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[摘要] 目的 研究左炔诺孕酮宫内释放系统对子宫内膜息肉患者子宫内膜组织胰岛素样生长因子-1（IGF-1）表达的影响。 方法 选取2010年1月～2011年12月期间行宫腔镜下子宫内膜息肉切除术182例患者为研究对象，将其随机分为对照组（常规治疗组）94例和研究组（宫内放置左炔诺孕酮宫内释放系统）88例。后通过免疫组化法将术中内膜组织及术后6个月子宫内膜活检IGF-1的表达情况进行对比，且追踪随访2年，观察患者子宫内膜息肉复发情况。 结果 研究组内膜组织IGF-1表达研究组术后明显低于术中，差异有统计学意义，对照组IGF-1的表达变化无差异性。随访2年对照组87例患者中7例子宫内膜息肉复发，复发率为8.05%，而研究组无一例复发，差异有统计学意义。 结论 左炔诺孕酮宫内释放系统可能通过抑制子宫内膜的IGF-1来降低子宫内膜息肉复发。
[关键词] 子宫内膜息肉；左炔诺孕酮宫内系统；胰岛素样生长因子
[中图分类号] R737.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）15-0031-03
[Abstract] Objective To study levonorgestrel intrauterine system on insulin-like growth factor-1 （IGF-1） in endometrium tissue for patients with endometrial polyps. Methods All 182 patients with endometrial polyps in our hospital from January 2010 to December 2011 were selected as research object， and randomly divided into control group（routine treatment group） 94 cases and observation group（levonorgestrel intrauterine system in uterus group）88 cases. The IGF-1 expression of endometrial biopsy specimens during intraoperative and rechected after 6 months were measurd by immunohistochemistry. Patients were followed up for 2 years to analyse endometrial polyp recurrence. Results The expressions of IGF-1 decreased significant in endometrium tissue of observation group with operation. But there were no significant differences in control group. Followed up for 2 years， the endometrial polyp recurrence was 8.05% in control group and without recurrence in study group. Conclusion Levonorgestrel intrauterine system may be involved in the inhibiting of the expression of IGF-1 then to induce the recurrence of endometrial polyps.
[Key words] Endometrial polyps； Levonorgestrel intrauterine system； Insulin-like growth factor-1
子宫内膜息肉（endometrial polyp，EMP）是指子宫内膜腺体和含有后壁血管纤维化的子宫内膜间质构成的突出于子宫内膜表面的良性结节[1，2]，常为单发，也可多发，是妇女最常见的子宫内膜病变之一，其癌变率为0.5%～4.8%，且其与子宫内膜癌的发生有相关性[3]。随着B超技术的发展，检出率日趋升高[4]。目前，国内外学者一致公认宫腔镜直视下息肉摘除术是息肉治疗的“金标准”，但是，我们发现有较多患者治疗后复发，因此找到子宫内膜息肉发生机制以及如何减少其治疗后的复发显得极为重要。左炔诺孕酮宫内系统（LNG-IUS）现已广泛用在妇科疾病之中，其阻止子宫内膜增生的特性值得人们关注。本研究针对EMP患者在子宫内膜息肉切除术后即时放置LNG-IUS，对其预防EMP形成的机制进行研究，分析临床效果，以便为临床推广应用提供相关技术指导。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究为前瞻性、随机对照临床研究，选取2010年1月～2011年12月在我院宫腔镜下子宫内膜息肉切除术患者，所有患者除子宫内膜息肉病变外无其他子宫病变，且能随访2年。以上研究对象和实验技术按照医学伦理学原则，经我院伦理委员会讨论通过，患者知情同意。患者共182例，根据患者对放置LNG-IUS的意愿，并采用随机数字法，88例宫腔镜下子宫内膜息肉切除术后即时放置左炔诺孕酮宫内释放系统作为研究组，另外94例未予放置左炔诺孕酮宫内释放系统作为对照组。
1.2 观察指标
对照组按照常规的宫腔镜手术方法，探宫腔位置及大小，放入宫腔镜进行观察，取内膜组织，双极电切系统切除子宫内膜息肉，切除组织送病理学检查，内膜组织采用免疫组化法测胰岛素样生长因子-1（IGF-1）表达情况。研究组手术方法及组织处理同对照组，手术结束时放入德国拜耳公司生产的左炔诺孕酮宫内释放系统。两组患者随访2年，其中术后1、6、12、24个月进行门诊随访，随访内容包括月经恢复情况、腹痛情况、B超下子宫内膜情况；但在术后6个月需行宫腔镜检查，取内膜组织行免疫组织化学方法检测IGF-1表达。 1.3 疗效判断标准
宫腔内膜组织检测IGF-1表达所用试剂选用北京中山公司的IGF-1抗体，组织切片的分级按免疫着色程度[6]：A级的着色为重度，B级为中度，C级为轻度，D级为无着色；A、B、C、D分别代表IGF-1的强、中、弱、阴性的表达。分级按照标本体积的大小随机性选取4～10个视野观察，根据每张切片中大部分细胞着色程度而定，即用肉眼观测每个400倍高倍视野的方法，取每种级别着色细胞所占百分比值，取整个视野的级别平均值作为该切片的级别。
1.4 统计学方法
使用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，符合正态分布的计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较
研究组失访6例，余82例，失访率为6.82%，对照组失访7例，余87例，失访率为7.45%，两组一般资料比较无显著性差异（P>0.05），具有可比性。见表1。
2.2 两组患者手术结果及子宫内膜组织IGF-1表达情况比较
所有手术全部成功，均无手术并发症发生，术后子宫内膜息肉诊断由病理学检查证实[5]。两组手术所用时间、内膜息肉单发和多发比较差异无统计学意义（P>0.05），术后随访2年，对照组术后子宫内膜息肉复发7例，复发率为8.05%。而研究组无一例复发，对照组明显高于研究组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组患者IGF-1术中与术后表达强度的比较
研究组放置LNG-IUS后，术后6个月IGF-1在子宫内膜腺体和间质中的表达强度较术中明显下降，差异有统计学意义（P<0.01），对照组术中与术后6个月IGF-1在子宫内膜腺体和间质中的表达强度差异则无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4不良反应
在本组研究中有13例患者出现阴道少量流血，给予口服止血药治疗后缓解，未出现脱落等其他明显的不良反应。
3 讨论
子宫内膜息肉是妇科常见病，临床症状可表现为异常子宫出血、腹痛、腹胀、白带异常改变、不孕、流产等，妇科检查往往无异常发现，但随着B超在妇科诊治过程中的普及以及技术的不断改进，患者息肉检出率明显增多。目前，国内外学者公认宫腔镜息肉电切术是EMP治疗的“金标准”，与以往子宫切除术、刮宫术[7]等相比，宫腔镜手术安全、创伤小、治疗效果好，已得到患者认同并被接受[8，9]。但是，我们发现有较多患者治疗后不久EMP复发，给广大医师及患者造成困扰，因此找到引起子宫内膜息肉的机制及如何减少EMP患者治疗后的复发显得极为重要。
目前EMP的发病机制尚不清楚，所考虑到病因主要有局部炎症、局部类固醇激素环境紊乱、子宫表达的的相关因子极其受体失调、细胞的增殖凋亡失衡及染色体异常等[10]，且一般是多种因素相互作用的结果，而其发生的危险因素主要有晚绝经、肥胖、糖尿病、高血压、他莫昔芬治疗等。已有研究表明子宫组织能够表达很多细胞因子，特别是生长因子及其受体，如胰岛素生长因子（IGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）等，这些细胞因子通过旁分泌和（或）自分泌方式对子宫内膜产生影响，在雌孕激素作用于子宫内膜的过程中起到调节和介导作用，从而使内膜能够出现增生、分泌、退化、再生的周期性改变，于是在子宫内膜癌及内膜增生性疾病的发展过程中，异常表达的细胞因子以及相互间产生的异常作用也许会参与其中。IGF已在EMP发病机理的研究中得到关注，Stygar等[11]发现经TAM治疗后的EMP患者，子宫IGF-l（IGF-1具有传递并调节雌激素作用）mRNA水平增加了1倍，也有研究发现子宫内膜息肉中IGF-l的高表达可能与子宫内膜息肉的形成相关[12，13]。所以改变IGF-I的表达也许能达到预防子宫内膜息肉复发及产生的作用，如果此种方法能在临床广泛使用，价值非常大。
LNG-IUS商品名为曼月乐，由一个小巧、柔韧的T型塑料框架构成，环绕着主干的是一个激素储存库（垂直管），放在子宫内能每天稳定释放左炔诺孕酮20 μg，药物直接作用于子宫内膜和肌层，在子宫局部高浓度的孕酮抑制子宫内膜增殖，内膜变薄，内膜腺体萎缩。而且这是一种局部作用，卵巢的正常生理功能不受影响，自身的激素保持正常水平，一旦取出，月经将在1个月内迅速恢复正常，同时不影响脂代谢、血压、凝血功能及肝功能。国内外在子宫内膜异位症[14]、子宫腺肌病痛经[15]、月经过多患者中应用LNG-IUS取得良好效果，使LNG-IUS除避孕之外，已成为妇科临床治疗上的一个新的技术手段。
目前已被证实，LNG-IUS通过抑制增生过长的子宫内膜IGF-I表达，上调IGF-II的表达，抑制雌激素对子宫内膜的增生效应并使子宫内膜发生蜕膜样变，是LNG-IUS治疗子宫内膜增生过长的重要机制。本研究发现，EMP经过宫腔镜息肉切除术后在宫腔内放置LNG-IUS，通过术后24个月的随访，无患者复发EMP，而对照组有8.05%的患者复发，差异有统计学意义，说明LNG-IUS可以明显抑制EMP的形成，预防子宫内膜息肉的复发，此结果在其他研究中也得到证实[16]。本研究对术中标本以及术后6个月宫腔镜复查时子宫内膜活检标本通过免疫组化对比，发现研究组中IGF-1的表达术后标本明显低于术中标本，差异有统计学意义，而对照组中IGF-1的表达术后标本与术中标本无明显变化，差异无统计学意义，与文献报道的观察结果基本符合。因此，我们认为，LNG-IUS对子宫内膜的IGF-l表达的抑制作用是抑制EMP形成的主要机制之一。同时有研究表明宫内放置LNG-IUS对子宫内膜IGF系统的调节作用较口服炔诺酮显著[17]，形态计量学研究表明LNG-IUS有慢性的抗子宫内膜增殖作用，其对子宫内膜增殖抑制程度显著大于口服炔诺酮治疗，且患者无需每天服药，依从性好。而多篇报道证实LNG-IUS在治疗功能失调性子宫出血中取得良好效果的同时其安全性亦得到证实[18-20]。设想我们利用LNG-IUS抑制子宫内膜IGF-I的表达，上调IGF-II的表达，抑制雌激素对子宫内膜的增生效应并使子宫内膜发生蜕膜样变，抑制子宫内膜增殖的作用，改变子宫内膜IGF-l表达的不平衡状态，或会从分子水平控制子宫内膜息肉的复发[21]。 LNG-IUS的主要不良反应有阴道流血、脱落、移位等，其他的如出现痤疮、体重增加、乳房胀痛及全身肿胀感较少见。在本组研究中，有13例患者出现阴道少量流血，给予口服止血药治疗后缓解，未出现脱落等其他明显的不良反应。但是，在放置之前，必须将不良反应向患者说明，尤其子宫体积增大、宫腔较大或变形、宫口松弛的患者[22]，需强调存在脱落的不良反应。
综上所述，LNG-IUS作为一种低风险、高效率、患者依从性好的技术手段，对预防子宫内膜息肉的复发和形成有较大的临床推广价值。
[参考文献]
[1] 余远萍，陈正勤，杨冰，等. 宫腔镜治疗子宫内膜息肉80例临床分析[J]. 华夏医学2010，23（6）：754-756.
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[14] 邱淑芬，王芸. 曼月乐治疗子宫内膜异位性疾病的临床观察[J]. 中国现代医生，2011，49（14）：121.
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[21] 刘琛姝，王永莉，尹淑杰. 左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫内膜息肉临床分析[J]. 中国医学创新，2014，11（12）：69-71.
[22] 付潆苇，李元元，崔满华. 左炔诺孕酮宫内释放系统临床应用进展[J]. 中国妇幼保健，2014，26：4358-4360.
（收稿日期：2015-01-19）
[关键词] 子宫内膜息肉；左炔诺孕酮宫内系统；胰岛素样生长因子
[中图分类号] R737.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）15-0031-03
[Abstract] Objective To study levonorgestrel intrauterine system on insulin-like growth factor-1 （IGF-1） in endometrium tissue for patients with endometrial polyps. Methods All 182 patients with endometrial polyps in our hospital from January 2010 to December 2011 were selected as research object， and randomly divided into control group（routine treatment group） 94 cases and observation group（levonorgestrel intrauterine system in uterus group）88 cases. The IGF-1 expression of endometrial biopsy specimens during intraoperative and rechected after 6 months were measurd by immunohistochemistry. Patients were followed up for 2 years to analyse endometrial polyp recurrence. Results The expressions of IGF-1 decreased significant in endometrium tissue of observation group with operation. But there were no significant differences in control group. Followed up for 2 years， the endometrial polyp recurrence was 8.05% in control group and without recurrence in study group. Conclusion Levonorgestrel intrauterine system may be involved in the inhibiting of the expression of IGF-1 then to induce the recurrence of endometrial polyps.
[Key words] Endometrial polyps； Levonorgestrel intrauterine system； Insulin-like growth factor-1
子宫内膜息肉（endometrial polyp，EMP）是指子宫内膜腺体和含有后壁血管纤维化的子宫内膜间质构成的突出于子宫内膜表面的良性结节[1，2]，常为单发，也可多发，是妇女最常见的子宫内膜病变之一，其癌变率为0.5%～4.8%，且其与子宫内膜癌的发生有相关性[3]。随着B超技术的发展，检出率日趋升高[4]。目前，国内外学者一致公认宫腔镜直视下息肉摘除术是息肉治疗的“金标准”，但是，我们发现有较多患者治疗后复发，因此找到子宫内膜息肉发生机制以及如何减少其治疗后的复发显得极为重要。左炔诺孕酮宫内系统（LNG-IUS）现已广泛用在妇科疾病之中，其阻止子宫内膜增生的特性值得人们关注。本研究针对EMP患者在子宫内膜息肉切除术后即时放置LNG-IUS，对其预防EMP形成的机制进行研究，分析临床效果，以便为临床推广应用提供相关技术指导。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究为前瞻性、随机对照临床研究，选取2010年1月～2011年12月在我院宫腔镜下子宫内膜息肉切除术患者，所有患者除子宫内膜息肉病变外无其他子宫病变，且能随访2年。以上研究对象和实验技术按照医学伦理学原则，经我院伦理委员会讨论通过，患者知情同意。患者共182例，根据患者对放置LNG-IUS的意愿，并采用随机数字法，88例宫腔镜下子宫内膜息肉切除术后即时放置左炔诺孕酮宫内释放系统作为研究组，另外94例未予放置左炔诺孕酮宫内释放系统作为对照组。
1.2 观察指标
对照组按照常规的宫腔镜手术方法，探宫腔位置及大小，放入宫腔镜进行观察，取内膜组织，双极电切系统切除子宫内膜息肉，切除组织送病理学检查，内膜组织采用免疫组化法测胰岛素样生长因子-1（IGF-1）表达情况。研究组手术方法及组织处理同对照组，手术结束时放入德国拜耳公司生产的左炔诺孕酮宫内释放系统。两组患者随访2年，其中术后1、6、12、24个月进行门诊随访，随访内容包括月经恢复情况、腹痛情况、B超下子宫内膜情况；但在术后6个月需行宫腔镜检查，取内膜组织行免疫组织化学方法检测IGF-1表达。 1.3 疗效判断标准
宫腔内膜组织检测IGF-1表达所用试剂选用北京中山公司的IGF-1抗体，组织切片的分级按免疫着色程度[6]：A级的着色为重度，B级为中度，C级为轻度，D级为无着色；A、B、C、D分别代表IGF-1的强、中、弱、阴性的表达。分级按照标本体积的大小随机性选取4～10个视野观察，根据每张切片中大部分细胞着色程度而定，即用肉眼观测每个400倍高倍视野的方法，取每种级别着色细胞所占百分比值，取整个视野的级别平均值作为该切片的级别。
1.4 统计学方法
使用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，符合正态分布的计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较
研究组失访6例，余82例，失访率为6.82%，对照组失访7例，余87例，失访率为7.45%，两组一般资料比较无显著性差异（P>0.05），具有可比性。见表1。
2.2 两组患者手术结果及子宫内膜组织IGF-1表达情况比较
所有手术全部成功，均无手术并发症发生，术后子宫内膜息肉诊断由病理学检查证实[5]。两组手术所用时间、内膜息肉单发和多发比较差异无统计学意义（P>0.05），术后随访2年，对照组术后子宫内膜息肉复发7例，复发率为8.05%。而研究组无一例复发，对照组明显高于研究组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组患者IGF-1术中与术后表达强度的比较
研究组放置LNG-IUS后，术后6个月IGF-1在子宫内膜腺体和间质中的表达强度较术中明显下降，差异有统计学意义（P<0.01），对照组术中与术后6个月IGF-1在子宫内膜腺体和间质中的表达强度差异则无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4不良反应
在本组研究中有13例患者出现阴道少量流血，给予口服止血药治疗后缓解，未出现脱落等其他明显的不良反应。
3 讨论
子宫内膜息肉是妇科常见病，临床症状可表现为异常子宫出血、腹痛、腹胀、白带异常改变、不孕、流产等，妇科检查往往无异常发现，但随着B超在妇科诊治过程中的普及以及技术的不断改进，患者息肉检出率明显增多。目前，国内外学者公认宫腔镜息肉电切术是EMP治疗的“金标准”，与以往子宫切除术、刮宫术[7]等相比，宫腔镜手术安全、创伤小、治疗效果好，已得到患者认同并被接受[8，9]。但是，我们发现有较多患者治疗后不久EMP复发，给广大医师及患者造成困扰，因此找到引起子宫内膜息肉的机制及如何减少EMP患者治疗后的复发显得极为重要。
目前EMP的发病机制尚不清楚，所考虑到病因主要有局部炎症、局部类固醇激素环境紊乱、子宫表达的的相关因子极其受体失调、细胞的增殖凋亡失衡及染色体异常等[10]，且一般是多种因素相互作用的结果，而其发生的危险因素主要有晚绝经、肥胖、糖尿病、高血压、他莫昔芬治疗等。已有研究表明子宫组织能够表达很多细胞因子，特别是生长因子及其受体，如胰岛素生长因子（IGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）等，这些细胞因子通过旁分泌和（或）自分泌方式对子宫内膜产生影响，在雌孕激素作用于子宫内膜的过程中起到调节和介导作用，从而使内膜能够出现增生、分泌、退化、再生的周期性改变，于是在子宫内膜癌及内膜增生性疾病的发展过程中，异常表达的细胞因子以及相互间产生的异常作用也许会参与其中。IGF已在EMP发病机理的研究中得到关注，Stygar等[11]发现经TAM治疗后的EMP患者，子宫IGF-l（IGF-1具有传递并调节雌激素作用）mRNA水平增加了1倍，也有研究发现子宫内膜息肉中IGF-l的高表达可能与子宫内膜息肉的形成相关[12，13]。所以改变IGF-I的表达也许能达到预防子宫内膜息肉复发及产生的作用，如果此种方法能在临床广泛使用，价值非常大。
LNG-IUS商品名为曼月乐，由一个小巧、柔韧的T型塑料框架构成，环绕着主干的是一个激素储存库（垂直管），放在子宫内能每天稳定释放左炔诺孕酮20 μg，药物直接作用于子宫内膜和肌层，在子宫局部高浓度的孕酮抑制子宫内膜增殖，内膜变薄，内膜腺体萎缩。而且这是一种局部作用，卵巢的正常生理功能不受影响，自身的激素保持正常水平，一旦取出，月经将在1个月内迅速恢复正常，同时不影响脂代谢、血压、凝血功能及肝功能。国内外在子宫内膜异位症[14]、子宫腺肌病痛经[15]、月经过多患者中应用LNG-IUS取得良好效果，使LNG-IUS除避孕之外，已成为妇科临床治疗上的一个新的技术手段。
目前已被证实，LNG-IUS通过抑制增生过长的子宫内膜IGF-I表达，上调IGF-II的表达，抑制雌激素对子宫内膜的增生效应并使子宫内膜发生蜕膜样变，是LNG-IUS治疗子宫内膜增生过长的重要机制。本研究发现，EMP经过宫腔镜息肉切除术后在宫腔内放置LNG-IUS，通过术后24个月的随访，无患者复发EMP，而对照组有8.05%的患者复发，差异有统计学意义，说明LNG-IUS可以明显抑制EMP的形成，预防子宫内膜息肉的复发，此结果在其他研究中也得到证实[16]。本研究对术中标本以及术后6个月宫腔镜复查时子宫内膜活检标本通过免疫组化对比，发现研究组中IGF-1的表达术后标本明显低于术中标本，差异有统计学意义，而对照组中IGF-1的表达术后标本与术中标本无明显变化，差异无统计学意义，与文献报道的观察结果基本符合。因此，我们认为，LNG-IUS对子宫内膜的IGF-l表达的抑制作用是抑制EMP形成的主要机制之一。同时有研究表明宫内放置LNG-IUS对子宫内膜IGF系统的调节作用较口服炔诺酮显著[17]，形态计量学研究表明LNG-IUS有慢性的抗子宫内膜增殖作用，其对子宫内膜增殖抑制程度显著大于口服炔诺酮治疗，且患者无需每天服药，依从性好。而多篇报道证实LNG-IUS在治疗功能失调性子宫出血中取得良好效果的同时其安全性亦得到证实[18-20]。设想我们利用LNG-IUS抑制子宫内膜IGF-I的表达，上调IGF-II的表达，抑制雌激素对子宫内膜的增生效应并使子宫内膜发生蜕膜样变，抑制子宫内膜增殖的作用，改变子宫内膜IGF-l表达的不平衡状态，或会从分子水平控制子宫内膜息肉的复发[21]。 LNG-IUS的主要不良反应有阴道流血、脱落、移位等，其他的如出现痤疮、体重增加、乳房胀痛及全身肿胀感较少见。在本组研究中，有13例患者出现阴道少量流血，给予口服止血药治疗后缓解，未出现脱落等其他明显的不良反应。但是，在放置之前，必须将不良反应向患者说明，尤其子宫体积增大、宫腔较大或变形、宫口松弛的患者[22]，需强调存在脱落的不良反应。
综上所述，LNG-IUS作为一种低风险、高效率、患者依从性好的技术手段，对预防子宫内膜息肉的复发和形成有较大的临床推广价值。
[参考文献]
[1] 余远萍，陈正勤，杨冰，等. 宫腔镜治疗子宫内膜息肉80例临床分析[J]. 华夏医学2010，23（6）：754-756.
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（收稿日期：2015-01-19）