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【摘要】 冠心病为多基因遗传病，近年来越来越多的临床研究证明炎症反应引起的血管内皮损伤，在冠心病的发生、发展中有着重要作用。临床学者普遍认为除炎性因子外，免疫因子在疾病的发生中亦有重要作用;同时随着生物医学、检验技术的不断发展进步，组织蛋白酶K（Cat-K）、脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）、缺血修饰白蛋白（IMA）以及和肽素（CPP）等新的生物指标，亦被证实在冠心病的危险程度评估、预后预测中有着重要指导意义。现就Cat-K、LP-PLA2、IMA以及CPP等各生物指标与冠心病的发生、发展关系研究进展做一综述。
【关键词】 组织蛋白酶K; 脂蛋白相关磷脂酶A2; 缺血修饰白蛋白; 和肽素; 冠心病
【Abstract】 Coronary heart disease is polygenic disease and in recent years，more and more clinical studies have shown that vascular endothelial injury caused by inflammatory reaction plays an important role in the occurrence and development of coronary heart disease.The author through a large number of summary，access to existing literature found that clinical scholars generally believe that in addition to inflammatory factors，the immune system also has an important participation;at the same time，we found that with the progress of biomedicine and testing technology，the expression of Cat-K，LP-PLA2，IMA and copeptin（CPP）And other new biological indicators have also been confirmed in the assessment of the risk of coronary heart disease，prognosis has an important guiding significance.The research progress of the relationship between the development of biological indicators such as Cat-K，LP-PLA2，IMA and CPP and coronary heart disease is reviewed.
【Key words】 Cathepsin K; Lipoprotein-associated phospholipase A2; Ischemia-modified albumin;Copeptin; Coronary heart disease
First-author’s address：The Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330003，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.16.044
中国心血管病流行病学报告数据显示，1990-2010年全球死亡原因中，缺血性心脏病排名第一，而我国20年间冠心病死亡人数增加120.3%，冠心病死亡率占全球的13%，且死亡人数仍然呈增加趋势，因此掌握冠心病发生、发展的危险因素，并采取积极的预防措施，降低冠心病发病及死亡率有着重要临床及社会意义[1]。以往临床多采用白细胞计数、血清淀粉样蛋白酶A、C反应蛋白以及纤维蛋白原等用于预测心血管疾病患者的风险及程度，然而大量研究证实，上述非特异性炎症标志物在预测冠心病风险中效果有限[2-4]，在干预、减少心血管事件风险中效果不佳，因此近年来国际学者加强了对新型血管炎症因子的研究，发现Cat-K、LP-PLA2、IMA以及CPP等生物指标与动脉粥样硬化、冠心病的形成及发展关系密切，且其特异性明显高于传统的炎症标志物，现就各指标与冠心病的关系做一综述。
1 免疫因子与冠心病关系
1.1 组织蛋白酶K（Cat-K）与冠心病 组织蛋白酶（cathepsin）是在各种动物组织的细胞内（尤其是溶酶体部分）发现的一类蛋白酶，是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，目前已发现20余种，人体内主要存在11种。组织蛋白酶K（Cat-K）属于肽链内切酶，最早在巨噬细胞内被发现，近年来随着临床研究样本的不断增加及新的动物实验开展，研究已经证实，在巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌以及动物粥样硬化斑块内存在丰富的Cat-K，当其含量增加时，则弹力蛋白、胶原蛋白被降解[5]。1998年，Sukhova等[6]研究发现，人体正常血管内Cat-K表达较少，然而当出现动脉粥样硬化病变时，则表达明显增加。Lutgens等[7]学者发现，Cat-K基因缺陷能够抑制动脉粥样硬化斑块的形成，提高斑块稳定性，该研究结果证实，在动脉粥样硬化斑块的形成、发展、破裂以及破裂后修复中，Cat-K均有参与。国内学者通过兔模型实验发现，主动脉病变狭窄兔Cat-K血清水平可以用来反映患者病变程度、预后等[8]。吴建芳等[9]通过小鼠模型发现，在动脉硬化的发生、发展过程中以及斑块不稳定性中，Cat-K起着重要作用，尤其是内皮损伤、细胞迁移、内膜增生、炎症浸润、血栓形成、基质重塑及血管钙化等。冠心病的风险因素基本明确，高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等均可影响疾病进展，有学者通过野生型小鼠试验发现，在高脂饲料喂养后，小鼠左心室室壁厚度增加，心肌细胞肥大或增生，同时心脏内Cat-K表达水平明显升高，而在高脂饲料喂养的Cat-K基因剔除的小鼠中，心肌细胞肥厚反应及增生等均得到抑制，证明在肥胖性心脏损伤的治疗中，Cat-K可作為潜在的治疗目标[10]。多项国内外临床研究及动物实验证实，Cat-K具有降解细胞外基质的特性而参与了动脉粥样硬化斑块的形成以及发展过程，对冠心病的诊断、预后预测有着重要意义。 1.2 脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）与冠心病 LP-PLA2是磷脂酶超家族中的亚型之一，为不依赖钙离子催活的丝氨酸脂肪酶，又叫血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），其活性成分为组氨酸、丝氨酸以及天门冬氨酸。人体LP-PLA2主要由巨噬细胞、T细胞和肥大细胞分泌，且受到炎症介质的调节。LP-PLA2可水解氧化低密度脂蛋白ox-LDL中的氧化磷脂，生成脂类促炎物质，进而产生多种致动脉粥样硬化作用，包括内皮细胞死亡和内皮功能异常，刺激黏附因子和细胞因子产生，上述物质通过趋化炎症细胞进一步产生自我强化循环，生成更多的促炎物质。释放到血液中的LP-PLA2有70%～80%能够与富含脂蛋白B的低密度脂蛋白结合，通过复合物形式，转运至血管内膜的易损伤区域，生成氧化型非酯化脂肪酸、溶血磷脂胆碱等促炎物质，诱导动脉粥样硬化的发生及发展，20%的LP-PLA2能够结合高密度脂蛋白，对低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂形成水解作用，从而达到抗动脉粥样硬化的作用，而其双重性，则主要与其在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白上的分布情况有较大关联。有学者研究发现，与女性相比，男性LP-PLA2活性普遍偏高，分析原因认为是与男性吸烟、喝酒等有关[11]。陈绮映等[12]研究发现，除性别外，吸烟、代谢综合征、低密度脂蛋白胆固醇、体质量计数、消极他汀药物治疗以及载脂蛋白B等与LP-PLA2水平呈正相关。此外，王树峰等[13]调查显示糖尿病控制水平差，为LP-PLA2高表达的独立风险因素。冠心病为多因素导致的动脉管壁疾病，血脂异常为起因，血管炎症则刺激其进一步加重。LP-PLA2能够将致炎因子PAF水解为无活性Lso-PAF，因此有学者认为，LP-PLA2能够抑制炎症，甚至可抑制动脉斑块的形成。大量学者证实LP-PLA2为动脉粥样硬化的新的炎性反应标志物，在动脉粥样硬化的发生、发展中有着直接的推动作用。时永辉等[14]对100例急性冠脉综合征、75例稳定性心绞痛患者及50例健康人对照者的LP-PLA2、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平进行检测，结果发现冠心病患者LP-PLA2、ox-LDL水平明显高于正常组，且其水平变化随着动脉粥样硬化的病变程度而发生改变，该研究同时得到刘季晨等[15]证实。Shridas等[16]通过动物实验证实了LP-PLA2的促动脉粥样硬化作用。
2 炎性因子与冠心病
2.1 缺血修饰白蛋白（IMA）与冠心病 IMA最早由Bar-Or等美国学者发现，系人血白蛋白流经缺血组织时，N-末端氨基酸序列被修饰而形成，为新型的较为理想的缺血标志物，能够作为早期心肌缺血的主要检测指标。当出现再灌注、缺血时，血清白蛋白的氨基酸序列受到自由基的破坏，白蛋白结合过渡金属的能力发生改变，而出现改变的白蛋白即为缺血修饰白蛋白。当出现一过性心肌缺血后，IMA水平可在数分钟内升高，并在4～6 h达到峰值，12～24 h内回复至正常浓度，若出现持续性心肌缺血，则IMA水平可持续升高。越来越多的学者通过研究证实，在心肌缺血的诊断中，IMA不仅灵敏度高，且具有一定的特异性。紫净等[17]在对急性冠状动脉综合征（ACS）患者IMA水平与冠状动脉病变程度相关性进行研究时，分别纳入51例ACS患者与健康志愿者进行比较，结果发现冠心病患者的冠状动脉病变严重程度、支数等与IMA水平密切相关，因此通过对IMA水平监测，能够为冠状动脉病变的风险程度以及严重程度进行判定。肖平喜等[18]同时对冠心病患者体内IMA水平以及其与接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再狭窄的关系进行研究，结果证实，IMA水平与PCI术后再狭窄之间有较大关联，证明了IMA能够作为冠心病预后预测的重要指标。Sygitowicz等[19]在对43例出现症状暗示但cTnI浓度正常的患者与45名健康受试者进行研究，结果发现，IMA水平急性冠状动脉狭窄之间有较大关联，证明了IMA能够作为冠心病预后预测的重要指标。此外，有学者研究发现急性心功能不全者，IMA水平与左心室射血分数之间呈负相关，因此亦可作为冠状动脉狭窄或硬化危险分层标志物[20]。
2.2 和肽素（CPP）与冠心病 和肽素在2010年被发现，并确认在预测中风中有着重要的临床价值。和肽素又叫C端抗利尿激素前体片段，为下丘脑和垂体合成释放的神经肽，主要成分为39个氨基酸残基，随着血容量、血浆渗透压的变化，CPP水平相应变化。近年来，CPP在心脏病诊断及预后评估中逐渐广泛使用。在冠心病患者发生症状后，和肽素水平可立即上升并到达峰值，在发病10 h内水平逐渐恢复正常，与其肌红蛋白、肌钙蛋白以及肌酸激酶同工酶等心肌坏死物比较，其能够在最短时间内达到顶峰，且持续较长时间，从而为临床提供参考。王全珍等[21]对130例冠心病患者，按照冠状动脉造影结果将其分为三组，结果发现随着病变程度的增加，患者CPP水平明显升高，而血糖、血脂、冠脉狭窄程度以及FIB等呈现出正或负相关。左琦等[22]将CPP与肿瘤坏死因子ɑ、白介素10联合，用于诊断冠心病患者不同的冠状动脉病变程度，结果显示血浆内CPP与其他炎性因子联合，能够反映冠脉病变的严重程度。此外，李敬等[23]研究发现，CPP联合IMA在急性有机磷农药中毒中心肌损伤的早期诊断及预后判断中有显著的临床价值。关于和肽素早期检测是否可排除冠心病、冠状动脉狭窄，并将其作为更好的诊断方法尚具有一定挑战性。冠心病诊治指南建议，依照风险评价来确定血运重建的时间，常规情况下，患者PCI治疗或血管造影应在72 h内完成，而对于出现致命症状或极高危患者，则应在2 h内行PCI治疗或血管造影[24]。总之，CPP能够为冠脉狭窄的诊断提供早期指标，有助于患者尽早接受治疗。Wirtz等[25]对炎症、心理压力及冠心病的关系进行分析时发现，除炎症反应外，心理压力亦可增加冠心病的风险，因此患者治疗同时，需保持轻松、平和、愉快的心情，以抑制病情进展。
綜上所述，在冠心病的发生、发展中，炎症因子均有参与已经成为临床共识。随着研究的深入，上述生物标志物的诊断价值将更加明确，为冠心病的评断及预后预测提供更为准确的指导。 参考文献
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（收稿日期：2018-11-07） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 组织蛋白酶K; 脂蛋白相关磷脂酶A2; 缺血修饰白蛋白; 和肽素; 冠心病
【Abstract】 Coronary heart disease is polygenic disease and in recent years，more and more clinical studies have shown that vascular endothelial injury caused by inflammatory reaction plays an important role in the occurrence and development of coronary heart disease.The author through a large number of summary，access to existing literature found that clinical scholars generally believe that in addition to inflammatory factors，the immune system also has an important participation;at the same time，we found that with the progress of biomedicine and testing technology，the expression of Cat-K，LP-PLA2，IMA and copeptin（CPP）And other new biological indicators have also been confirmed in the assessment of the risk of coronary heart disease，prognosis has an important guiding significance.The research progress of the relationship between the development of biological indicators such as Cat-K，LP-PLA2，IMA and CPP and coronary heart disease is reviewed.
【Key words】 Cathepsin K; Lipoprotein-associated phospholipase A2; Ischemia-modified albumin;Copeptin; Coronary heart disease
First-author’s address：The Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330003，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.16.044
中国心血管病流行病学报告数据显示，1990-2010年全球死亡原因中，缺血性心脏病排名第一，而我国20年间冠心病死亡人数增加120.3%，冠心病死亡率占全球的13%，且死亡人数仍然呈增加趋势，因此掌握冠心病发生、发展的危险因素，并采取积极的预防措施，降低冠心病发病及死亡率有着重要临床及社会意义[1]。以往临床多采用白细胞计数、血清淀粉样蛋白酶A、C反应蛋白以及纤维蛋白原等用于预测心血管疾病患者的风险及程度，然而大量研究证实，上述非特异性炎症标志物在预测冠心病风险中效果有限[2-4]，在干预、减少心血管事件风险中效果不佳，因此近年来国际学者加强了对新型血管炎症因子的研究，发现Cat-K、LP-PLA2、IMA以及CPP等生物指标与动脉粥样硬化、冠心病的形成及发展关系密切，且其特异性明显高于传统的炎症标志物，现就各指标与冠心病的关系做一综述。
1 免疫因子与冠心病关系
1.1 组织蛋白酶K（Cat-K）与冠心病 组织蛋白酶（cathepsin）是在各种动物组织的细胞内（尤其是溶酶体部分）发现的一类蛋白酶，是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，目前已发现20余种，人体内主要存在11种。组织蛋白酶K（Cat-K）属于肽链内切酶，最早在巨噬细胞内被发现，近年来随着临床研究样本的不断增加及新的动物实验开展，研究已经证实，在巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌以及动物粥样硬化斑块内存在丰富的Cat-K，当其含量增加时，则弹力蛋白、胶原蛋白被降解[5]。1998年，Sukhova等[6]研究发现，人体正常血管内Cat-K表达较少，然而当出现动脉粥样硬化病变时，则表达明显增加。Lutgens等[7]学者发现，Cat-K基因缺陷能够抑制动脉粥样硬化斑块的形成，提高斑块稳定性，该研究结果证实，在动脉粥样硬化斑块的形成、发展、破裂以及破裂后修复中，Cat-K均有参与。国内学者通过兔模型实验发现，主动脉病变狭窄兔Cat-K血清水平可以用来反映患者病变程度、预后等[8]。吴建芳等[9]通过小鼠模型发现，在动脉硬化的发生、发展过程中以及斑块不稳定性中，Cat-K起着重要作用，尤其是内皮损伤、细胞迁移、内膜增生、炎症浸润、血栓形成、基质重塑及血管钙化等。冠心病的风险因素基本明确，高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等均可影响疾病进展，有学者通过野生型小鼠试验发现，在高脂饲料喂养后，小鼠左心室室壁厚度增加，心肌细胞肥大或增生，同时心脏内Cat-K表达水平明显升高，而在高脂饲料喂养的Cat-K基因剔除的小鼠中，心肌细胞肥厚反应及增生等均得到抑制，证明在肥胖性心脏损伤的治疗中，Cat-K可作為潜在的治疗目标[10]。多项国内外临床研究及动物实验证实，Cat-K具有降解细胞外基质的特性而参与了动脉粥样硬化斑块的形成以及发展过程，对冠心病的诊断、预后预测有着重要意义。 1.2 脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）与冠心病 LP-PLA2是磷脂酶超家族中的亚型之一，为不依赖钙离子催活的丝氨酸脂肪酶，又叫血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），其活性成分为组氨酸、丝氨酸以及天门冬氨酸。人体LP-PLA2主要由巨噬细胞、T细胞和肥大细胞分泌，且受到炎症介质的调节。LP-PLA2可水解氧化低密度脂蛋白ox-LDL中的氧化磷脂，生成脂类促炎物质，进而产生多种致动脉粥样硬化作用，包括内皮细胞死亡和内皮功能异常，刺激黏附因子和细胞因子产生，上述物质通过趋化炎症细胞进一步产生自我强化循环，生成更多的促炎物质。释放到血液中的LP-PLA2有70%～80%能够与富含脂蛋白B的低密度脂蛋白结合，通过复合物形式，转运至血管内膜的易损伤区域，生成氧化型非酯化脂肪酸、溶血磷脂胆碱等促炎物质，诱导动脉粥样硬化的发生及发展，20%的LP-PLA2能够结合高密度脂蛋白，对低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂形成水解作用，从而达到抗动脉粥样硬化的作用，而其双重性，则主要与其在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白上的分布情况有较大关联。有学者研究发现，与女性相比，男性LP-PLA2活性普遍偏高，分析原因认为是与男性吸烟、喝酒等有关[11]。陈绮映等[12]研究发现，除性别外，吸烟、代谢综合征、低密度脂蛋白胆固醇、体质量计数、消极他汀药物治疗以及载脂蛋白B等与LP-PLA2水平呈正相关。此外，王树峰等[13]调查显示糖尿病控制水平差，为LP-PLA2高表达的独立风险因素。冠心病为多因素导致的动脉管壁疾病，血脂异常为起因，血管炎症则刺激其进一步加重。LP-PLA2能够将致炎因子PAF水解为无活性Lso-PAF，因此有学者认为，LP-PLA2能够抑制炎症，甚至可抑制动脉斑块的形成。大量学者证实LP-PLA2为动脉粥样硬化的新的炎性反应标志物，在动脉粥样硬化的发生、发展中有着直接的推动作用。时永辉等[14]对100例急性冠脉综合征、75例稳定性心绞痛患者及50例健康人对照者的LP-PLA2、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平进行检测，结果发现冠心病患者LP-PLA2、ox-LDL水平明显高于正常组，且其水平变化随着动脉粥样硬化的病变程度而发生改变，该研究同时得到刘季晨等[15]证实。Shridas等[16]通过动物实验证实了LP-PLA2的促动脉粥样硬化作用。
2 炎性因子与冠心病
2.1 缺血修饰白蛋白（IMA）与冠心病 IMA最早由Bar-Or等美国学者发现，系人血白蛋白流经缺血组织时，N-末端氨基酸序列被修饰而形成，为新型的较为理想的缺血标志物，能够作为早期心肌缺血的主要检测指标。当出现再灌注、缺血时，血清白蛋白的氨基酸序列受到自由基的破坏，白蛋白结合过渡金属的能力发生改变，而出现改变的白蛋白即为缺血修饰白蛋白。当出现一过性心肌缺血后，IMA水平可在数分钟内升高，并在4～6 h达到峰值，12～24 h内回复至正常浓度，若出现持续性心肌缺血，则IMA水平可持续升高。越来越多的学者通过研究证实，在心肌缺血的诊断中，IMA不仅灵敏度高，且具有一定的特异性。紫净等[17]在对急性冠状动脉综合征（ACS）患者IMA水平与冠状动脉病变程度相关性进行研究时，分别纳入51例ACS患者与健康志愿者进行比较，结果发现冠心病患者的冠状动脉病变严重程度、支数等与IMA水平密切相关，因此通过对IMA水平监测，能够为冠状动脉病变的风险程度以及严重程度进行判定。肖平喜等[18]同时对冠心病患者体内IMA水平以及其与接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再狭窄的关系进行研究，结果证实，IMA水平与PCI术后再狭窄之间有较大关联，证明了IMA能够作为冠心病预后预测的重要指标。Sygitowicz等[19]在对43例出现症状暗示但cTnI浓度正常的患者与45名健康受试者进行研究，结果发现，IMA水平急性冠状动脉狭窄之间有较大关联，证明了IMA能够作为冠心病预后预测的重要指标。此外，有学者研究发现急性心功能不全者，IMA水平与左心室射血分数之间呈负相关，因此亦可作为冠状动脉狭窄或硬化危险分层标志物[20]。
2.2 和肽素（CPP）与冠心病 和肽素在2010年被发现，并确认在预测中风中有着重要的临床价值。和肽素又叫C端抗利尿激素前体片段，为下丘脑和垂体合成释放的神经肽，主要成分为39个氨基酸残基，随着血容量、血浆渗透压的变化，CPP水平相应变化。近年来，CPP在心脏病诊断及预后评估中逐渐广泛使用。在冠心病患者发生症状后，和肽素水平可立即上升并到达峰值，在发病10 h内水平逐渐恢复正常，与其肌红蛋白、肌钙蛋白以及肌酸激酶同工酶等心肌坏死物比较，其能够在最短时间内达到顶峰，且持续较长时间，从而为临床提供参考。王全珍等[21]对130例冠心病患者，按照冠状动脉造影结果将其分为三组，结果发现随着病变程度的增加，患者CPP水平明显升高，而血糖、血脂、冠脉狭窄程度以及FIB等呈现出正或负相关。左琦等[22]将CPP与肿瘤坏死因子ɑ、白介素10联合，用于诊断冠心病患者不同的冠状动脉病变程度，结果显示血浆内CPP与其他炎性因子联合，能够反映冠脉病变的严重程度。此外，李敬等[23]研究发现，CPP联合IMA在急性有机磷农药中毒中心肌损伤的早期诊断及预后判断中有显著的临床价值。关于和肽素早期检测是否可排除冠心病、冠状动脉狭窄，并将其作为更好的诊断方法尚具有一定挑战性。冠心病诊治指南建议，依照风险评价来确定血运重建的时间，常规情况下，患者PCI治疗或血管造影应在72 h内完成，而对于出现致命症状或极高危患者，则应在2 h内行PCI治疗或血管造影[24]。总之，CPP能够为冠脉狭窄的诊断提供早期指标，有助于患者尽早接受治疗。Wirtz等[25]对炎症、心理压力及冠心病的关系进行分析时发现，除炎症反应外，心理压力亦可增加冠心病的风险，因此患者治疗同时，需保持轻松、平和、愉快的心情，以抑制病情进展。
綜上所述，在冠心病的发生、发展中，炎症因子均有参与已经成为临床共识。随着研究的深入，上述生物标志物的诊断价值将更加明确，为冠心病的评断及预后预测提供更为准确的指导。 参考文献
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（收稿日期：2018-11-07） （本文编辑：周亚杰）