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【摘要】 目的：探討女性黄体期、卵泡期对患者行靶控输注（TCI）依托咪酯诱导，测定血浆靶控浓度，并进一步分析女性黄体酮水平对镇静效果的影响。方法：选取2015年7月-2017年7月于本院行甲状腺次全切除术的62例患者为分析对象，依据月经周期分为黄体期组与卵泡期组，每组31例。术前均予以黄体酮水平测定，给予靶控输注依托咪酯，设定起始浓度为150 ng/mL，在达到设定浓度6 min后逐次递增50 ng/mL至患者意识消失，且脑电双频谱指数（BIS）降低至50为止，记录患者入室后的BIS值为50、意识消失时依托咪酯血浆靶控浓度。结果：黄体期组术前黄体酮水平为（16.10±9.03）nmol/L，
明显高于卵泡期组的（1.33±0.78）nmol/L，差异有统计学意义（t=4.332，P<0.05）；两组各时间点，NIBP、HR、SpO2及BIS值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；黄体期组在意识消失及BIS值为50时，依托咪酯血浆靶控浓度均明显少于卵泡期组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：与卵泡期比较，黄体期给予依托咪酯麻醉诱导剂量显著降低，这可能与患者黄体酮水平有一定关系。
【关键词】 黄体期； 卵泡期； 靶控输注； 依托咪酯； 血浆靶控浓度
Effects of Female Luteal Phase and Follicular Phase on the Sedation Effect of Etomidate by Target Controlled Infusion/ZHENG Peina，HE Dinghui.//Medical Innovation of China，2018，15（12）：132-134
【Abstract】 Objective：To investigate the induction of Etomidate in female luteal phase and follicular phase by target controlled infusion（TCI），to determine the plasma target control concentration，and further analyze the effect of female progesterone level on sedation.Method：A total of 62 patients who underwent subtotal thyroidectomy from July 2015 to July 2017 in our hospital were selected as analysis subjects.According to menstrual cycle，they were divided into luteum phase group and follicular phase group，31 cases in each group.Before operation，progesterone level was measured，Etomidate was injected with target controlled infusion，the initial concentration was 150 ng/mL，and the initial concentration was gradually increased by 50 ng/mL after reaching 6 min until the patient’s consciousness disappeared，and the bispectral index was reduced to 50. The plasma target control concentration of Etomidate were recorded，when the BIS value of the patients after entering the room was 50 and the consciousness disappeared.Result：The level of progesterone in Luteal phase group was（16.10±9.03）nmol/L，
which was significantly higher than（1.33±0.78）nmol/L in follicular phase group，the difference was statistically significant（t=4.332，P<0.05）.At any time points，NIBP，HR，SpO2 and BIS value of two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.In luteal phase group，when consciousness disappeared and BIS value was 50，Etomidate plasma target control concentration was significantly lower than that in follicular phase group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Compared with the follicular phase，the dose of Etomidate anesthetic induction in the luteal stage is significantly reduced，which may be related to the level of progesterone in the patient. 【Key words】 Luteal phase； Follicular phase； Target controlled infusion； Etomidate； Plasma target control concentration
First-author’s address：Guangdong Tongjiang Hospital，Foshan 528300，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.12.038
临床研究发现，在药效学、药物代谢动力学方面，女性与男性之间有明显差异，尤其是在女性的生理周期[1-2]。研究显示，女性在月经期，对临床麻醉药物的效用有明显的影响。在临床常用麻醉药物中，依托咪酯是常用药，对机体呼吸循环系统的影响较小，因此依托咪酯得到了广大医师与患者的认可[3-4]。作为常用药，依托咪酯具有催眠性[5]，在临床作用显著，但有关依托咪酯在女性生理周期的镇静效用，相关报道较少，因此本研究专门针对女性黄体期、卵泡期对靶控输注依托咪酯镇静效应进行了研究，旨在为今后的临床实践与研究提供理论依据及指导。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年7月-2017年7月于本院就诊的62例择期行甲状腺次全切除术的患者为研究对象，（1）纳入标准：①ASA分级均为Ⅰ～Ⅱ级；②均对本研究知情并签署同意书；③对所用药物无禁忌证；④临床资料齐全。（2）排除标准：①月经周期严重不规律；②妊娠期；③长期使用激素类药物；④吸毒、滥用药物；⑤合并心、肝、肾等重要器官严重病变。将患者依照月经周期分为黄体期组与卵泡期组，每组31例。该研究已经医院伦理委员会审核批准并准予实行。
1.2 方法
1.2.1 仪器与药物 BIS麻醉深度检测仪（BIS-EEG-VISTA脑电双频指数，美国COVIDIEN公司生产），依托咪酯脂肪乳注射液（生产厂家：恩华药业有限公司，批准文号：国药准字20151003），靶控注射系统（TCI-Ⅲ-B型，威利方舟科技有限公司提供）。
1.2.2 麻醉方法 术前对两组患者进行黄体酮水平检测，在入室后，建立静脉通道，给予患者输注复方氯化钠，予以面罩吸氧，待患者平静后予以连接监护仪，监测患者的血氧饱和度（SpO2）、心电图（ECG）、无创血压（NIBP）、脑电双频指数（BIS）。采用TCI-Ⅲ-B靶控注射系统，予以患者依托咪酯静脉诱导麻醉处理，起始应用浓度设定为150 ng/mL，在达到设置浓度6 min后，逐次递增使用浓度50 ng/mL，至患者意识消失且BIS值降低至50。采用警觉镇靜OAA/S评分进行评估，正常声音呼唤反应迅速为5分；正常声音呼唤反应迟钝为4分；大声或反复呼唤后才有所反应为3分；轻推或者轻拍才有反应为2分；挤压三角肌有反应为1分；挤压三角肌无反应为0分。
1.3 观察指标 观察两组术前的黄体酮水平，入室后（T0）、意识消失（T1）、BIS值为50（T2）三个时间点患者的HR、NIBP、BIS值、SpO2以及依托咪酯血浆靶控浓度，并做好记录。
1.4 统计学处理 采用软件SPSS 15.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 黄体期组：年龄25～40岁，平均（30.48±1.61）岁，身高（156.43±3.91）cm，体重（59.23±9.01）kg；卵泡期组：年龄26～39岁，平均（31.21±0.96）岁，身高（155.82±3.45）cm，体重（58.17±9.52）kg。两组患者年龄、身高等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组不同时间点的指标比较 T0、T1、T2阶段，两组的HR、SpO2、BIS值以及NIBP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；在T1、T2时间点，黄体期组的依托咪酯血浆靶控浓度均明显低于卵泡期组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 两组术前黄体酮水平比较 黄体期组术前黄体酮水平为（16.10±9.03）nmol/L，明显高于卵泡期组的（1.33±0.78）nmol/L，差异有统计学意义（t=4.332，P<0.05）。
3 讨论
正常女性的月经周期是十分规律的，月经周期以排卵日为具体分割，分为排卵前的卵泡期以及排卵之后的黄体期[6-7]。女性雌激素、黄体酮等性激素水平会随着月经的来潮而呈现规律性改变，其中黄体酮水平在正常女性月经周期，会出现单峰样波动，有研究显示，r-氨基丁酸A型受体与孕激素受体共同作用改变机体中枢神经元的兴奋度，从而改变黄体酮水平，进而可以产生一定的镇静效果[8-9]。也有相关报道指出，黄体酮水平会对吸入性麻醉药物、丙泊酚、肌松药等使用剂量产生影响[10]。在该研究中，通过术前检测患者的黄体酮水平，我们发现黄体期患者的黄体酮水平较高，而卵泡期患者的黄体酮水平趋于正常或较低，结果也提示，黄体期与卵泡期的黄体酮水平对BIS值、HR、NIBP等无明显影响，但对依托咪酯麻醉诱导的血浆靶控浓度有直接影响。依托咪酯属于咪唑类羟化盐，通过依托咪酯麻醉诱导后，对机体心血管系统的抑制效果较轻，因此适合于心功能较差、血容量不足以及老年患者。相关临床研究中显示，依托咪酯在镇静起效时，其血浆靶控浓度一般控制在150～350 ng/mL。因此本次研究中设计依托咪酯的起始血浆浓度为150 ng/mL，在该浓度下维持6 min后，逐次增加浓度50 ng/mL[11-12]。
本次研究发现，随着麻醉诱导的加深，在T2阶段，黄体期与卵泡期的BIS值有所下降，但在相同时间点上的BIS值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。由此说明BIS值可以精确量化所用麻醉深度，在相同的镇静深度下，黄体期患者的依托咪酯血浆靶控浓度明显低于卵泡期患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。由此说明女性生理期激素的波动对麻醉的确有一定的影响，当女性进入生理期，尤其卵泡期要较黄体期需要更多的依托咪酯才能够达到相同的镇静深度，这可能与孕激素水平对中枢神经系统之间的影响有关。有研究提示，女性生理周期中的卵泡期痛阈要明显低于黄体期，另有研究对40例女性卵泡期及黄体期患者行全身麻醉下，发现相同的麻醉深度下，卵泡期患者所需的麻醉药物用量要明显高于黄体期患者，由此推测在高孕激素下，麻醉药物用量会受到影响[13-14]。 综上所述，女性黄体期、卵泡期对靶控输注依托咪酯镇静效应有一定影响，黄体期女性在意识消失阶段，血浆靶控浓度较小，这可能与黄体酮水平有一定关系。但本文研究样本较小，有待进一步研究确证。
参考文献
[1]刘礼军，王强，马正良，等.靶控输注依托咪酯镇静意识消失的半数有效血浆靶浓度[J].江苏医药，2011，37（9）：1034-1035.
[2]黎达锋，曾秋谷，岑相如，等.依托咪酯全凭静脉麻醉在老年人手术中可行性的探讨[J].临床和实验医学杂志，2014，13（16）：1371-1374.
[3]颜景佳，赵桀，王金珠，等.靶控输注依托咪酯用于老年患者全麻诱导[J].临床麻醉学杂志，2014，30（2）：128-130.
[4]邱耀先.依托咪酯和丙泊酚在全麻诱导中对妇产科失血性休克患者血流动力学的影响[J].中国实用医药，2012，7（29）：130-131.
[5]刘若杉，董彦鹏，孙莉.丙泊酚与依托咪酯联合应用对卵巢癌化疗患者麻醉诱导时血流动力学的影响[J].中国肿瘤临床与康复，2012，19（1）：24-27.
[6]杨林.依托咪酯在老年患者麻醉诱导中的应用分析[J].中外医学研究，2013，11（9）：29-30.
[7]王润.小剂量咪唑安定联合依托咪酯对全麻诱导中减轻肌阵挛的临床作用探讨[J].西部医学，2012，24（1）：104-105.
[8]胡红专.依托咪酯的药理特点及临床应用[J].医学综述，2013，19（8）：1467-1469.
[9]柏平.依托咪酯单次诱导给药对老年患者术后认知功能影响的临床研究[J].医学综述，2014，20（10）：1873-1875.
[10]冯璐.关于依托咪酯的争论与进展[J].吉林医学，2013，34（2）：325-326.
[11] Broekhoven F V，B?ckstr?m T，Verkes R J.Oral progesterone decreases saccadic eye velocity and increases sedation in women[J].Psychoneuroendocrinology，2006，31（10）：1190-1199.
[12] Soldin O P，Mattison D R.Sex Differences in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics[J].Clinical Pharmacokinetics，2009，48（3）：143-147.
[13]王強，马正良，刘礼军，等.频谱熵和双频指数用于测定依托咪酯血浆效应室平衡速率常数的比较[J].临床麻醉学杂志，2009，25（3）：208-211.
[14] Soderpalm A H，Lindsey S，Purdy R H，et al.Administration of progesterone produces mild sedative-like effects in men and women[J].Psychoneuroendocrinology，2004，29（3）：339-354.
（收稿日期：2018-01-17） （本文编辑：程旭然）
明显高于卵泡期组的（1.33±0.78）nmol/L，差异有统计学意义（t=4.332，P<0.05）；两组各时间点，NIBP、HR、SpO2及BIS值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；黄体期组在意识消失及BIS值为50时，依托咪酯血浆靶控浓度均明显少于卵泡期组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：与卵泡期比较，黄体期给予依托咪酯麻醉诱导剂量显著降低，这可能与患者黄体酮水平有一定关系。
【关键词】 黄体期； 卵泡期； 靶控输注； 依托咪酯； 血浆靶控浓度
Effects of Female Luteal Phase and Follicular Phase on the Sedation Effect of Etomidate by Target Controlled Infusion/ZHENG Peina，HE Dinghui.//Medical Innovation of China，2018，15（12）：132-134
【Abstract】 Objective：To investigate the induction of Etomidate in female luteal phase and follicular phase by target controlled infusion（TCI），to determine the plasma target control concentration，and further analyze the effect of female progesterone level on sedation.Method：A total of 62 patients who underwent subtotal thyroidectomy from July 2015 to July 2017 in our hospital were selected as analysis subjects.According to menstrual cycle，they were divided into luteum phase group and follicular phase group，31 cases in each group.Before operation，progesterone level was measured，Etomidate was injected with target controlled infusion，the initial concentration was 150 ng/mL，and the initial concentration was gradually increased by 50 ng/mL after reaching 6 min until the patient’s consciousness disappeared，and the bispectral index was reduced to 50. The plasma target control concentration of Etomidate were recorded，when the BIS value of the patients after entering the room was 50 and the consciousness disappeared.Result：The level of progesterone in Luteal phase group was（16.10±9.03）nmol/L，
which was significantly higher than（1.33±0.78）nmol/L in follicular phase group，the difference was statistically significant（t=4.332，P<0.05）.At any time points，NIBP，HR，SpO2 and BIS value of two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.In luteal phase group，when consciousness disappeared and BIS value was 50，Etomidate plasma target control concentration was significantly lower than that in follicular phase group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Compared with the follicular phase，the dose of Etomidate anesthetic induction in the luteal stage is significantly reduced，which may be related to the level of progesterone in the patient. 【Key words】 Luteal phase； Follicular phase； Target controlled infusion； Etomidate； Plasma target control concentration
First-author’s address：Guangdong Tongjiang Hospital，Foshan 528300，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.12.038
临床研究发现，在药效学、药物代谢动力学方面，女性与男性之间有明显差异，尤其是在女性的生理周期[1-2]。研究显示，女性在月经期，对临床麻醉药物的效用有明显的影响。在临床常用麻醉药物中，依托咪酯是常用药，对机体呼吸循环系统的影响较小，因此依托咪酯得到了广大医师与患者的认可[3-4]。作为常用药，依托咪酯具有催眠性[5]，在临床作用显著，但有关依托咪酯在女性生理周期的镇静效用，相关报道较少，因此本研究专门针对女性黄体期、卵泡期对靶控输注依托咪酯镇静效应进行了研究，旨在为今后的临床实践与研究提供理论依据及指导。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年7月-2017年7月于本院就诊的62例择期行甲状腺次全切除术的患者为研究对象，（1）纳入标准：①ASA分级均为Ⅰ～Ⅱ级；②均对本研究知情并签署同意书；③对所用药物无禁忌证；④临床资料齐全。（2）排除标准：①月经周期严重不规律；②妊娠期；③长期使用激素类药物；④吸毒、滥用药物；⑤合并心、肝、肾等重要器官严重病变。将患者依照月经周期分为黄体期组与卵泡期组，每组31例。该研究已经医院伦理委员会审核批准并准予实行。
1.2 方法
1.2.1 仪器与药物 BIS麻醉深度检测仪（BIS-EEG-VISTA脑电双频指数，美国COVIDIEN公司生产），依托咪酯脂肪乳注射液（生产厂家：恩华药业有限公司，批准文号：国药准字20151003），靶控注射系统（TCI-Ⅲ-B型，威利方舟科技有限公司提供）。
1.2.2 麻醉方法 术前对两组患者进行黄体酮水平检测，在入室后，建立静脉通道，给予患者输注复方氯化钠，予以面罩吸氧，待患者平静后予以连接监护仪，监测患者的血氧饱和度（SpO2）、心电图（ECG）、无创血压（NIBP）、脑电双频指数（BIS）。采用TCI-Ⅲ-B靶控注射系统，予以患者依托咪酯静脉诱导麻醉处理，起始应用浓度设定为150 ng/mL，在达到设置浓度6 min后，逐次递增使用浓度50 ng/mL，至患者意识消失且BIS值降低至50。采用警觉镇靜OAA/S评分进行评估，正常声音呼唤反应迅速为5分；正常声音呼唤反应迟钝为4分；大声或反复呼唤后才有所反应为3分；轻推或者轻拍才有反应为2分；挤压三角肌有反应为1分；挤压三角肌无反应为0分。
1.3 观察指标 观察两组术前的黄体酮水平，入室后（T0）、意识消失（T1）、BIS值为50（T2）三个时间点患者的HR、NIBP、BIS值、SpO2以及依托咪酯血浆靶控浓度，并做好记录。
1.4 统计学处理 采用软件SPSS 15.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 黄体期组：年龄25～40岁，平均（30.48±1.61）岁，身高（156.43±3.91）cm，体重（59.23±9.01）kg；卵泡期组：年龄26～39岁，平均（31.21±0.96）岁，身高（155.82±3.45）cm，体重（58.17±9.52）kg。两组患者年龄、身高等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组不同时间点的指标比较 T0、T1、T2阶段，两组的HR、SpO2、BIS值以及NIBP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；在T1、T2时间点，黄体期组的依托咪酯血浆靶控浓度均明显低于卵泡期组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 两组术前黄体酮水平比较 黄体期组术前黄体酮水平为（16.10±9.03）nmol/L，明显高于卵泡期组的（1.33±0.78）nmol/L，差异有统计学意义（t=4.332，P<0.05）。
3 讨论
正常女性的月经周期是十分规律的，月经周期以排卵日为具体分割，分为排卵前的卵泡期以及排卵之后的黄体期[6-7]。女性雌激素、黄体酮等性激素水平会随着月经的来潮而呈现规律性改变，其中黄体酮水平在正常女性月经周期，会出现单峰样波动，有研究显示，r-氨基丁酸A型受体与孕激素受体共同作用改变机体中枢神经元的兴奋度，从而改变黄体酮水平，进而可以产生一定的镇静效果[8-9]。也有相关报道指出，黄体酮水平会对吸入性麻醉药物、丙泊酚、肌松药等使用剂量产生影响[10]。在该研究中，通过术前检测患者的黄体酮水平，我们发现黄体期患者的黄体酮水平较高，而卵泡期患者的黄体酮水平趋于正常或较低，结果也提示，黄体期与卵泡期的黄体酮水平对BIS值、HR、NIBP等无明显影响，但对依托咪酯麻醉诱导的血浆靶控浓度有直接影响。依托咪酯属于咪唑类羟化盐，通过依托咪酯麻醉诱导后，对机体心血管系统的抑制效果较轻，因此适合于心功能较差、血容量不足以及老年患者。相关临床研究中显示，依托咪酯在镇静起效时，其血浆靶控浓度一般控制在150～350 ng/mL。因此本次研究中设计依托咪酯的起始血浆浓度为150 ng/mL，在该浓度下维持6 min后，逐次增加浓度50 ng/mL[11-12]。
本次研究发现，随着麻醉诱导的加深，在T2阶段，黄体期与卵泡期的BIS值有所下降，但在相同时间点上的BIS值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。由此说明BIS值可以精确量化所用麻醉深度，在相同的镇静深度下，黄体期患者的依托咪酯血浆靶控浓度明显低于卵泡期患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。由此说明女性生理期激素的波动对麻醉的确有一定的影响，当女性进入生理期，尤其卵泡期要较黄体期需要更多的依托咪酯才能够达到相同的镇静深度，这可能与孕激素水平对中枢神经系统之间的影响有关。有研究提示，女性生理周期中的卵泡期痛阈要明显低于黄体期，另有研究对40例女性卵泡期及黄体期患者行全身麻醉下，发现相同的麻醉深度下，卵泡期患者所需的麻醉药物用量要明显高于黄体期患者，由此推测在高孕激素下，麻醉药物用量会受到影响[13-14]。 综上所述，女性黄体期、卵泡期对靶控输注依托咪酯镇静效应有一定影响，黄体期女性在意识消失阶段，血浆靶控浓度较小，这可能与黄体酮水平有一定关系。但本文研究样本较小，有待进一步研究确证。
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[2]黎达锋，曾秋谷，岑相如，等.依托咪酯全凭静脉麻醉在老年人手术中可行性的探讨[J].临床和实验医学杂志，2014，13（16）：1371-1374.
[3]颜景佳，赵桀，王金珠，等.靶控输注依托咪酯用于老年患者全麻诱导[J].临床麻醉学杂志，2014，30（2）：128-130.
[4]邱耀先.依托咪酯和丙泊酚在全麻诱导中对妇产科失血性休克患者血流动力学的影响[J].中国实用医药，2012，7（29）：130-131.
[5]刘若杉，董彦鹏，孙莉.丙泊酚与依托咪酯联合应用对卵巢癌化疗患者麻醉诱导时血流动力学的影响[J].中国肿瘤临床与康复，2012，19（1）：24-27.
[6]杨林.依托咪酯在老年患者麻醉诱导中的应用分析[J].中外医学研究，2013，11（9）：29-30.
[7]王润.小剂量咪唑安定联合依托咪酯对全麻诱导中减轻肌阵挛的临床作用探讨[J].西部医学，2012，24（1）：104-105.
[8]胡红专.依托咪酯的药理特点及临床应用[J].医学综述，2013，19（8）：1467-1469.
[9]柏平.依托咪酯单次诱导给药对老年患者术后认知功能影响的临床研究[J].医学综述，2014，20（10）：1873-1875.
[10]冯璐.关于依托咪酯的争论与进展[J].吉林医学，2013，34（2）：325-326.
[11] Broekhoven F V，B?ckstr?m T，Verkes R J.Oral progesterone decreases saccadic eye velocity and increases sedation in women[J].Psychoneuroendocrinology，2006，31（10）：1190-1199.
[12] Soldin O P，Mattison D R.Sex Differences in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics[J].Clinical Pharmacokinetics，2009，48（3）：143-147.
[13]王強，马正良，刘礼军，等.频谱熵和双频指数用于测定依托咪酯血浆效应室平衡速率常数的比较[J].临床麻醉学杂志，2009，25（3）：208-211.
[14] Soderpalm A H，Lindsey S，Purdy R H，et al.Administration of progesterone produces mild sedative-like effects in men and women[J].Psychoneuroendocrinology，2004，29（3）：339-354.
（收稿日期：2018-01-17） （本文编辑：程旭然）