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【摘要】目的 观察普通a-2b干扰素和聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）α-2b治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效及预测因素分析。方法 选择HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者60例，随机给予30例使用安达芬（安徽安科公司生产a-2b干扰素）500万单位， 皮下注射，每周三次； 30例给予Peg-IFNα-2b佩乐能（先灵葆雅公司生产聚乙二醇a-2b干扰素）1.0μg/kg皮下注射，每周一次。疗程均为52周，停药后随访24周。结果 1.治疗结束和随访24周时，普通干扰素组与Peg-IFN组的完全应答率、部分应答率、无应答率及持续应答率均无统计学差异。2. 普通干扰素组治疗早期ALT更易反弹，随访结束时两组ALT复常率无统计学差异。3.治疗第1～4周HBV DNA 明显下降>2Log及治疗过程中ALT急性反弹，能取得持久病毒学应答，复发率低。结论两种不同剂型的a-2b干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的应答率相似，无显著性差异。快速病毒学应答及ALT急性反弹是干扰素疗效的有效预测因素。
Clinical study of interferon-alpha 2b antiviral therapy for HBeAg positive chronic hepatitis Bpatients
【Abstract】Objective To investigate the efficacy and prediction factors of IFNα-2b with PEG-IFNα-2b in treating HBeAg positive chronic hepatitis Bpatients. Methods sixty HBeAg positive chronic hepatitis Bpatients were enrolled into this study. The patients received IFNα-2b(groupA:5MU SC,three times a week) or PEG-IFNα-2b(group B: 1.0μg/kg body weight, SC,once a week) for 52 weeks,and followed up for 24 weeks. Results 1. complete response, partial response, non-response and sustained response between the two groups had no statistically significance differences at the end of treatment and after follow-up. 2. ALT easier to rebound in IFNα-2b early antiviral treatment , yet normalization rate had no statistically significance differences after follow-up.3. HBV DNA>2Log sharply declined in 1～4 weeks, and ALT quick rebound within the course of treatment in patients, Sustained virological response can be achieved and relapse rate is low. Conclusions The efficacy seems to be Similar between the Two different formulations of interferonα-2b treatment for HBeAg positive chronic hepatitis Bpatients. Rapid virological response and ALT quick rebound are effective factors for predicting IFNα-2b therapy response In CHB patients.
【Key words】hepatitis B ;Interferon alpha-2b ; antiviral therapy
為了解普通a-2b干扰素和Peg-IFNα-2b干扰素对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效，我们观察了60例HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者α-2b IFN治疗效果和随访24周的 结果，探讨干扰素抗病毒疗效的预测因素。
1资料与方法
1.1研究对象：2006年7月至2009年5月在我院门诊就诊的CHB患者60例，其中男43例，女17例，年龄26～42岁，35例有乙型肝炎家族史，25例感染途径不明，临床诊断均符合2000年《病毒性肝炎防治方案》［1］，并参照2005年《慢性乙型肝炎防治指南》［2］。60例患者丙氨酸转氨酶(ALT)均＞2倍上限(ULN)且低于正常上限的10倍 ，血清总胆红素(TBIL)均＜2ULN；排除其他原因(如其他肝炎病毒、HIV感染、自身免疫、乙醇、药物毒物等)所致慢性肝炎；无失代偿性肝硬化者；不合并严重心、肺、肾、血液、内分泌、精神神经系统等疾病。
1.2治疗方法 普通干扰素组：使用安达芬500万单位， 皮下注射，前10天每天一次，其后隔日一次，疗程52周，观察24周；佩乐能组：使用佩乐能1.0μg/kg皮下注射，每周一次，疗程52周，观察24周.12周时无应答者作停药。当1.0×109/L＞中性粒细胞计数≥0.75×109/L和（或）50×109/L＞血小板计数≥30×109/L时减量，中性粒细胞计数＜0.75×109/L和（或）血小板计数＜30×109/L时停药。
1.3检测方法血清HBV DNA定量检测采用深圳匹基公司的HBV DNA定量检测法，以HBV DNA≥1.0×103拷贝／ml为阳性。HBV标志物采用雅培公司的Abbott试剂盒。肝功能用日本OLYMPAS-2700型全自动生化分析仪检测。
1.4观察指标血清ALT、AST水平，血清HBV DNA定量，血清HBV标志物检测，血常规。治疗开始时、疗程中每1～3个月、治疗结束时以及随访期间每3个月检测血清ALT、AST、HBV DNA定量和HBV标志物，疗程中每月检测血常规。
1.5疗效判断 完全应答：治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到，HBeAg转阴或血清学转换；部分应答：治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测其拷贝指数较治疗前下降2个以上，无HBeAg血清学转换；无应答：未达到完全应答和部分应答标准者。初始或早期应答：治疗12周时的应答。持久应答：治疗结束后随访6个月，疗效维持不变。反弹：达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。复发：达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转。
1.6统计分析应用SPSS13.0 统计软件进行统计分析，采用χ2检验，p＜0.05差异有统计学意义。
2結果
2.1两组患者在52周、76周时，对α-2b干扰素，PEG-IFNα-2b的应答结果:二组完全应答率、部分应答率、无应答率持续应答率差异均无统计学意义，P>0. 05。
HBeAg（+）CHB对α-2b干扰素治疗应答
2.2ALT反弹对干扰素抗病毒治疗应答的影响：60例患者中治疗早期有53例（88.3%）ALT反弹。治疗过程中有8例（13.3%）ALT明显反弹>500IU/L，HBV DNA一度下降后复升，8例全部发生HBeAg血清学转换，获得持续应答，其中1例HBsAg转阴，三抗体阳性。
2.3HBV DNA下降动力学对干扰素抗病毒治疗应答的影响：治疗第1～4周有17例（28.3%）HBV DNA 快速下降>2log，复发率低，随访获得持久应答。
3讨论
慢性乙型肝炎是我国常见传染病，抗病毒是治疗慢性乙型肝炎的关键。干扰素通过诱导宿主产生多种细胞因子，从多个环节抑制病毒复制从而清除HBV［3］。其比核苷类药物的优势使人们更倾向于使用干扰素抗病毒治疗，尤其是PEG-IFN［4，5］， 特别是对于治疗普通干扰素或 拉米夫定无应答的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者［6］。干扰素进行聚乙二醇化后，分子量增加到12KD，半衰期延长， 而普通干扰素仅为4 h左右，代谢速度缓慢，能维持较高的血药浓度，理论上认为抗病毒效果好于普通干扰素，而本文观察到普通干扰素a-2b与聚乙二醇a-2b干扰素在同样疗程下，52周总应答率分别为83.3%、90%，72周时总持续应答率分别为60%、70%，二者在病毒阴转、血清学转换及肝功能恢复方面疗效相近，无统计学差异。
干扰素抗病毒疗效受多方面的影响［7］，有报道高水平的ALT（>2ULN）、基因A型 +高ALT、低HBV DNA、女性、成年人、既往未接受过干扰素治疗者持续应答率高［8，9］。 MJter Borg［10］等认为病毒下降的模式与治疗应答有关，在治疗4 W～32W，病毒下降较基线2log 以上者有较高的应答率（63%）。通过HBeAg［11］定量、血清HBSAg 下降的动力学［12］来预测持久应答率，并且在治疗的前12周表面抗原水平的明显下降是SVR强的预测因素［13］。本文观察到治疗过程中有8例（13.3%）ALT明显反弹>500IU/L，治疗第1～4周有17例（28.3%）HBV DNA 快速下降>2log，随访结束时均获得持久应答。 ALT急性反弹及快速病毒学应答是干扰素疗效的有效预测因素，有待扩大样本量、延长随访时间进一步观察。
参考文献
［1］中华医学会传染病与寄生虫学分会肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8（6）:324-329.
［2］中华医学会肝病学分会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南[J]. 中华肝脏病杂志,2005,13（12）:881-891.
［3］朱幼芙,贺玉凯.干扰素的作用机制[J]. 中华肝脏病杂志,2007,15（11）:845-846.
［4］HBeAg-positive chronic hepatitis B: why do I treat my patients with pegylated interferon. Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:125-9. Lau GK.
［5］Pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis B. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2006 Jan;1(1):85-94.Liu CJ, Kao JH.
［6］Successful treatment with peginterferon alfa-2b of HBeAg-positive HBV non-responders to standard interferon or lamivudine. Am J Gastroenterol. 2006 Nov;101(11):2523-9. Epub 2006 Oct 4. Flink HJ, Hansen BE, Heathcote EJ.
［7］Baseline predictors of virological response for chronic hepatitis B patients. World J Gastroenterol. 2009 Sep 14;15(34):4311-5. Wu XJ, Wang Y, Chen J, Wang GQ.
［8］Factors that Predict Response of Patients With Hepatitis B e Antigen-Positive Chronic Hepatitis B to Peginterferon-Alfa. Gastroenterology. 2009 Sep 6. Buster EH, Hansen BE, Lau GK.
［9］Peginterferon for the treatment of chronic hepatitis B in the era of nucleos(t)ide analogues. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1093-108. Buster EH, Schalm SW, Janssen HL
［10］Patterns of viral decline during PEG-interferon alpha-2b therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B: relation to treatment response. Hepatology. 2006 Sep;44(3):721-7. ter Borg MJ, van Zonneveld M, Zeuzem S.
［11］HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2008 Feb;47(2):428-34. Fried MW, Piratvisuth T, Lau GK.
［12］Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology. 2009 Apr;49(4):1151-7. Moucari R, Mackiewicz V, Lada O.
［13］Serum HBsAg changes in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with continuous viral load reductions during treatment with adefovir or peg-interferon-alpha-2a. Antiviral Res. 2009 Jan;81(1):88-91. Epub 2008 Oct 21. Chen J, Wang Z, Guo Y
Clinical study of interferon-alpha 2b antiviral therapy for HBeAg positive chronic hepatitis Bpatients
【Abstract】Objective To investigate the efficacy and prediction factors of IFNα-2b with PEG-IFNα-2b in treating HBeAg positive chronic hepatitis Bpatients. Methods sixty HBeAg positive chronic hepatitis Bpatients were enrolled into this study. The patients received IFNα-2b(groupA:5MU SC,three times a week) or PEG-IFNα-2b(group B: 1.0μg/kg body weight, SC,once a week) for 52 weeks,and followed up for 24 weeks. Results 1. complete response, partial response, non-response and sustained response between the two groups had no statistically significance differences at the end of treatment and after follow-up. 2. ALT easier to rebound in IFNα-2b early antiviral treatment , yet normalization rate had no statistically significance differences after follow-up.3. HBV DNA>2Log sharply declined in 1～4 weeks, and ALT quick rebound within the course of treatment in patients, Sustained virological response can be achieved and relapse rate is low. Conclusions The efficacy seems to be Similar between the Two different formulations of interferonα-2b treatment for HBeAg positive chronic hepatitis Bpatients. Rapid virological response and ALT quick rebound are effective factors for predicting IFNα-2b therapy response In CHB patients.
【Key words】hepatitis B ;Interferon alpha-2b ; antiviral therapy
為了解普通a-2b干扰素和Peg-IFNα-2b干扰素对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效，我们观察了60例HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者α-2b IFN治疗效果和随访24周的 结果，探讨干扰素抗病毒疗效的预测因素。
1资料与方法
1.1研究对象：2006年7月至2009年5月在我院门诊就诊的CHB患者60例，其中男43例，女17例，年龄26～42岁，35例有乙型肝炎家族史，25例感染途径不明，临床诊断均符合2000年《病毒性肝炎防治方案》［1］，并参照2005年《慢性乙型肝炎防治指南》［2］。60例患者丙氨酸转氨酶(ALT)均＞2倍上限(ULN)且低于正常上限的10倍 ，血清总胆红素(TBIL)均＜2ULN；排除其他原因(如其他肝炎病毒、HIV感染、自身免疫、乙醇、药物毒物等)所致慢性肝炎；无失代偿性肝硬化者；不合并严重心、肺、肾、血液、内分泌、精神神经系统等疾病。
1.2治疗方法 普通干扰素组：使用安达芬500万单位， 皮下注射，前10天每天一次，其后隔日一次，疗程52周，观察24周；佩乐能组：使用佩乐能1.0μg/kg皮下注射，每周一次，疗程52周，观察24周.12周时无应答者作停药。当1.0×109/L＞中性粒细胞计数≥0.75×109/L和（或）50×109/L＞血小板计数≥30×109/L时减量，中性粒细胞计数＜0.75×109/L和（或）血小板计数＜30×109/L时停药。
1.3检测方法血清HBV DNA定量检测采用深圳匹基公司的HBV DNA定量检测法，以HBV DNA≥1.0×103拷贝／ml为阳性。HBV标志物采用雅培公司的Abbott试剂盒。肝功能用日本OLYMPAS-2700型全自动生化分析仪检测。
1.4观察指标血清ALT、AST水平，血清HBV DNA定量，血清HBV标志物检测，血常规。治疗开始时、疗程中每1～3个月、治疗结束时以及随访期间每3个月检测血清ALT、AST、HBV DNA定量和HBV标志物，疗程中每月检测血常规。
1.5疗效判断 完全应答：治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到，HBeAg转阴或血清学转换；部分应答：治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测其拷贝指数较治疗前下降2个以上，无HBeAg血清学转换；无应答：未达到完全应答和部分应答标准者。初始或早期应答：治疗12周时的应答。持久应答：治疗结束后随访6个月，疗效维持不变。反弹：达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。复发：达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转。
1.6统计分析应用SPSS13.0 统计软件进行统计分析，采用χ2检验，p＜0.05差异有统计学意义。
2結果
2.1两组患者在52周、76周时，对α-2b干扰素，PEG-IFNα-2b的应答结果:二组完全应答率、部分应答率、无应答率持续应答率差异均无统计学意义，P>0. 05。
HBeAg（+）CHB对α-2b干扰素治疗应答
2.2ALT反弹对干扰素抗病毒治疗应答的影响：60例患者中治疗早期有53例（88.3%）ALT反弹。治疗过程中有8例（13.3%）ALT明显反弹>500IU/L，HBV DNA一度下降后复升，8例全部发生HBeAg血清学转换，获得持续应答，其中1例HBsAg转阴，三抗体阳性。
2.3HBV DNA下降动力学对干扰素抗病毒治疗应答的影响：治疗第1～4周有17例（28.3%）HBV DNA 快速下降>2log，复发率低，随访获得持久应答。
3讨论
慢性乙型肝炎是我国常见传染病，抗病毒是治疗慢性乙型肝炎的关键。干扰素通过诱导宿主产生多种细胞因子，从多个环节抑制病毒复制从而清除HBV［3］。其比核苷类药物的优势使人们更倾向于使用干扰素抗病毒治疗，尤其是PEG-IFN［4，5］， 特别是对于治疗普通干扰素或 拉米夫定无应答的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者［6］。干扰素进行聚乙二醇化后，分子量增加到12KD，半衰期延长， 而普通干扰素仅为4 h左右，代谢速度缓慢，能维持较高的血药浓度，理论上认为抗病毒效果好于普通干扰素，而本文观察到普通干扰素a-2b与聚乙二醇a-2b干扰素在同样疗程下，52周总应答率分别为83.3%、90%，72周时总持续应答率分别为60%、70%，二者在病毒阴转、血清学转换及肝功能恢复方面疗效相近，无统计学差异。
干扰素抗病毒疗效受多方面的影响［7］，有报道高水平的ALT（>2ULN）、基因A型 +高ALT、低HBV DNA、女性、成年人、既往未接受过干扰素治疗者持续应答率高［8，9］。 MJter Borg［10］等认为病毒下降的模式与治疗应答有关，在治疗4 W～32W，病毒下降较基线2log 以上者有较高的应答率（63%）。通过HBeAg［11］定量、血清HBSAg 下降的动力学［12］来预测持久应答率，并且在治疗的前12周表面抗原水平的明显下降是SVR强的预测因素［13］。本文观察到治疗过程中有8例（13.3%）ALT明显反弹>500IU/L，治疗第1～4周有17例（28.3%）HBV DNA 快速下降>2log，随访结束时均获得持久应答。 ALT急性反弹及快速病毒学应答是干扰素疗效的有效预测因素，有待扩大样本量、延长随访时间进一步观察。
参考文献
［1］中华医学会传染病与寄生虫学分会肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8（6）:324-329.
［2］中华医学会肝病学分会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南[J]. 中华肝脏病杂志,2005,13（12）:881-891.
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［4］HBeAg-positive chronic hepatitis B: why do I treat my patients with pegylated interferon. Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:125-9. Lau GK.
［5］Pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis B. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2006 Jan;1(1):85-94.Liu CJ, Kao JH.
［6］Successful treatment with peginterferon alfa-2b of HBeAg-positive HBV non-responders to standard interferon or lamivudine. Am J Gastroenterol. 2006 Nov;101(11):2523-9. Epub 2006 Oct 4. Flink HJ, Hansen BE, Heathcote EJ.
［7］Baseline predictors of virological response for chronic hepatitis B patients. World J Gastroenterol. 2009 Sep 14;15(34):4311-5. Wu XJ, Wang Y, Chen J, Wang GQ.
［8］Factors that Predict Response of Patients With Hepatitis B e Antigen-Positive Chronic Hepatitis B to Peginterferon-Alfa. Gastroenterology. 2009 Sep 6. Buster EH, Hansen BE, Lau GK.
［9］Peginterferon for the treatment of chronic hepatitis B in the era of nucleos(t)ide analogues. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1093-108. Buster EH, Schalm SW, Janssen HL
［10］Patterns of viral decline during PEG-interferon alpha-2b therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B: relation to treatment response. Hepatology. 2006 Sep;44(3):721-7. ter Borg MJ, van Zonneveld M, Zeuzem S.
［11］HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2008 Feb;47(2):428-34. Fried MW, Piratvisuth T, Lau GK.
［12］Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology. 2009 Apr;49(4):1151-7. Moucari R, Mackiewicz V, Lada O.
［13］Serum HBsAg changes in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with continuous viral load reductions during treatment with adefovir or peg-interferon-alpha-2a. Antiviral Res. 2009 Jan;81(1):88-91. Epub 2008 Oct 21. Chen J, Wang Z, Guo Y