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【摘要】 磷脂酶Cε1（PLCE1）是新近发现的磷脂酶C同工酶，其分子结构中特有的CDC25和RA结构域使其功能上与Ras家族小G蛋白关系密切。PLCE1激活后介导信号传导，从而调控某些基因的表达，调节细胞的生长、分化等过程。PLCE1基因单核苷酸多态性rs2274223（A>G）位点是目前研究最多的多态位点之一，最近发现，PLCE1及其基因多态性和肿瘤、肾病综合征、心脏疾病等多种疾病的发生相关。
【关键词】 PLCE1； 单核苷酸多态性； 肿瘤
The Research Progress of PLCE1 and Its Single Nucleotide Polymorphism/YUAN Jin-yang，JIA Bin，YAN Hui-ming.//Medical Innovation of China，2015，12（23）：148-151
【Abstract】 Phospholipase C epsilon 1 gene（PLCE1） is a newly discovered C isoenzyme of phosphorus esterase，the structure of CDC25 and RA in its molecular structure is closely related to the small G protein of Ras family.PLCE1 mediates signal transduction after activation，regulate the expression of certain genes，regulate the growth and differentiation of cells.A single nucleotide polymorphism（rs2274223 A>G） in PLCE1 is currently one of the most studied of polymorphic loci.Recently discovered，PLCE1 and its gene polymorphism are associated with the occurrence of a variety of diseases such as tumor，nephrotic syndrome，heart disease and other diseases.
【Key words】 PLCE1； Single nucleotide polymorphism； Tumor
First-author’s address：The Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.23.052
磷脂酶Cε1（phospholipase C epsilon-1，PLCE1）是新近发现的磷脂酶C（PLC）家族的一种同工酶，最初由Shibatohge等[1]在秀丽隐杆虫中发现，PLC家族对许多G蛋白偶联受体有着促进作用，在细胞信号转导过程中具有重要作用，PLCE1具有独特的CDC25结构域和RA结构域，可以被多种小G蛋白调控，包括Ras、Rho和Rap。近期研究发现PLCE1及其基因多态性表达或分布异常参与肿瘤的发生发展过程，以及其他系统疾病如肾脏疾病、神经系统疾病、心脏疾病等[2]。现就PLCE1的结构与功能研究现况作一综述。
1 PLCE1的分子结构
目前已发现在哺乳动物中存在l4种PLC同工酶，共分为6类：PLCβ、PLCγ、PLCδ和近年来发现的PLCε、PLCζ、PLCη。PLCE1在PLC家族中结构最复杂，最近发现其定位的染色体是食管鳞癌的易感位点。有研究发现，人类PLCE1的2个亚型PLCE1a和PLCE1b无显著功能差异，但两者在某些肿瘤中分布有明显差异。PLCE1不仅包含XY、PH、C2和EF4个PLC家族共有的保守结构域，还特异性地包含GTP交换因子区域——CDC25结构域，2个C端Ras绑定区域——RA1和RA2结构域，见图1。这些结构域是PLCE1 Ras GEF活性的基础，参与一系列信号转导通路，从而调节细胞的凋亡和生长，促进细胞增殖、分化甚至恶变[2]。
图1 PLCE1结构示意图
1.1 特殊结构域
1.1.1 CDC25结构域 CDC25结构域是PLCE1特有的区域，位于PLCE1氨基末端。含有CDC25结构域的肽片段可以促进GDP从Rapl的释放效应，且CDC25结构域具有鸟嘌呤核苷酸交换活性（GEF），这一活性不仅能够改变Ras家族的分子结构而激活Ras/MAPK信号通路，还能够使Rap1A磷酸化从无活性的Rap1A-GDP转变为有活性的Rap1A-GTP，激活细胞外信号调节激酶（ERK）途径。另外PLCE1还具有PLC活性，可引起Ca2+的流动和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活化[3]。但PLCE1究竟对哪种Ras家族分子起作用尚存在争论。
1.1.2 RA结构域 PLCE1的两个RA结构域（RA1和RA2）位于羧基末端，C2结构域的下游，在功能上与RAS家族蛋白分子结合，参与激活PLCE1。RA2结构域能与H-Ras和Rap亚群结合[4]。RA2可与活化的Rap2B结合而激活PLCE1，进而水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸生成2种第二信使：三磷酸肌醇和二酯酰甘油，促进细胞内Ca2+释放，最后激活PKC，从而激活Ras/MAPK途路，促进细胞增殖和分化[5]。如果RA结构域或者Ras分子发生突变，则这种作用消失。尽管RA结构域与H-Ras和RaplA都能结合，但结合后产生的结果却不相同。RA结构域与H-Ras结合后，引起PLCE1由细胞浆向细胞膜移位；而与RaplA结合后引起PLCE1向核周移位[1]。 1.2 保守结构域 PLCE的保守结构域包括XY结构域、PH结构域、EF结构域和C2结构域[2]。XY结构域包含60～70个氨基酸残基，作为PLCE1的催化活性中心，能够激活PLCE1；PH结构域包含100～120个氨基酸残基，在PLCE1酶促反应过程中衔接膜上磷酯类分子如PIP2、PIP3、IP3等，促进PLCE1蛋白分子由细胞浆到细胞膜的移位；EF结构域的功能依赖于其独特的螺旋-环-螺旋空间结构，E螺旋和F螺旋相互垂直形成的凹陷正好是PLCE1的Ca2+结合区域；C2结构域包含120个氨基酸残基，在不同的PLC分子中的发挥不同的作用，在PLCE1中，C2结构域仅调节G蛋白所引起的激活效应。
2 PLCE1在组织中的分布及活性
PLCE1定位于细胞胞膜上，通过与相关受体或蛋白相互作用参与细胞的多种生物学功能的调控。PLCE1不同程度的分布在全身多个组织器官中，如心、肾、肾上腺、脑、肝、肺、脾、骨骼肌、前列腺、甲状腺、中性粒细胞和血小板等，PLCE1由于其表达或分布异常，可能参与各种疾病发生发展过程，如肿瘤、肾脏疾病、心脏疾病、神经系统疾病等[2]。
在缺乏脂类的环境中，PLCE1几乎没有活性，因而PLCE1被认为是一种膜相关的酶，细胞膜脂质对其功能起重要作用。多种分子（如Ras、RAP1、G蛋白）可以引起PLCE1的激活，由于PLCE1结构域的不同，其机制也各不相同。PLCE1被激活后可以介导R-Ras的促细胞伪足形成作用，从而促进细胞的延伸；在胶质细胞中PLCE1起传导细胞分裂信号的作用；最新研究显示PLCE1能够抑制整合素的亲和力及活性；PLCE1还能调节秀丽隐杆线虫排卵[6]。PLCE1被激活后可以影响细胞骨架改变，调节细胞生长、增殖、分化，细胞迁移，细胞凋亡，肿瘤形成及发展等生物学反应。
3 PLCE1基因与肿瘤
3.1 PLCE1单核苷酸多态性rs2274223与食管鳞癌 单核苷酸多态性（SNP）作为一种新的遗传标志，是最丰富的一种DNA序列变化和基因组变异形式。研究SNP对于揭示肿瘤的发生机制有重要作用。PLCE1基因多态性rs2274223位点是目前研究最多的多态位点之一，是食管鳞状细胞癌（ESCC）的一个独立危险因素[7]。rs2274223 A/G SNP位于PLCE1的C2结构域，该位点处在PLCE1基因与NOC3L基因的重组热点上，而NOC3L参与DNA复制过程中纺锤体的分离。另外碱基A→G的转换引起所编码的氨基酸改变，可以影响蛋白之间的相互作用，最终引起功能改变。Wang等[8]首次报道了rs2274223位点是ESCC的易感位点，PLCE1基因rs2274223 A/G SNP G等位基因显著增加了我国汉族人群及哈萨克族人群ESCC的发病风险。Wang等[8]还注意到rs2274223 G等位基因通过上调PLCE1mRNA和蛋白的表达水平，增加PLCE1酶活性，促进食管黏膜上皮的炎性反应，而长期慢性炎性刺激能够促进ESCC的发生和发展。但是也有研究显示，rs2274223位点与ESCC的易感性无关[9]。PLCE1基因SNPs在不同地区人群中表现出不同的作用，可能是因为研究人群遗传背景和样本量的差异以及两者相互作用的结果。
Cui等[9]首次研究了人乳头瘤病毒（HPV）与PLCE1 rs2274223基因多态性的关系，以及它们在哈萨克族人群ESCC中的作用。HPV是一类主要寄生于鳞状上皮层的小分子DNA肿瘤病毒，目前已分离鉴定了100多个基因型[10]。近几年来，不少学者发现HPV感染在食管上皮癌变中可能有一定作用。Cui等[9]研究利用HPV DNA基因芯片技术对数百例哈萨克族人群ESCC样本和健康对照进行的对比分析，同时也检测了ESCC样本中PLCE1基因多态性rs2274223的分布情况。结果显示，ESCC样本表现为HPV高患病率（31.7%），在有HPV感染的ESCC样本中，PLCE1基因变异型rs2274223（AG）明显增加。这一结果说明在哈萨克族ESCC人群中rs2274223与HPV相互作用，进而增加HPV感染敏感性。分析rs2274223与HPV互相辅助致癌机制可能为：PLCE1能够通过炎症反应参与化学致癌物诱发的皮肤肿瘤，而炎症性食管疾病可以增加肿瘤形成的风险[11]，所以HPV持续诱导的炎症反应明显影响机体对感染的免疫反应。PLCE1 rs2274223杂合子可以通过减低机体的免疫应答能力，导致机体机能障碍并促进HPV相关肿瘤的形成。然而这一作用机制还需要进一步的研究来证实。
3.2 PLCE1与肺癌 PLCE1为食管癌的易感基因，而食管癌癌的病理类型90%为鳞状上皮细胞癌。葛晓晴等[12]采用免疫组化SP法检测48例肺鳞状细胞癌组织和48例正常肺组织中PLCE1的表达，结果显示肺鳞状细胞癌组织中PLCE1的阳性表达率高于正常肺组织（P<0.001）。同时还发现PLCE1的表达与肺鳞状细胞癌淋巴结转移和肿瘤分期有关（P<0.05），而与性别、年龄、肿瘤分化程度无关（P>0.05）。这说明PLCE1可能与肺鳞状细胞癌的发生、发展相关，PLCE1蛋白检测可能有助于肺鳞状细胞癌的预后判断。
转录调节因子p53作为一种抑癌基因，可诱导细胞生长阻滞、细胞凋亡、细胞分化以及DNA修复。Luo[13]采用QT-PCR和Western-blot研究了36例非小细胞肺癌（NSCLL）中PLCE1和P53的表达，并用流式细胞检测技术评估了NSCLL细胞的凋亡情况，结果在NSCLL细胞中检测到高水平的PLCE1和低水平的P53表达，这两种基因表达呈负相关（P<0.01）。抗-PLCE1抗体的加入促进NSCLL细胞中P53的表达，同时也加速了细胞的凋亡。这一结果说明PLCE1在NSCLL中高表达并能够抑制P53基因的表达，表明PLCE1有望成为NSCLL的治疗靶点。 3.3 PLCE1与结肠直肠癌 结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，具有较高的死亡率，并且其发病率呈显著上升趋势[14]。抑癌基因的LOH为CRC形成的一个关键步骤，Wang等[15]首次发现在结直肠癌（CRC）患者染色体的短串联重复序列D10S185（10q23.31～24.33）位点存在杂合缺失（LOH）的高频缺失区域，提示该区域存在有CRC的抑癌基因。随后，Wang等[15]采用以基因芯片为基础的高通量筛选发现此区域缺失频率达到35.53%，而且发现区域内PLCE1基因显著下调；同时RT-PCR和DNA微阵列数据显示，PLCE1在CRC组织中的表达低于正常组织。另外有学者也发现PLCE1过表达能够抑制结肠癌细胞系SW620的表达，对结肠癌细胞进行质粒转染后，PLCE1高表达的肿瘤细胞增殖能力减慢、侵袭迁移能力降低、裸鼠成瘤能力下降，细胞的恶性程度降低，并且阻滞肿瘤细胞周期阻滞G1期向S期过渡，诱导肿瘤细胞凋亡[16]。Duan等[17]的研究结果显示PLCE1-rs2077218、rs11187877与结直肠癌密切相关，PLCE1-NOC3L单体型“GCCATTCTGTC”是CRC的风险因子（P=0.049）。PLCE1基因多态性rs3765524、rs2274223位点在中国CRC人群中可能起到一个抑癌作用。
4 PLCE1与其他疾病
研究显示，PLCE1可以调节β肾上腺素受体依赖的心肌收缩力，抑制心肌肥大的发生。有实验发现，在PLCE1功能缺失小鼠中，出现大动脉和肺动脉瓣的先天性畸形，导致狭窄、反流和心肌肥大[18]；PLCE1与家族性肾病综合征关系密切，近期研究发现PLCE1基因与儿童激素耐药性肾病综合征也有关联，推测PLCE1在肾血管球的发生中起着重要作用[19]。斑马鱼在敲除PLCE1基因后有肾病综合征样的表现，PLCE1缺失引起的肾病综合征对糖皮质激素有一定敏感性。研究发现沉默PLCE1基因能够抑制肾细胞癌血管生成[20]。另外有研究显示PLCEl酶活性下降所引起的PLCE1基因错义突变能够导致肾小球血管慢性损伤，最终形成FSGS蛋白尿。而由于缺乏PLCEl功能所引起的PLCE1无义突变能够使肾小球发育停止形成先天性肾病综合征[21]；在小鼠的发育过程中，PLCE1首先出现于神经系统，其表达下降或者缺失可能引起神经系统发育障碍，这也可能是神经系统发生过程中的特定事件。研究发现变异性鼻炎鼻黏膜CD4+T细胞PLCE1表达增高，并且PLCE1能够抑制CD4+T细胞凋亡，PLCE1介导的信号通路（包括PKC-NF-κB及Ras-MAPK）在变异性鼻炎鼻黏膜CD4+T细胞分化为Th2细胞的过程起到了至关重要的作用[22]。
5 问题与展望
PLCE1作为PLC家族的新成员，其分子结构和作用机制都比较复杂，尽管人类对它的研究取得了明显的进展，并揭示了它在很多方面的重要性，但是对PLCE1的认识还远不够，尚有诸多问题有待深入研究，例如：PLCE1究竟对哪种Ras家族分子起作用？PLCE1基因多态性rs2274223和HPV共同作用在食管鳞癌的具体机制是什么？随着对PLCE1的科学研究更加深入透彻，对其具体功能的研究分析和应用开发还将会进入医药学领域，从而对人类相关疾病的病理机制、治疗理论提供帮助。相信在不久的将来，PLCE1在多个方面的调节功能和作用机制会越来越清晰。
参考文献
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（收稿日期：2015-01-14） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 PLCE1； 单核苷酸多态性； 肿瘤
The Research Progress of PLCE1 and Its Single Nucleotide Polymorphism/YUAN Jin-yang，JIA Bin，YAN Hui-ming.//Medical Innovation of China，2015，12（23）：148-151
【Abstract】 Phospholipase C epsilon 1 gene（PLCE1） is a newly discovered C isoenzyme of phosphorus esterase，the structure of CDC25 and RA in its molecular structure is closely related to the small G protein of Ras family.PLCE1 mediates signal transduction after activation，regulate the expression of certain genes，regulate the growth and differentiation of cells.A single nucleotide polymorphism（rs2274223 A>G） in PLCE1 is currently one of the most studied of polymorphic loci.Recently discovered，PLCE1 and its gene polymorphism are associated with the occurrence of a variety of diseases such as tumor，nephrotic syndrome，heart disease and other diseases.
【Key words】 PLCE1； Single nucleotide polymorphism； Tumor
First-author’s address：The Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.23.052
磷脂酶Cε1（phospholipase C epsilon-1，PLCE1）是新近发现的磷脂酶C（PLC）家族的一种同工酶，最初由Shibatohge等[1]在秀丽隐杆虫中发现，PLC家族对许多G蛋白偶联受体有着促进作用，在细胞信号转导过程中具有重要作用，PLCE1具有独特的CDC25结构域和RA结构域，可以被多种小G蛋白调控，包括Ras、Rho和Rap。近期研究发现PLCE1及其基因多态性表达或分布异常参与肿瘤的发生发展过程，以及其他系统疾病如肾脏疾病、神经系统疾病、心脏疾病等[2]。现就PLCE1的结构与功能研究现况作一综述。
1 PLCE1的分子结构
目前已发现在哺乳动物中存在l4种PLC同工酶，共分为6类：PLCβ、PLCγ、PLCδ和近年来发现的PLCε、PLCζ、PLCη。PLCE1在PLC家族中结构最复杂，最近发现其定位的染色体是食管鳞癌的易感位点。有研究发现，人类PLCE1的2个亚型PLCE1a和PLCE1b无显著功能差异，但两者在某些肿瘤中分布有明显差异。PLCE1不仅包含XY、PH、C2和EF4个PLC家族共有的保守结构域，还特异性地包含GTP交换因子区域——CDC25结构域，2个C端Ras绑定区域——RA1和RA2结构域，见图1。这些结构域是PLCE1 Ras GEF活性的基础，参与一系列信号转导通路，从而调节细胞的凋亡和生长，促进细胞增殖、分化甚至恶变[2]。
图1 PLCE1结构示意图
1.1 特殊结构域
1.1.1 CDC25结构域 CDC25结构域是PLCE1特有的区域，位于PLCE1氨基末端。含有CDC25结构域的肽片段可以促进GDP从Rapl的释放效应，且CDC25结构域具有鸟嘌呤核苷酸交换活性（GEF），这一活性不仅能够改变Ras家族的分子结构而激活Ras/MAPK信号通路，还能够使Rap1A磷酸化从无活性的Rap1A-GDP转变为有活性的Rap1A-GTP，激活细胞外信号调节激酶（ERK）途径。另外PLCE1还具有PLC活性，可引起Ca2+的流动和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活化[3]。但PLCE1究竟对哪种Ras家族分子起作用尚存在争论。
1.1.2 RA结构域 PLCE1的两个RA结构域（RA1和RA2）位于羧基末端，C2结构域的下游，在功能上与RAS家族蛋白分子结合，参与激活PLCE1。RA2结构域能与H-Ras和Rap亚群结合[4]。RA2可与活化的Rap2B结合而激活PLCE1，进而水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸生成2种第二信使：三磷酸肌醇和二酯酰甘油，促进细胞内Ca2+释放，最后激活PKC，从而激活Ras/MAPK途路，促进细胞增殖和分化[5]。如果RA结构域或者Ras分子发生突变，则这种作用消失。尽管RA结构域与H-Ras和RaplA都能结合，但结合后产生的结果却不相同。RA结构域与H-Ras结合后，引起PLCE1由细胞浆向细胞膜移位；而与RaplA结合后引起PLCE1向核周移位[1]。 1.2 保守结构域 PLCE的保守结构域包括XY结构域、PH结构域、EF结构域和C2结构域[2]。XY结构域包含60～70个氨基酸残基，作为PLCE1的催化活性中心，能够激活PLCE1；PH结构域包含100～120个氨基酸残基，在PLCE1酶促反应过程中衔接膜上磷酯类分子如PIP2、PIP3、IP3等，促进PLCE1蛋白分子由细胞浆到细胞膜的移位；EF结构域的功能依赖于其独特的螺旋-环-螺旋空间结构，E螺旋和F螺旋相互垂直形成的凹陷正好是PLCE1的Ca2+结合区域；C2结构域包含120个氨基酸残基，在不同的PLC分子中的发挥不同的作用，在PLCE1中，C2结构域仅调节G蛋白所引起的激活效应。
2 PLCE1在组织中的分布及活性
PLCE1定位于细胞胞膜上，通过与相关受体或蛋白相互作用参与细胞的多种生物学功能的调控。PLCE1不同程度的分布在全身多个组织器官中，如心、肾、肾上腺、脑、肝、肺、脾、骨骼肌、前列腺、甲状腺、中性粒细胞和血小板等，PLCE1由于其表达或分布异常，可能参与各种疾病发生发展过程，如肿瘤、肾脏疾病、心脏疾病、神经系统疾病等[2]。
在缺乏脂类的环境中，PLCE1几乎没有活性，因而PLCE1被认为是一种膜相关的酶，细胞膜脂质对其功能起重要作用。多种分子（如Ras、RAP1、G蛋白）可以引起PLCE1的激活，由于PLCE1结构域的不同，其机制也各不相同。PLCE1被激活后可以介导R-Ras的促细胞伪足形成作用，从而促进细胞的延伸；在胶质细胞中PLCE1起传导细胞分裂信号的作用；最新研究显示PLCE1能够抑制整合素的亲和力及活性；PLCE1还能调节秀丽隐杆线虫排卵[6]。PLCE1被激活后可以影响细胞骨架改变，调节细胞生长、增殖、分化，细胞迁移，细胞凋亡，肿瘤形成及发展等生物学反应。
3 PLCE1基因与肿瘤
3.1 PLCE1单核苷酸多态性rs2274223与食管鳞癌 单核苷酸多态性（SNP）作为一种新的遗传标志，是最丰富的一种DNA序列变化和基因组变异形式。研究SNP对于揭示肿瘤的发生机制有重要作用。PLCE1基因多态性rs2274223位点是目前研究最多的多态位点之一，是食管鳞状细胞癌（ESCC）的一个独立危险因素[7]。rs2274223 A/G SNP位于PLCE1的C2结构域，该位点处在PLCE1基因与NOC3L基因的重组热点上，而NOC3L参与DNA复制过程中纺锤体的分离。另外碱基A→G的转换引起所编码的氨基酸改变，可以影响蛋白之间的相互作用，最终引起功能改变。Wang等[8]首次报道了rs2274223位点是ESCC的易感位点，PLCE1基因rs2274223 A/G SNP G等位基因显著增加了我国汉族人群及哈萨克族人群ESCC的发病风险。Wang等[8]还注意到rs2274223 G等位基因通过上调PLCE1mRNA和蛋白的表达水平，增加PLCE1酶活性，促进食管黏膜上皮的炎性反应，而长期慢性炎性刺激能够促进ESCC的发生和发展。但是也有研究显示，rs2274223位点与ESCC的易感性无关[9]。PLCE1基因SNPs在不同地区人群中表现出不同的作用，可能是因为研究人群遗传背景和样本量的差异以及两者相互作用的结果。
Cui等[9]首次研究了人乳头瘤病毒（HPV）与PLCE1 rs2274223基因多态性的关系，以及它们在哈萨克族人群ESCC中的作用。HPV是一类主要寄生于鳞状上皮层的小分子DNA肿瘤病毒，目前已分离鉴定了100多个基因型[10]。近几年来，不少学者发现HPV感染在食管上皮癌变中可能有一定作用。Cui等[9]研究利用HPV DNA基因芯片技术对数百例哈萨克族人群ESCC样本和健康对照进行的对比分析，同时也检测了ESCC样本中PLCE1基因多态性rs2274223的分布情况。结果显示，ESCC样本表现为HPV高患病率（31.7%），在有HPV感染的ESCC样本中，PLCE1基因变异型rs2274223（AG）明显增加。这一结果说明在哈萨克族ESCC人群中rs2274223与HPV相互作用，进而增加HPV感染敏感性。分析rs2274223与HPV互相辅助致癌机制可能为：PLCE1能够通过炎症反应参与化学致癌物诱发的皮肤肿瘤，而炎症性食管疾病可以增加肿瘤形成的风险[11]，所以HPV持续诱导的炎症反应明显影响机体对感染的免疫反应。PLCE1 rs2274223杂合子可以通过减低机体的免疫应答能力，导致机体机能障碍并促进HPV相关肿瘤的形成。然而这一作用机制还需要进一步的研究来证实。
3.2 PLCE1与肺癌 PLCE1为食管癌的易感基因，而食管癌癌的病理类型90%为鳞状上皮细胞癌。葛晓晴等[12]采用免疫组化SP法检测48例肺鳞状细胞癌组织和48例正常肺组织中PLCE1的表达，结果显示肺鳞状细胞癌组织中PLCE1的阳性表达率高于正常肺组织（P<0.001）。同时还发现PLCE1的表达与肺鳞状细胞癌淋巴结转移和肿瘤分期有关（P<0.05），而与性别、年龄、肿瘤分化程度无关（P>0.05）。这说明PLCE1可能与肺鳞状细胞癌的发生、发展相关，PLCE1蛋白检测可能有助于肺鳞状细胞癌的预后判断。
转录调节因子p53作为一种抑癌基因，可诱导细胞生长阻滞、细胞凋亡、细胞分化以及DNA修复。Luo[13]采用QT-PCR和Western-blot研究了36例非小细胞肺癌（NSCLL）中PLCE1和P53的表达，并用流式细胞检测技术评估了NSCLL细胞的凋亡情况，结果在NSCLL细胞中检测到高水平的PLCE1和低水平的P53表达，这两种基因表达呈负相关（P<0.01）。抗-PLCE1抗体的加入促进NSCLL细胞中P53的表达，同时也加速了细胞的凋亡。这一结果说明PLCE1在NSCLL中高表达并能够抑制P53基因的表达，表明PLCE1有望成为NSCLL的治疗靶点。 3.3 PLCE1与结肠直肠癌 结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，具有较高的死亡率，并且其发病率呈显著上升趋势[14]。抑癌基因的LOH为CRC形成的一个关键步骤，Wang等[15]首次发现在结直肠癌（CRC）患者染色体的短串联重复序列D10S185（10q23.31～24.33）位点存在杂合缺失（LOH）的高频缺失区域，提示该区域存在有CRC的抑癌基因。随后，Wang等[15]采用以基因芯片为基础的高通量筛选发现此区域缺失频率达到35.53%，而且发现区域内PLCE1基因显著下调；同时RT-PCR和DNA微阵列数据显示，PLCE1在CRC组织中的表达低于正常组织。另外有学者也发现PLCE1过表达能够抑制结肠癌细胞系SW620的表达，对结肠癌细胞进行质粒转染后，PLCE1高表达的肿瘤细胞增殖能力减慢、侵袭迁移能力降低、裸鼠成瘤能力下降，细胞的恶性程度降低，并且阻滞肿瘤细胞周期阻滞G1期向S期过渡，诱导肿瘤细胞凋亡[16]。Duan等[17]的研究结果显示PLCE1-rs2077218、rs11187877与结直肠癌密切相关，PLCE1-NOC3L单体型“GCCATTCTGTC”是CRC的风险因子（P=0.049）。PLCE1基因多态性rs3765524、rs2274223位点在中国CRC人群中可能起到一个抑癌作用。
4 PLCE1与其他疾病
研究显示，PLCE1可以调节β肾上腺素受体依赖的心肌收缩力，抑制心肌肥大的发生。有实验发现，在PLCE1功能缺失小鼠中，出现大动脉和肺动脉瓣的先天性畸形，导致狭窄、反流和心肌肥大[18]；PLCE1与家族性肾病综合征关系密切，近期研究发现PLCE1基因与儿童激素耐药性肾病综合征也有关联，推测PLCE1在肾血管球的发生中起着重要作用[19]。斑马鱼在敲除PLCE1基因后有肾病综合征样的表现，PLCE1缺失引起的肾病综合征对糖皮质激素有一定敏感性。研究发现沉默PLCE1基因能够抑制肾细胞癌血管生成[20]。另外有研究显示PLCEl酶活性下降所引起的PLCE1基因错义突变能够导致肾小球血管慢性损伤，最终形成FSGS蛋白尿。而由于缺乏PLCEl功能所引起的PLCE1无义突变能够使肾小球发育停止形成先天性肾病综合征[21]；在小鼠的发育过程中，PLCE1首先出现于神经系统，其表达下降或者缺失可能引起神经系统发育障碍，这也可能是神经系统发生过程中的特定事件。研究发现变异性鼻炎鼻黏膜CD4+T细胞PLCE1表达增高，并且PLCE1能够抑制CD4+T细胞凋亡，PLCE1介导的信号通路（包括PKC-NF-κB及Ras-MAPK）在变异性鼻炎鼻黏膜CD4+T细胞分化为Th2细胞的过程起到了至关重要的作用[22]。
5 问题与展望
PLCE1作为PLC家族的新成员，其分子结构和作用机制都比较复杂，尽管人类对它的研究取得了明显的进展，并揭示了它在很多方面的重要性，但是对PLCE1的认识还远不够，尚有诸多问题有待深入研究，例如：PLCE1究竟对哪种Ras家族分子起作用？PLCE1基因多态性rs2274223和HPV共同作用在食管鳞癌的具体机制是什么？随着对PLCE1的科学研究更加深入透彻，对其具体功能的研究分析和应用开发还将会进入医药学领域，从而对人类相关疾病的病理机制、治疗理论提供帮助。相信在不久的将来，PLCE1在多个方面的调节功能和作用机制会越来越清晰。
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（收稿日期：2015-01-14） （本文编辑：欧丽）