[本刊讯]华东理工大学药学院李剑课题组与中国科学院上海药物研究所蓝乐夫课题组、湖北生物医药产业技术研究院有限公司许勇总经理等经过近4年的联合攻关，成功发现了一个抗耐药金黄色葡萄球菌（耐药金葡菌）感染的药物作用新靶点——CrtN蛋白，还首次发现抗真菌老药萘替芬通过靶向CrtN而发挥抗耐药金葡菌的药效。相关论文刊登于Nature Chemical Biology，2016，12：174-179。
　　金葡菌是一种重要的人类病原菌，甚至可以引起致死性的感染。目前，抗生素是治疗金葡菌感染的常用药，然而伴随着抗生素的广泛使用，许多金葡菌表现出抗生素耐药性。其中耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）呈多药耐药性，亦称“超级细菌”，给临床抗感染治疗带来很大困难。现今，MRSA感染已超过乙肝和艾滋病而被列为世界三大最难解决的感染性疾患首位。在金葡菌感染的发生发展过程中，金黄色色素是决定感染致病力的一个重要因子，被金葡菌利用来抵御外界环境中氧化应激的伤害和逃避宿主体内的先天免疫机制。
　　为找到抗MRSA感染的药物作用靶点，蓝乐夫和李剑等研究人员通过对数百个老药进行表型筛选，发现抗真菌老药萘替芬在纳摩尔浓度水平上能显著抑制金葡菌金黄色色素的产生，并增加金葡菌对氧化应激、人体血液的敏感性。其研究结果表明，萘替芬可通过竞争性地抑制金黄色色素生物合成通路的关键催化酶CrtN蛋白之功能，阻断金黄色色素的合成，从而降低金葡菌Newman菌株对小鼠的致病能力。随后，研究者发现CrtN基因对一系列金葡菌菌株的致病力均有重要促进作用。相应地，CrtN抑制剂（萘替芬）则可有效抑制临床分离得到的重要MRSA菌株，如Mu50和USA400MW2等“超级细菌”对小鼠的感染。基于萘替芬的分子结构，李剑课题组进一步通过系统的药物化学研究，成功发现了结构新颖、具更强CrtN和色素抑制活性的衍生物。
　　上述研究揭示了CrtN蛋白是一个具有良好成药性的抗耐药金葡菌感染分子靶点，为抗生素替代品的研究与开发提供了新的切入点。