40例晚期胃癌的临床疗效分析[J]. 吉林医学，2014，35（6）：1194.
[13] 张麒. 替吉奥治疗胃癌的临床新进展[J]. 现代诊断与治疗，2013，24（18）：4137-4138.
[14] 周雪江. 调强放疗联合替吉奥治疗老年食管癌的毒副反应观察及护理[J]. 中外医学研究，2014，12（15）：82-84.
（收稿日期：2014-12-22）
[关键词] 替吉奥；调强放疗；食管癌；中晚期
[中图分类号] R735.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）17-0061-03
食管癌是危害人类健康生命的主要恶性肿瘤之一，随着诊疗技术的发展，食管癌的早期诊断率也在逐渐升高。但是部分患者在早期可无明显症状，因此一旦发现，已经为中晚期，尤其对老年患者，已经失去手术治疗的机会，而常规的放化疗治疗效果又欠佳，影响患者的生活质量。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，具有较高的抗癌活性，较少的药物毒性，并且给药方便[1，2]。调强放疗是三维适形放疗的一种，要求辐射野内的剂量强度按照一定的要求进行调节[3]。调强放疗能够提高肿瘤的抑制率，降低周围正常组织的辐射量，以减少正常组织受到的损伤[4]。我院对失去手术时机的老年食管癌中晚期患者采用替吉奥联合调强放疗治疗，取得了较好的临床疗效。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2013年1月～2014年6月在我院治疗的老龄中晚期食管癌患者63例的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：年龄≥70岁，中晚期食管癌，失去手术治疗时机，既往未进行过放化疗治疗，病理确诊为食管鳞状细胞癌，影像学检查结果显示无穿孔症状，ECT等检查结果显示无远处转移情况，KPS评分≥70分，预计生存时间≥6个月，肝肾功能正常，治疗前Hb≥90 g/L，PLT≥80×109/L，中性粒细胞≥4.0×109/L。排除不符合上述标准的患者。共有63例患者纳入研究，其中31例患者采用调强放疗联合替吉奥口服治疗为联合组，男26例，女5例，年龄70～82岁，平均（75.1±3.4）岁；32例患者单纯给予放射治疗，其中男25例，女7例，年龄70～81岁，平均（74.6±4.8）岁。两组患者平均年龄、性别比比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
调强放疗：模拟机下定位，采用直线加速器6MV-X线放疗。热塑网状体模固定，CT增强扫描，层厚5 mm。参照钡餐X线结构以及胃镜结构，确定大体肿瘤体积、临床靶体积、计划靶体积以及危及器官。大体肿瘤体积的勾画以影像学结果或者内窥镜结果可见的肿瘤长度，CT片显示的原发肿瘤的大小。临床靶体积是在大体肿瘤体积前后左右均放0.5～0.8 cm，上下放3 cm。淋巴引流区不做预防性照射。计划靶体积：在大体肿瘤体积基础上外放0.5～0.7 cm，上下放1～1.5 cm临床靶体积内剂量为95%～110%等剂量线。计划靶体积剂量为95%～110%等剂量线。肺部剂量V5≤65%，两肺V20≤28%，V30≤20%；脊髓剂量平均35～42 Gy；心脏剂量V40≤50%。每周放疗5次，计划靶区总剂量DT59.92Gy/28次，临床靶区50.4Gy/28次。联合组在放疗第1天即开始给予替吉奥胶囊（山东新时代制药有限公司，国药准字H20080802）口服，60 mg/（m2·d），分2次服用，1个疗程为14 d，休息1周后继续第2个周期，直到放疗结束。治疗期间每周检查血常规1次，每2周复查食管造影1次。
1.3评价指标
（1）近期疗效：治疗结束后4周，采用X线钡餐及CT评价近期疗效，参考文献[5]对近期疗效进行评估：CR（完全缓解）：肿瘤完全消失，影像学结果显示边缘光滑，钡剂顺利通过，管壁可稍显强直，管腔稍狭窄或者无狭窄，粘膜基本恢复正常或者增粗，肿瘤标志物恢复至正常范围，并至少维持超过4周；PR（部分缓解）：大部分病变消失，最长径减少≥30%，维持至少4周，食管无明显的成角或者明显的扭曲，无面向管腔外的溃疡，钡剂尚能顺利通过，边缘欠光滑，可呈小的龛影或者小充盈缺损，管腔狭窄明显。SD（稳定）：介于PR与PD之间；PD（进展）：病灶最长径增加≥20%。有效为CR PR。（2）毒副反应评价：统计患者胃肠道不良反应发生率、白细胞下降发生率、血小板下降发生率、放射性食管炎发生率、放射性气管炎发生率等。
1.4统计学方法
采用SPSS11.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 近期疗效
所有患者均顺利完成治疗。两组近期疗效比较见表1。联合组有效率显著高于对照组（P<0.05）。
表1 两组患者近期疗效[n（%）]
注：两组总有效率比较，χ2=4.775，P<0.05
2.2 两组近期不良反应比较
两组患者均无一例发生4级反应。联合组13例患者出现血液学毒性，对照组8例，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），两组在血液学毒性不同分级的分布比较差异无统计学意义（P>0.05）；联合组31例患者发生消化道反应，对照组26例，联合组显著高于对照组（P<0.05）；且联合组3、4级不良反应的比例显著高于对照组（P<0.05）；两组患者均出现不同程度的放射性食管炎，联合组3级的比例显著高于对照组（P<0.05）；联合组12例发生放射性肺炎，对照组13例，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），且两组均以1、2级反应为主，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。 3讨论
食管癌晚期实施局部手术治疗效果不满意，因此临床上多采用保守治疗。鳞状上皮细胞癌对放射线具有一定的敏感性，但是因其血运较差，因此在进行足量放疗后，部分患者仍会有局部肿瘤残存，并且食管癌患者多较早出现淋巴结转移，因此远期放疗效果较差。因此目前临床上多采用放化疗结合的方法治疗失去手术治疗时机的中晚期食管癌。
调强放疗是在三维适形照射的基础上对照射野截面内诸点输出剂量按照要求的方式进行调整，经过旋转照射使射线剂量在体内空间分布与病变一致，形成高剂量区[6-8]。这样不仅使靶区接受较高剂量的照射，提高了肿瘤空置率，并且降低周围正常组织的受量，减少了正常组织的损伤，改善了患者的生活质量。调强放射治疗是目前最先进的肿瘤放射治疗技术。调强放疗可以理想地勾画出任何形状的照射靶区，最大限度保护靶区内或者靶区外敏感的正常重要器官组织，并且可同时调整照射靶区内间隔不同靶点的剂量分布[9，10]。调强放疗将每一个辐射野分割成多个细小野，制定计划时，按照靶区的三维形状和相关危及器官之间的解剖关系，对这些线束分配以不同的权重，使同一个射野内产生优化的、不均匀的强度分布，以便通过危及器官的束流通量减少，而靶区其他部分的束流通量增大。
替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）。其三种组分的作用如下：FT是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间保持在血液中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-Fu毒性的作用。替吉奥与5-Fu相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便[11-14]。
在本次研究中，联合组采用替吉奥联合调强放疗治疗，对照组采用单纯的放疗治疗，结果显示联合组有效率显著高于对照组（P<0.05）；两组不良反应比较，血液学毒性不良反应和放射性肺炎发生率差异无统计学意义，联合组消化道不良反应发生率显著高于对照组，且3、4级不良反应比例也显著高于对照组（P<0.05），两组患者均有不同程度的放射性食管炎发生，联合组3、4级发生率显著高于对照组（P<0.05），但给予对应支持治疗后，均能够顺利完成治疗。
综上所述，替吉奥联合调强放疗治疗老龄中晚期食管癌，具有较好的近期效果，且患者对替吉奥的耐受性较好，虽出现一定的不良反应，但经过对症处理后均顺利完成治疗。
[参考文献]
[1] 袁明，何家赓，木拉提，等. 替吉奥联合顺铂治疗进展期胃癌的疗效[J]. 中国临床药理学杂志，2014，30（7）：575-576.
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[9] 刘源，彭海花，喻芳，等. 调强放疗治疗鼻咽癌急性放射性损伤的探讨[J]. 吉林医学，2014，35（23）：5218.
[10] 王丽君，何侠，黄生富，等. 鼻咽癌调强放疗后长期生存患者甲状腺功能状态的研究[J]. 肿瘤学杂志，2014， 20（7）：546-550.
[11] 余佳文，王增，程斌，等. 替吉奥联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性的Meta分析[J]. 中国药房，2014，25（20）：1897-1900.
[12] 田亚丽. 替吉奥联合奥沙利铂治疗40例晚期胃癌的临床疗效分析[J]. 吉林医学，2014，35（6）：1194.
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[14] 周雪江. 调强放疗联合替吉奥治疗老年食管癌的毒副反应观察及护理[J]. 中外医学研究，2014，12（15）：82-84.
（收稿日期：2014-12-22）